本文來自微信公眾號：神經(jīng)現(xiàn)實(shí)（ID：neureality），作者：Catherine Offord，翻譯：ZIWEN，題圖來自：pixabay

隨著自殺行為背后的大腦生化機(jī)制逐漸被闡明，人們何時(shí)才能得到更好的治療和預(yù)防策略？

基斯·范·希林根（Kees van Heeringen）見到瓦萊麗之前，這個(gè)16歲的女孩剛剛從橋上跳下。那還是1980年代，范·希林根在根特大學(xué)醫(yī)院的物理康復(fù)科擔(dān)任實(shí)習(xí)醫(yī)生。瓦萊麗縱身躍下之后失去了雙腳，已經(jīng)在醫(yī)院度過了幾個(gè)月的時(shí)間。他整理了瓦萊麗跳橋自殺之前發(fā)生的一些觸發(fā)事件，包括與周圍人的緊張互動，抑郁癥狀的持續(xù)累積等等。

范·希林根后來在《自殺行為的神經(jīng)科學(xué)》（The Neuroscience of Suicidal Behavior）一書中描述了這段經(jīng)歷，他說瓦萊麗的故事給他留下了難以磨滅的記憶。1996年，他成立了根特大學(xué)自殺研究中心，從此致力于推動諸多自殺問題的研究，這些問題同樣困擾著他自己和其他人，而許多答案仍難以捉摸。

目前，很多國家的自殺率正在攀升。自殺已成為全球年輕人死亡的第二大原因，僅次于交通事故。世界衛(wèi)生組織最近估計(jì)，全世界每40秒就有一個(gè)人死于自殺。自殺本就復(fù)雜又悲慘。自殺相關(guān)的行為有很多種形式，從自殺意念或自殺想法，到自殺嘗試和自殺行為，所有這些都可能與不同程度的暴力或暴力意圖相關(guān)。

這些行為在性別、種族和其他人口統(tǒng)計(jì)類別中的發(fā)生率是不同的，而且?guī)缀醵际窃谝钟艋蛘咂渌木痴系K的背景下發(fā)生的——盡管只有一小部分心境障礙患者會自殺。任何科學(xué)研究領(lǐng)域，都無法單獨(dú)解決像自殺這樣復(fù)雜的現(xiàn)象。但是科學(xué)家們希望通過神經(jīng)生物學(xué)的角度，深入研究自殺想法和自殺嘗試，從而揭示這個(gè)問題。

這些研究基于這樣的想法：自殺行為與特定的生物化學(xué)變化有關(guān)，這些變化可以獨(dú)立于精神疾?。ㄒ部赡芘c精神疾病同時(shí)存在）進(jìn)行測量和靶向治療。研究人員希望，這項(xiàng)工作的研究可以幫助我們發(fā)現(xiàn)新的治療方法，甚至可能有機(jī)會及時(shí)識別出處境最危險(xiǎn)的人來進(jìn)行干預(yù)。

麥吉爾大學(xué)的精神病學(xué)家蓋斯塔羅·圖勒奇（Gustavo Turecki）說：“如今我們掌握的知識要比20年前豐富很多。我們已經(jīng)……在理解自殺問題的復(fù)雜性、神經(jīng)生理學(xué)以及自殺原因等方面取得了巨大進(jìn)步?！?/p>

圖片顯示的是研究自殺采用的不同研究方法。有的研究控制了精神疾病變量，而一些沒有；不同的研究側(cè)重于不同的大腦區(qū)域；很多研究都只是初步發(fā)現(xiàn)—LISA CLARK

大腦的壓力通路在自殺中的作用

瓦萊麗描述的經(jīng)歷和許多試圖自殺的人有相似之處。她表現(xiàn)出抑郁和社會應(yīng)激的癥狀，而且正如范·希林根后來發(fā)現(xiàn)的那樣，她還有自殺的家族史（自殺行為的一種已知的危險(xiǎn)因素，與任何精神疾病無關(guān)）。

