本文來自公眾號：科學(xué)大院（ID：kexuedayuan），作者：望羲，
“你知道胰島素可以治糖尿病嗎？”
“這事我奶奶都知道啊?！?/p>
但你知道嗎，糖尿病和胰島素之間的歷史一點也不簡單，從發(fā)現(xiàn)糖尿病的本質(zhì)，到找到對抗它的神器——胰島素，人類花了近400年。
胰島素（圖片來源：wiki）
從“腎病”到“血液病”
糖尿病算得上是人類最早注意到的疾病之一。
在埃及法老王雅赫摩斯一世時期的墓葬中發(fā)現(xiàn)的莎草紙古抄本，就記載有“多飲多尿”的疾病癥狀。這是目前已知關(guān)于糖尿病最早的記錄，距今已有3500年。我國的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中也出現(xiàn)了對糖尿病的描述，并命名為“消渴”?！妒酚洝酚涊d，西漢大文豪司馬相如“口吃而善著書。常有消渴疾”。因為司馬相如表字長卿，所以糖尿病在我國多了個雅號——長卿疾。
古印度的醫(yī)生很早就發(fā)現(xiàn)糖尿病人的尿液很甜，會招來螞蟻。加上糖尿病患者喝水多排尿多，古人自然把糖尿病歸類于腎病，所以在臨床上從未能對癥下藥。
盡管早在1674年，英國皇家學(xué)會的創(chuàng)始人之一Thomas Willis就提出糖尿病可能是一種血液病，但直到18世紀(jì)，對糖尿病的研究才進(jìn)入科學(xué)系統(tǒng)。英格蘭醫(yī)生Matthew Dobson首先確證了尿液中的糖分物質(zhì)就是葡萄糖。
很可惜，他在1776年發(fā)表的《糖尿病患者尿液的實驗與觀察》并沒有引起學(xué)界的重視。在后來的研究中，他進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的血液也是甜的。于是，他意識到，治療糖尿病的核心問題，不是在腎臟，而是在于控制血糖?？上?，由于那時營養(yǎng)學(xué)發(fā)展的不足，Dobson嘗試的幾個專門食譜并未奏效。直到另一位蘇格蘭軍醫(yī)John Rollo才通過嚴(yán)格限制糖的攝入的方法控制了糖尿病。
Thomas Willis in 1667（圖片來源：wiki）
可血糖升高的起因到底是什么呢？
1788年，英格蘭醫(yī)生Thomas Cawley發(fā)現(xiàn)一位胰腺損傷的病人，患上了糖尿病。糖尿病終于跟胰臟確定了關(guān)系。一百年后的1889年，兩位德國醫(yī)生Joseph von Mering和Oskar Minkowski在研究胰腺與脂肪代謝關(guān)系的時候，意外發(fā)現(xiàn)那些被切除了胰臟的狗全都患上糖尿病。盡管他們并沒有確切地知道到底是胰臟的哪種分泌物在調(diào)節(jié)糖分代謝，但他們的工作不僅確定了胰腺與糖尿病的關(guān)聯(lián)，還建立了研究糖尿病的實驗?zāi)Ｐ汀?strong>毫不夸張地說，人類發(fā)現(xiàn)胰島素，乃至治療糖尿病，都是從這兩位的脂肪代謝研究開始的。
為什么一直提取不到胰島素？居然是被“消化”掉了？
19世紀(jì)末的很多假說把糖尿病的致病源指向了胰腺。1869年，德國病理學(xué)家保羅·朗格爾漢斯（Paul Langerhans）在顯微鏡下觀察到胰腺里聚集的島狀細(xì)胞團(tuán)，命名為“朗格爾漢斯小島”，也就是胰島。相關(guān)學(xué)科的研究也為胰島素的發(fā)現(xiàn)鋪平了道路。后來獲封爵士的弗雷德里克·格蘭特·班廷（Sir Frederick Grant Banting），是這段歷史的塑造者和見證人。
顯微鏡下的一個胰島（圖片來源：wiki）
班廷的求學(xué)經(jīng)歷很坎坷，由于在沒畢業(yè)就參加了一戰(zhàn)，戰(zhàn)后，他需要繼續(xù)完成醫(yī)科專業(yè)的臨床訓(xùn)練。班廷找到多倫多的一家兒童醫(yī)院做外科醫(yī)生，但最終沒能留下，他只好回到安大略開了家小診所。小診所的生意慘淡無比，據(jù)說開業(yè)第28天才迎來了第一位顧客——一位想買酒的醉漢。為了維持生計，班廷找了份兼職，在西安大略大學(xué)教外科整形學(xué)和人類學(xué)。至此為止，班廷的人生說不上什么成功。
