一項發(fā)表于 Cell 的最新研究發(fā)現(xiàn)，長期睡眠不足會導(dǎo)致果蠅過早死亡，這種致命結(jié)局是腸道內(nèi)的活性氧分子（ROS）積累導(dǎo)致的。如果中和了腸道內(nèi)的活性氧，就可以讓“睡眠不足”的果蠅恢復(fù)正常壽命。重要的是，這種現(xiàn)象跨物種存在，并且會為未來修復(fù)人類睡眠不足導(dǎo)致的傷害提供新的思路。

本文來自微信公眾號：科研圈（ID：keyanquan），原標題《“熬夜不傷身”的方法找到了？Cell研究發(fā)現(xiàn)睡眠不足致死新機制》，來源：哈佛醫(yī)學(xué)院、Quanta magazine，編譯：魏瀟、吳娜

眾所周知，睡眠不足最開始會表現(xiàn)為疲勞、乏力、易怒、難以集中注意力。少數(shù)經(jīng)歷過長期睡眠不足的人甚至?xí)a(chǎn)生定向障礙、偏執(zhí)和幻覺。

迄今已有多項動物研究告訴我們，長期睡眠不足是致命的，完全不睡會導(dǎo)致不可避免的過早死亡。然而，距離學(xué)界開始研究睡眠剝奪已經(jīng)過了幾十年，這個現(xiàn)象的一個核心問題然沒有得到解決：為什么動物不睡覺就會死?

現(xiàn)在，哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School，HMS）的神經(jīng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了睡眠不足和過早死亡之間的一種意想不到的因果關(guān)系。在果蠅的睡眠剝奪研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在果蠅因“缺覺”而死之前，他們總能觀察到腸道內(nèi)活性氧分子（ROS）的大量積累。

如果果蠅腸道中的活性氧被抗氧化化合物中和并清除掉了，那么被剝奪了睡眠的果蠅仍然能保持活躍，并且逃脫早死的命運。后續(xù)的小鼠實驗也得出了同樣的結(jié)論。

這項研究結(jié)果 6 月 4 日發(fā)表在《細胞》（Cell）上，并為我們展現(xiàn)了一種全新的可能：在某些特定情況下，動物確實可以在不睡覺的情況下生存。這項研究為理解睡眠不足的全部后果開辟了新的方向，并可能幫我們在某一天找到抵消睡眠不足對人類的傷害的新方法。

尋找“缺覺”的致命原因

睡眠是科學(xué)家們長期以來一直在研究的課題，這一現(xiàn)象是構(gòu)成生命的基本要素，但在很多方面依舊神秘。幾乎所有已知的動物都需要睡覺或表現(xiàn)出某種類似睡眠的行為。如果沒有足夠的睡眠，就會產(chǎn)生嚴重的后果。在人類中，長期睡眠不足與心臟病、2 型糖尿病、癌癥、肥胖、抑郁等許多疾病都有關(guān)。

在動物模型中，長時間的完全睡眠剝奪會導(dǎo)致過早死亡——這一現(xiàn)象很早就被科學(xué)家注意到了。目前已知最早的完全睡眠剝奪實驗發(fā)生在 19 世紀末：1894 年，俄國生物化學(xué)家 Maria Mikhailovna Manaseina 在一次國際醫(yī)學(xué)會議上展示了用 10 只幼犬推行的睡眠剝奪試驗結(jié)果，她與助手讓這些可憐的動物一天 24 小時都在不停運動，5 天后這些幼犬就紛紛死亡。

為了回答睡眠不足是如何導(dǎo)致死亡的，當(dāng)時的研究者紛紛將注意力集中在了睡眠的“起源地”——大腦上。1898 年，意大利學(xué)者 Lamberto Daddi 對被剝奪了睡眠的狗的大腦進行了解剖，發(fā)現(xiàn)了明顯的組織退行性損傷。隨后的數(shù)十年內(nèi)，來自多個國家的研究者紛紛跟隨前輩們的腳步，尋找被剝奪了睡眠的大腦中的異常。但是由于缺乏有效對照組，人們無法確定他們觀察到的腦組織損傷究竟是由長時間一刻不停地運動導(dǎo)致的，還是缺乏睡眠導(dǎo)致的。