科學(xué)家們目前通過應(yīng)激易感模型（stress-diathesis model）來思考自殺風(fēng)險(xiǎn)。該模型認(rèn)為自殺有兩種不同的誘因：一是促發(fā)因素（precipitating factor），如高壓力或心境障礙；二是易感因素（predisposing factor），如家族史、特定的基因變異或者童年不幸（例如受到虐待或忽視）。精神病學(xué)家和轉(zhuǎn)化神經(jīng)學(xué)家約翰·曼（John Mann）解釋道：“自殺不僅僅是極端抑郁的狀態(tài)?！彼蜕窠?jīng)生物學(xué)家維多利亞·阿蘭（Victoria Arango）一起建立了這一概念框架。

該概念框架有助于研究大腦應(yīng)激反應(yīng)的生物化學(xué)通路，以及如何改變自殺人群的這些通路。大腦有多種應(yīng)激反應(yīng)，但在有關(guān)自殺的研究中，最為豐富的是對下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的研究。HPA軸控制應(yīng)激激素皮質(zhì)醇的釋放，而且會在臨床抑郁癥中被上調(diào)。

有關(guān)自殺和HPA之間聯(lián)系的早期研究發(fā)現(xiàn)，相比于其他死因的人，在自殺身亡者的大腦樣本中，有著更高水平的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）。CRH可以促進(jìn)合成皮質(zhì)醇，以及其他種類的糖皮質(zhì)激素，這些激素均參與應(yīng)激信號的傳遞。其他研究也表明，那些死于自殺的人有著更大的腎上腺，這正是產(chǎn)生皮質(zhì)醇的部位。然而，由于自殺人群中抑郁癥和其他情緒障礙的發(fā)病率很高，此類研究并未試圖確定所觀察到的影響是自殺特有的，還是更普遍存在于心境障礙中。

最近，圖勒奇等人的研究證實(shí)了HPA軸在自殺中的重要作用。他們發(fā)現(xiàn)，即使在精神疾病得到控制的情況下，童年不幸也是自殺的最大危險(xiǎn)因素之一，它會對HPA軸的功能產(chǎn)生長期影響。在2000年代中期，圖勒奇與麥吉爾大學(xué)的遺傳學(xué)家摩西·西夫（Moshe Szyf）合作，后者發(fā)現(xiàn)被母親忽視的大鼠的海馬體（與壓力、學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的大腦區(qū)域）的表觀基因組發(fā)生了改變，而HPA對應(yīng)激的反應(yīng)也出現(xiàn)功能失調(diào)。

圖勒奇、西夫及其同事發(fā)現(xiàn)，相比于健康對照組以及死于自殺但未受虐待的對照組，在有童年虐待經(jīng)歷的自殺身亡者的海馬體中，編碼糖皮質(zhì)激素受體（NR3C1，能幫助抑制皮質(zhì)醇信號）的基因的表達(dá)降低，而且有被甲基化*修飾的痕跡。

*譯者注：DNA甲基化是DNA化學(xué)修飾的一種形式，能在不改變DNA序列的前提下，改變遺傳表現(xiàn)。為表觀遺傳編碼的一部分，是一種外遺傳機(jī)制。

之后的研究將自殺行為與其他HPA相關(guān)基因的甲基化異常聯(lián)系了起來。2018年，一項(xiàng)對近90名試圖自殺的人進(jìn)行的評估發(fā)現(xiàn)，在一些被試的血液樣本中，CRH基因的甲基化程度降低；具體而言，這些被試的自殺手段更嚴(yán)重，也更致命。幾項(xiàng)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與健康對照組和患有抑郁癥、精神分裂癥或其他精神疾病的非自殺患者相比，自殺身亡者的SKA2（與NR3C1相互作用的蛋白質(zhì)的基因編碼）的甲基化水平較高，表達(dá)活性則較低。

HPA軸與自殺行為之間的關(guān)系是復(fù)雜的。例如，有的研究表明，自殺身亡者的HPA軸對壓力過度反應(yīng)；還有研究表明，與對照組相比，試圖自殺的人皮質(zhì)醇基線水平較低，且/或HPA對壓力的反應(yīng)遲鈍?！斑@些文獻(xiàn)令人困惑。”精神遺傳流行病學(xué)家納丁·梅爾亨姆（Nadine Melhem）說。幾年前，梅爾亨姆發(fā)現(xiàn)，在父母患有心境障礙的約200個(gè)人當(dāng)中，那些嘗試自殺的人HPA活動總體較低。“幾乎每個(gè)（可能的）發(fā)現(xiàn)都被發(fā)表了?！?/p>