1920年10月，為了準(zhǔn)備下月初課堂上關(guān)于胰腺的講座，班廷注意到了一篇糖尿病和胰腺關(guān)系的文獻(xiàn)，他順勢讀完了能找到的與胰腺和糖尿病有關(guān)的所有文獻(xiàn)。一串閃光的名字給了他無限的靈感。班廷意識到，先哲們之所以在提取胰島素中紛紛以失敗告終，歸根到底是因為胰島素的分解。
胰腺具有外分泌和內(nèi)分泌兩套系統(tǒng)，外分泌系統(tǒng)主要是腺泡，能夠分泌包括胰蛋白酶在內(nèi)的好幾種消化酶，占胰腺八成以上；而跟糖尿病關(guān)聯(lián)的胰島細(xì)胞則是內(nèi)分泌功能部分，僅占胰腺總體積的1%，在胰尾較多。這兩個部分的功能在胰腺是分開的，可當(dāng)時人們并未意識到這點，提取的時候都是采用混合提取的方式，那些消化液，自然把同樣是蛋白的胰島素分解掉了。
胰臟（圖片來源：wiki）
1920年俄裔美國醫(yī)生Moses Barron在研究胰腺結(jié)石的時候，發(fā)現(xiàn)結(jié)石堵塞胰腺導(dǎo)管后，會造成外分泌胰腺被回流的消化液所融掉。與此同時，患者短期內(nèi)并沒有患上糖尿病。他發(fā)表了《The relation of the islets of Langerhans to diabetes with special reference to cases of pancreatic lithiasis》的論文，給了班廷最關(guān)鍵的提示。
班廷很快設(shè)計出實驗，開始尋找有條件的場地。那時，多倫多大學(xué)生化學(xué)家和生理學(xué)家麥克萊德教授（John James Rickard Macleod）是糖代謝方面的專家。班廷花了半年的時間說服他，終于讓他同意提供實驗室。班廷懂手術(shù)，可是不太懂怎么監(jiān)控血液和尿液，于是，麥克萊德讓學(xué)生貝斯特（Charles Herbert Best）給班廷做助手。
1921年5月17日，可能是人類疾病抗?fàn)幨飞闲首罡叩膶嶒為_始了。班廷和貝斯特給一批狗結(jié)扎了胰腺導(dǎo)管，大約六周過后，狗的胰腺腺泡細(xì)胞死亡。他們把其余胰腺內(nèi)分泌腺體的提取液注射給一只原本患有糖尿病的狗，病狗出現(xiàn)了短暫的血糖降低。他們成功了！
貝斯特（左）和班廷（右）于1924年 （圖片來源：wiki）
雖然反復(fù)多次的動物實驗，都證明了這種提取液的有效性，但若想給人使用，還必須有大量提純的精制胰島素。班廷邀請了生化學(xué)家科利普（James Collip）加入團(tuán)隊。在找到低溫和酸性這兩個關(guān)鍵控制量后，提取過程中胰腺消化液對胰島素的降解被有效抑制。
班廷還想到了用屠宰場不要的動物內(nèi)臟直接提取胰島素，徹底解決了前期實驗中胰島素提取液不足的掣肘。精制后的牛胰島素很快在1922年應(yīng)用到人的身上并取得顯著療效。人類終于掌握了戰(zhàn)勝糖尿病的最有效武器。
班廷的成功也為其個人帶來了極高的聲望。1921年開始實驗，1922年救治第一例糖尿病人，1923年獲得諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎，班廷在三年內(nèi)從一個找不到工作的學(xué)界邊緣人，一下子成為國際糖尿病研究的巨擎。他不僅是最快得到諾獎的得主，也是最年輕的得主之一，獲獎時年僅32歲。而聯(lián)合國糖尿病日，也正是班廷的生日。
純化、人工合成……不斷改進(jìn)的“神藥”
盡管班廷憑胰島素拿到了諾獎，并在一年內(nèi)治愈了很多人，但給萬千糖尿病患者帶來福音的大幕才剛剛拉開。
無論是班廷，還是多倫多大學(xué)，還是將胰島素變成藥品上市的禮來公司，都沒有弄清胰島素的結(jié)構(gòu)。在今天很難想象的一點是，禮來最初市售的胰島素，純度只有10%左右，而這，還是精制后的結(jié)果。但這已足以挽救千萬人的生命。
最早得到純品胰島素的人是美國生化學(xué)家艾貝爾（John Jacob Abel），他在鋅制容器的幫助下很偶然地從禮來藥品中得到了結(jié)晶胰島素。然而當(dāng)時人們對蛋白晶體的性質(zhì)了解很少，艾貝爾至死都不認(rèn)為自己得到的結(jié)晶是蛋白。