這種困境（也可以說是殘忍）的局面，在上世紀 80 年代得到了一些改善。美國芝加哥大學(xué)的睡眠研究者 Allan Rechtschaffen 利用大鼠落水后會游泳求生的天性，設(shè)計了一種新裝置：他將被剝奪了睡眠的大鼠（實驗組）和能夠睡覺的大鼠（對照組）成對飼養(yǎng)，如果實驗組大鼠要睡著了，實驗者會讓兩組動物都落水清醒一下；如果實驗組保持清醒，那么對照組就能安穩(wěn)地睡上一覺。

這種設(shè)計成功地將過度刺激（比如長時間沒有停歇的運動）和睡眠不足的影響區(qū)分了出來，證明睡眠不足與動物過早死亡之間存在明確關(guān)聯(lián)：大鼠被剝奪睡眠 15 天（平均值）后，就紛紛死亡了，而對照組雖然也會頻繁落水，但基本正常。

盡管 Rechtschaffen 的這項研究被后來的無數(shù)睡眠研究者引用在了自己的論文里，但他依然沒能找到長期、嚴重睡眠不足致死的原因：被剝奪了睡眠的大鼠除了體重很輕、腎上腺腫大以外，和對照組相比幾乎沒有表現(xiàn)出任何明顯的差異。

意料之外的發(fā)現(xiàn)

如今，睡眠研究依然集中在大腦和認知障礙等主題上，很少有人會在代謝或其他化學(xué)過程中尋找答案。但是哈佛大學(xué)布拉瓦特尼克研究所（Blavatnik Institute）的神經(jīng)生物學(xué)助理教授 Dragana Rogulja 不這么認為。

她懷疑，睡眠不足產(chǎn)生的致命后果始于大腦之外，“可能來自任何地方”。

哈佛大學(xué)布拉瓦特尼克研究所（Blavatnik Institute）的神經(jīng)生物學(xué)助理教授 Dragana Rogulja。圖片來源：Anna Olivella | Quantamagazine

在她的帶領(lǐng)下，哈佛醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)生物學(xué)研究員 Alexandra Vaccaro 和 Yosef Kaplan Dor 和同事們用與人類具備不少相同睡眠調(diào)節(jié)基因的果蠅進行了一系列實驗，以尋找睡眠不足導(dǎo)致機體受損的跡象。

他們使用紅外光來監(jiān)測果蠅的覺醒和睡眠情況。但是，只有先讓果蠅變得“缺乏睡眠”才能進行后續(xù)的研究，但這似乎是比想象中更難的事：和實驗犬或大鼠不同，物理震動并不能妨礙果蠅入睡，因此研究小組采用了更復(fù)雜的干預(yù)措施。他們對果蠅進行基因改造，使其在具有睡眠抑制功能的神經(jīng)元中表達一種對熱敏感的蛋白質(zhì)，當(dāng)把果蠅安置在 29℃ 的環(huán)境中時，這種蛋白質(zhì)會被激活，從而誘導(dǎo)其所在的神經(jīng)元抑制睡眠。

經(jīng)過 10 天溫度誘導(dǎo)的睡眠剝奪后，果蠅的死亡率急劇上升，在第 20 天左右就“全滅”了。而在同樣的環(huán)境條件下，正常睡眠的對照組果蠅可以存活大約 40 天。

由于睡眠剝奪的第 10 天是死亡率明顯上升的一個重要節(jié)點，因此研究人員開始比對第 10 天和之前的日子里果蠅細胞受損的標記物。他們發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)組織——包括大腦——在缺乏睡眠的果蠅和對照組之間都沒有表現(xiàn)出差異，只有一處是明顯例外。那就是腸道。

在睡眠被剝奪的果蠅腸道內(nèi)，活性氧大量積聚，這是一種具有高度活性的含氧分子，大量存在時會破壞細胞內(nèi)的 DNA 和其他成分，導(dǎo)致細胞死亡。活性氧的積累在剝奪果蠅睡眠的第 10 天達到高峰，而當(dāng)睡眠剝奪停止時，活性氧水平也下降了。

進一步的實驗證實，只有那些經(jīng)歷了長期睡眠不足的動物腸道內(nèi)才會積聚活性氧，而且這種明顯致命的活性氧確實來自于腸道。

不論是果蠅還是小鼠，睡眠不足都會導(dǎo)致腸道內(nèi)活性氧的積聚。圖片來源：Quantamagazine

“我們發(fā)現(xiàn)，睡眠不足的果蠅每次都以同樣的速度死亡。當(dāng)我們觀察細胞損傷和死亡的標記物時，唯一引人注目的就是腸道組織?！?Vaccaro 說：“我記得當(dāng)我們做第一個實驗的時候，你可以立刻在顯微鏡下看出有顯著的不同。這在實驗室研究中幾乎從未發(fā)生過?！?/p>