梅爾亨姆指出，相關(guān)文獻(xiàn)的這種不一致，可能源于小樣本和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的差異。但是差異也可能來自于不同人群自殺行為的驅(qū)動因素不同。曼恩研究組在去年報(bào)告稱，在35名試圖自殺的人中，只有那些在性格測試中沖動性攻擊得分較高的人，與沒有自殺傾向的對照組相比，他們對壓力的皮質(zhì)醇反應(yīng)明顯升高。幾年前的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在對40歲以下人群的研究中，皮質(zhì)醇水平與自殺行為風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，但在對老年人的研究中，二者呈負(fù)相關(guān)。

5-羥色胺和其他神經(jīng)遞質(zhì)的作用

在研究大腦化學(xué)的一個(gè)不同角度時(shí)，曼恩開始對自殺的神經(jīng)生物學(xué)產(chǎn)生興趣。

上個(gè)世紀(jì)的80年代至90年代，他和其他人發(fā)現(xiàn)，相比于死于其他因素的人，自殺身亡者（不論是否被確診為精神疾?。┑拇竽X中缺乏5-羥色胺信號，而且5-羥色胺的主要代謝物5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）的含量也較低。曼恩說，這些發(fā)現(xiàn)是認(rèn)識到自殺可能會有生物化學(xué)變化的關(guān)鍵。從那時(shí)起，5-羥色胺能系統(tǒng)就成為探索自殺傾向的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之一。

和HPA軸類似，5-羥色胺信號似乎也受到童年不幸的調(diào)節(jié)。例如，在遭受童年不幸的兒童體內(nèi)，編碼5-HT2A受體的HTR2A基因出現(xiàn)甲基化改變——盡管尚不清楚這些變化如何影響HTR2A的表達(dá)。2016年的一項(xiàng)針對英國雙胞胎的研究表明，遭到欺凌的孩子與未受欺凌的孩子相比，SERT（該基因編碼將5-羥色胺從突觸運(yùn)輸回突觸前神經(jīng)元的蛋白質(zhì)）出現(xiàn)了高度甲基化。研究還發(fā)現(xiàn)，被欺凌的兒童對壓力的皮質(zhì)醇反應(yīng)比較遲鈍，這暗示了5-羥色胺能系統(tǒng)和HPA功能之間的聯(lián)系。

這種生理變化如何影響自殺行為還有待觀察，但是像曼恩這樣的研究組正在努力解開一些細(xì)節(jié)。例如，在他和同事們最近發(fā)表的一篇研究中，就闡述了5-羥色胺和HPA軸活動之間更具體的聯(lián)系：即使在精神病診斷得到控制的情況下，5-羥色胺受體5-HT1A的水平也與皮質(zhì)醇對壓力的反應(yīng)有關(guān)。

研究組還對表現(xiàn)出自殺行為的抑郁癥患者，以及非抑郁癥患者的5-羥色胺受體水平進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)無論精神病診斷結(jié)果如何，試圖自殺或者死于自殺的人，其大腦皮層某些區(qū)域的5-HT1A水平高于對照組。

曼恩解釋說，5-HT1A水平的升高可能會導(dǎo)致5-羥色胺信號的缺失，這與我們的直覺有些不符，因?yàn)檫@種受體是神經(jīng)反饋反應(yīng)的一部分，它會抑制5-羥色胺進(jìn)一步釋放到突觸中。因此，在那些有自殺傾向的人身上，“問題不在于制造5-羥色胺的能力，而在于利用5-羥色胺的能力”。

5-HT1A這個(gè)角色還可以幫助解釋，為什么選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）比其他抗抑郁藥，能更有效地抑制自殺想法和行為。他補(bǔ)充說：在其他的一些影響中，SSRIs減少了5-HT1A受體的數(shù)量和反應(yīng)性，從而使抑制5-羥色胺信號傳導(dǎo)的負(fù)反饋回路安靜了下來。