二戰(zhàn)結(jié)束那年，當(dāng)時的劍橋大學(xué)青年教師、未來的諾貝爾化學(xué)獎兩度得主桑格發(fā)現(xiàn)胰島素應(yīng)由兩條肽鏈組成，他隨后用自己獨立發(fā)展的2,4-二硝基氟苯法（DNFB），花了十多年時間完全測定牛胰島素的一級結(jié)構(gòu)。這位蛋白質(zhì)測序的開創(chuàng)者拿到諾獎的速度也很快，1956年確定結(jié)構(gòu)，1958年得到諾貝爾化學(xué)獎。桑格之后，人們利用類似的方法測定了不同哺乳動物的胰島素結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)人、狗、豬、兔和抹香鯨的胰島素A鏈相同，而牛、豬、狗、羊、馬和抹香鯨的B鏈完全相同。
牛胰島素的氨基酸序列（圖片來源：wiki）
1958年，不僅是桑格獨立獲得諾獎的一年，也是中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所成立的一年。彼時國內(nèi)的科技界雖然條件有限，但也在追趕世界先進(jìn)水平。以生化所為首的研究團(tuán)隊確立了“牛胰島素的化學(xué)合成”的目標(biāo)。經(jīng)過7年奮斗，研究團(tuán)隊終于完成了近200步反應(yīng)的結(jié)晶牛胰島素人工合成。與此同時德國和美國的課題組也分別合成了羊胰島素。
牛胰島素結(jié)晶（圖片來源：wiki）
整個20世紀(jì)60年代，是胰島素合成的潮流期，但所有的合成工作都未能應(yīng)用到制藥行業(yè)，無法直接為患者造福。當(dāng)時的胰島素仍然來自動物胰臟的提取，產(chǎn)量很低，價格也高。
70年代末期，基因工程興起。1978年，美國國立醫(yī)學(xué)中心和基因泰克的聯(lián)合團(tuán)隊用基因重組后的大腸桿菌表達(dá)出人胰島素。這項技術(shù)很快在禮來公司轉(zhuǎn)化，四年后獲得FDA批準(zhǔn)。另一家制藥巨頭諾和諾德也不甘人后，用酵母菌表達(dá)出人胰島素。胰島素的生產(chǎn)格局，基本上在上世紀(jì)八十年代就已經(jīng)構(gòu)建完畢。
胰島素（圖片來源：wiki）
天然牛胰島素與人胰島素結(jié)構(gòu)不同，但效果近似，那么人工更改胰島素蛋白序列上的少數(shù)氨基酸，也有可能會得到具有藥效的非天然胰島素。不少制藥公司也把研究經(jīng)費用以尋找這類非天然胰島素，目前已有幾十個人胰島素類似物被應(yīng)用，這類藥物可以延長藥效作用時間，控制糖尿病的并發(fā)癥。
如今，全球胰島素市場年銷售超過350億美元，占據(jù)整個糖尿病治療的半壁江山。無論對于哪種糖尿病，胰島素都是最直接最有效的用藥方式，也被認(rèn)為是治療糖尿病最后的殺手锏。更難得的是，胰島素本身幾乎沒有什么副作用。
警惕！我國是糖尿病患者人數(shù)最多的國家
藍(lán)環(huán)——聯(lián)合國糖尿病日標(biāo)志
今年的11月14日是第13個聯(lián)合國糖尿病日，聯(lián)合國糖尿病日的前身是世界糖尿病日（World Diabetes Day，WDD），1991年由世界衛(wèi)生組織和國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)起，宗旨是引起全球?qū)μ悄虿〉木X和醒悟。從2007年起，“世界糖尿病日”更名為“聯(lián)合國糖尿病日”，目的是將學(xué)術(shù)行為上升為各國的政府行為，促使各國政府和社會各界加強對糖尿病的控制，減少糖尿病的危害。
糖尿病是與生活方式最為密切的慢性病，在全球絕大多數(shù)國家的發(fā)病率都在上升。我國是糖尿病患者人數(shù)最多的國家，18歲以上居民糖尿病的患病率為9.7%，幾乎每個家庭中都有糖尿病患者或潛在患者。今年糖尿病日的主題正是“防控糖尿病，保護(hù)你的家庭”。
2018年全球主要國家糖尿病發(fā)病率（圖片來源：wiki）
回想人類與糖尿病戰(zhàn)斗的3500年歷史，只有胰島素出現(xiàn)后，人們才能夠?qū)惯@種疾病，我們應(yīng)該感謝所有為相關(guān)研究做出貢獻(xiàn)的科學(xué)家，相信隨著科學(xué)的進(jìn)步，人類也會有徹底攻克糖尿病的一天。
本文來自公眾號：科學(xué)大院（ID：kexuedayuan），作者：望羲