研究小組還通過使用溫和、持續(xù)的機械刺激，使小鼠保持長達 5 天的清醒狀態(tài)，來檢測其他物種是否也會出現(xiàn)活性氧積累。與對照組相比，睡眠不足的小鼠的小腸和大腸中活性氧水平升高，但其他器官中則不然，這與在果蠅中觀察到的結(jié)果一致。

死亡拯救行動

為了找出腸道內(nèi)活性氧與睡眠剝奪導(dǎo)致的死亡是否存在因果關(guān)系，研究人員想知道，阻止活性氧積累是否能延長果蠅生存期。

他們測試了幾十種可以中和活性氧、具有抗氧化特性的化合物，并挑選出了其中的 11 種作為果蠅的食物補充劑，發(fā)現(xiàn)它們可以讓睡眠不足的果蠅擁有正常或接近正常的壽命。這些化合物，如褪黑素、硫辛酸和 NAD（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸），在清除腸道活性氧方面特別有效。需要補充的是，給睡眠充足的對照組果蠅補充這些物質(zhì)并不能延長它們的壽命。

除了調(diào)節(jié)睡眠，褪黑素的抗氧化作用也開始吸引人們的目光。圖片來源：chronobiology.com

更進一步的實驗再次證明了去除腸道中的活性氧在預(yù)防睡眠不足致死方面的作用。研究者們對果蠅進行基因改造，使其腸道內(nèi)產(chǎn)生過量的抗氧化酶，能夠分解活性氧。這讓果蠅在睡眠剝奪的情況下壽命幾乎接近正常，而那些在神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生大量抗氧化酶的果蠅依然難逃“不睡覺—死亡”的悲慘命運。

研究人員認為，腸道內(nèi)活性氧的積聚在個體因睡眠不足而過早死亡的過程中起關(guān)鍵作用，但他們也提醒道，還有許多問題尚未得到解答。

Kaplan Dor 表示：“我們?nèi)匀徊恢罏槭裁此卟蛔銜?dǎo)致活性氧在腸道內(nèi)積聚，以及為什么這是致命的。睡眠不足可能會直接影響腸道，但也可能起源于大腦。同樣，死亡也可能是由于腸道損傷，或者由于高水平的活性氧帶來的系統(tǒng)性影響，或者是這兩者的某種組合?！?/strong>

眾所周知，睡眠不足會干擾身體的饑餓信號通路，因此研究小組還測量了果蠅的食物攝入量，以分析進食和死亡之間是否存在潛在的聯(lián)系。他們發(fā)現(xiàn)，與沒有被剝奪睡眠的對照組相比，一些被剝奪睡眠的果蠅在一天中吃得更多。然而，限制食物供給對果蠅的生存率沒有影響，這表明在食物攝入以外還有其他因素影響死亡率。

研究人員目前正在研究活性氧在腸道積聚并導(dǎo)致生理紊亂的上游生物途徑。他們還希望這項工作會有助于未來治療方法的開發(fā)，以抵消睡眠不足的負面影響。美國疾病控制與預(yù)防中心（U.S. CDC）的數(shù)據(jù)顯示，每三個美國成年人中就有一個人的睡眠時間少于官方建議的 7 個小時，對世界各地的許多人來說，睡眠不足是他們生活的一部分。

圖片來源：GIPHY

“我們中的很多人都長期缺乏睡眠。即使我們知道每晚熬夜是不好的，我們?nèi)匀贿@樣做。” Rogulja 說?！拔覀兿嘈?，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一個核心問題，當(dāng)它被解決后，至少可以幫助果蠅在不睡覺的情況下存活。只有了解睡眠不足損害身體的生物過程，才能找到阻止傷害發(fā)生的方法?！?/p>

論文信息：

Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut. Cell，2020.Vaccaro, Kaplan Dor, et al. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.049

編譯來源： 

https://www.quantamagazine.org/why-sleep-deprivation-kills-20200604/

https://eurekalert.org/emb_releases/2020-06/hms-sda060120.php

本文來自微信公眾號：科研圈（ID：keyanquan），來源：哈佛醫(yī)學(xué)院、Quanta magazine，編譯：魏瀟、吳娜