除了5-羥色胺，包括谷氨酸、氨基丁酸和多巴胺在內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)，也在自殺行為的背景下得到研究。特別是最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，一些藥物，例如能與谷氨酸受體NMDAR相互作用的氯胺酮和艾司氯胺酮，可以降低臨床抑郁癥患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)。然而，關(guān)于這些神經(jīng)遞質(zhì)的文獻(xiàn)是相對不一致的，這促使著研究人員繼續(xù)尋找新的機(jī)制來揭示自殺行為。

5-羥色胺：5-羥色胺信號的傳導(dǎo)中斷在自殺身亡者的大腦中反復(fù)被發(fā)現(xiàn)

SERT：自殺身亡者的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體SERT的水平可能較低，它負(fù)責(zé)將5-羥色胺運(yùn)送回突觸前神經(jīng)元

5-羥色胺受體：在試圖自殺或自殺身亡的人體內(nèi)，5-羥色胺受體5-HT1A和5-HT2A的水平可能更高

預(yù)測和干預(yù)自殺的工具

精神病學(xué)家大衛(wèi)·布倫特（David Brent）職業(yè)生涯中最關(guān)鍵的時(shí)刻之一，是大約在他40年前擔(dān)任住院醫(yī)生之際。布倫特被派往匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心兒童醫(yī)院，來對接因試圖自殺，服藥過量而入院的年輕人。他必須決定誰會被轉(zhuǎn)到精神科病房，誰可以安全回家。

“我發(fā)現(xiàn)我真的沒有很好的方法來做決定。”布倫特說，他現(xiàn)在是匹茲堡大學(xué)的一名教授。當(dāng)他了解到其他臨床醫(yī)生是如何做出類似決定時(shí)，“我意識到自己在一個(gè)沒有雇員真正知道自己在做什么的‘好公司’工作?！?strong>對于試圖為自殺風(fēng)險(xiǎn)人群提供醫(yī)療服務(wù)的人來說，這仍然是一個(gè)兩難處境。今天的臨床醫(yī)生常常依賴患者主訴的狀況來報(bào)告患者的意圖，來決定應(yīng)該給予的干預(yù)措施。但是這種方法有局限性。一項(xiàng)2019年關(guān)于自殺想法的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，大約60%的自殺者在死亡前幾周或幾個(gè)月被醫(yī)生詢問時(shí)，都否認(rèn)有自殺想法。

這個(gè)問題已經(jīng)導(dǎo)致一些研究人員開始尋找方法，將神經(jīng)生物學(xué)的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為生物標(biāo)記的識別，從而預(yù)測自殺行為的發(fā)生?？紤]到HPA軸與自殺密切相關(guān)，它長期以來一直是這項(xiàng)研究的重點(diǎn)，而且有一些證據(jù)表明，血液中過高或者過低的皮質(zhì)醇水平也可以作為一種生物標(biāo)志物。

例如，幾個(gè)月前，布朗特和他的同事發(fā)表的一項(xiàng)針對青少年的長期研究結(jié)果稱，一個(gè)人的基準(zhǔn)皮質(zhì)醇水平可以用來預(yù)測未來的自殺意念，如果皮質(zhì)醇增加，在未來幾年內(nèi)的自殺意念也會更強(qiáng)烈。皮質(zhì)醇測試也可能幫助到預(yù)測自殺的其他手段，例如有關(guān)社會和學(xué)術(shù)壓力的問卷。最近的一項(xiàng)分析顯示，問卷數(shù)據(jù)可以很好地預(yù)測有心理問題的220名女生中，哪些人在接下來的幾個(gè)月里會有自殺意念，但卻很難預(yù)測哪些人真的會實(shí)施自殺。當(dāng)研究人員把視線鎖定到那些在實(shí)驗(yàn)室測試中表現(xiàn)出皮質(zhì)醇反應(yīng)遲鈍的女生時(shí)，問卷數(shù)據(jù)能更好地預(yù)測自殺行為。

除了壓力反應(yīng)之外，其他研究組也嘗試識別與神經(jīng)傳遞相關(guān)的生物標(biāo)志物。幾年前，曼恩的研究小組利用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像技術(shù)，對100名重度抑郁癥患者的中腦5-HT1A 5-羥色胺受體水平進(jìn)行了評估?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，較高的5-HT1A水平預(yù)示著未來兩年更強(qiáng)烈的自殺意念和更致命的自殺行為。

去年夏天，耶魯大學(xué)神經(jīng)心理學(xué)家伊萊娜·艾斯特里斯（Irina Esterlis）領(lǐng)導(dǎo)的研究組報(bào)告稱，正電子發(fā)射斷層掃描成像技術(shù)檢測到的谷氨酸受體mGluR5的水平，與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙者目前的自殺意念有關(guān)——盡管這個(gè)結(jié)果對重度抑郁癥患者并不適用。對于這種生物化學(xué)特征在評估自殺風(fēng)險(xiǎn)方面的潛力，研究人員意見不一。

藥理學(xué)家格雷格·奧德韋（Greg Ordway）表示，雖然生物學(xué)可能會識別出有自殺傾向的人，但不太可能產(chǎn)生一個(gè)或幾個(gè)可靠的生物標(biāo)志物，來揭示一個(gè)人是否即將結(jié)束生命。“自殺是極難預(yù)測的?！彼f，“人們總是在嘗試這樣做——像我這樣的人一直在尋找自殺的標(biāo)志物。但在現(xiàn)實(shí)中，我不覺得我們真的有可能找得到?！?/p>

評估即時(shí)風(fēng)險(xiǎn)最有希望的一些工具可能來自神經(jīng)科學(xué)的其他領(lǐng)域，這些領(lǐng)域測量的是大腦中更復(fù)雜的情感信號，而不是生物化學(xué)信號。2017年，布朗特與神經(jīng)學(xué)家馬塞爾·賈思特（Marcel Just）等人使用功能性磁共振成像（fMRI），在34個(gè)被試思考“死亡”“麻煩”和“無憂無慮”等詞匯時(shí)，對他們的大腦進(jìn)行了成像。

通過使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法來處理數(shù)據(jù)，研究組試圖區(qū)分出那些在研究過程中，自我報(bào)告有自殺意圖的人和沒有自殺意圖的人，準(zhǔn)確率高達(dá)91%。在那些有自殺意圖的人中，研究組以94%的準(zhǔn)確率預(yù)測了那些已經(jīng)嘗試自殺的人。研究人員最近從美國國家精神衛(wèi)生研究所獲得了380萬美元的支持，用于擴(kuò)大該項(xiàng)目的規(guī)模，并計(jì)劃對不同心境障礙的患者和非患者進(jìn)行長期監(jiān)測。

作為這項(xiàng)研究的一部分，研究人員希望擴(kuò)展他們的工具，以識別未來可能自殺的人，而不僅僅是掃描時(shí)正在考慮自殺或過去曾有過自殺行為的人。賈思特說，該團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃將這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于一種比MRI更便宜、更方便臨床使用的技術(shù)，如腦電圖（EEG）。梅爾亨姆說，在未來幾年里，她希望這些技術(shù)的結(jié)合將改善預(yù)測方法。

在2019年，她和同事們發(fā)表了一個(gè)模型，該模型改進(jìn)了現(xiàn)有模型的準(zhǔn)確性和性能，根據(jù)抑郁癥患者隨著時(shí)間的變化，其癥狀的嚴(yán)重程度和特征的不同來預(yù)測自殺行為。她表示，將這種容易收集的臨床數(shù)據(jù)，與來自腦部掃描或其他診斷測試的生物信息結(jié)合起來，應(yīng)該可以做出更準(zhǔn)確的預(yù)測。類似預(yù)測性研究對預(yù)防自殺有著重要的意義，甚至超出了它們在評估自殺風(fēng)險(xiǎn)方面的潛力。

“當(dāng)我們將生物標(biāo)志物引入研究，就像任何其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一樣，病恥感就會在患者的層面上降低?！泵窢柡嗄氛f。聽聞研究人員正在研究自殺背后的生物學(xué)原理時(shí)，患者常常感到驚訝，“因?yàn)樗麄円恢闭J(rèn)為，這是他們性格中的缺陷，并為此感到內(nèi)疚。而這也是我們想要對抗的病恥感的一部分?！?/p>

原文：https://www.the-scientist.com/features/what-neurobiology-can-tell-us-about-suicide-66922

本文來自微信公眾號：神經(jīng)現(xiàn)實(shí)（ID：neureality），作者：Catherine Offord，翻譯：ZIWEN，題圖來自：pixabay