本文來自微信公眾號：原理（ID：principia1687），原標(biāo)題《一個關(guān)于基因如何控制身高的里程碑式進(jìn)展》，作者：糖獸
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2008年，《自然》雜志刊登了一篇報道，稱從近一個世紀(jì)以來的那些對同卵、異卵雙胞胎進(jìn)行的研究來看，人的身高80%～90%靠遺傳。這些研究都清晰地表明，身高在很大程度上由基因決定，是一個遺傳率非常高的性狀。這意味著，如果說人口中最高的那5%和最矮的那部分人之間相差了29厘米，那么其中的27厘米可能都?xì)w結(jié)為遺傳因素。
然而當(dāng)時，有三個研究小組進(jìn)行了一項(xiàng)共涉及3萬多人（當(dāng)時的最大規(guī)模）的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS，旨在基因組范圍內(nèi)尋找群體內(nèi)與某種性狀或疾病相關(guān)的共同遺傳變異），研究人員找到了40多個與身高差異相關(guān)的基因變異，卻發(fā)現(xiàn)這些基因變異對身高的影響實(shí)則非常微小，總的來說，它們只占了身高遺傳率的5%多一點(diǎn)。
那么缺失的遺傳率都哪里去了呢？這讓許多遺傳學(xué)家感到困惑，并因此出現(xiàn)了許多的猜測。
有人認(rèn)為，GWAS研究遺漏了一些罕見的基因變異，以及基因與基因間的相互作用；還有人認(rèn)為過去的那些雙胞胎研究中可能存在錯誤。但是，還有一部分科學(xué)家認(rèn)為，這可能是因?yàn)榇蟛糠峙c身高這一性狀相關(guān)的基因尚未被發(fā)現(xiàn)，隨著時間的推移，越來越多的相關(guān)基因或許就會慢慢出現(xiàn)。
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昆士蘭大學(xué)的遺傳學(xué)家Peter Visscher就是秉承最后的那種樂觀觀點(diǎn)的人之一，他認(rèn)為，這項(xiàng)研究的關(guān)鍵在一定程度上在于找到更多影響微小的基因變異，而要找出這些微弱的信號，他們需要研究大量人群的DNA。
2010年，Visscher領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)對近3925名英國人進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研分析，評估了一種被稱為單核苷酸多態(tài)性（SNP）的共同基因標(biāo)記與個人身高之間的相關(guān)性。為了檢驗(yàn)這種相關(guān)性，他們并沒有像此前的一些類似研究那樣對每個SNP進(jìn)行單獨(dú)測試，而利用一種被稱為統(tǒng)計(jì)估計(jì)的方法，同時測試每個人的近30萬個SNP。研究結(jié)果表明，共同的SNP可以解釋45%的人群身高差異，鑒于“身高80%靠遺傳”，這意味著這達(dá)到了遺傳率的一半以上。
到了2018年，Visscher團(tuán)隊(duì)與一個名為GIANT的全球聯(lián)盟合作，匯集了70萬人的DNA數(shù)據(jù)，識別出了3290個與身高相關(guān)的獨(dú)立SNP，發(fā)現(xiàn)這些SNP可以解釋25%的身高差異。
現(xiàn)在，一項(xiàng)史無前例的大規(guī)模研究，為這一課題帶來了里程碑式的進(jìn)展。
包括Visscher在內(nèi)的一個國際遺傳學(xué)家團(tuán)隊(duì)通過201項(xiàng)GWAS研究，收集到了410多萬個歐洲血統(tǒng)的人的基因組數(shù)據(jù)，確定了約9900個可解釋遺傳變異對身高影響的DNA標(biāo)記，總共可解釋40%的身高差異。研究人員認(rèn)為，位于這些標(biāo)記附近的其他標(biāo)記，很可能可以解釋另外的10%的身高差異。
然而即便如此，這一數(shù)值仍然低于此前雙胞胎研究中所預(yù)測的80%。
2019年，Visscher的研究小組利用一小部分人的全基因組測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)一些罕見的基因變異（即100人中少于1人攜帶的基因變異）應(yīng)該可以解釋剩下的30%的身高變異。目前，這一結(jié)果已經(jīng)被提交到提交到了生物學(xué)的預(yù)印網(wǎng)站bioRxiv上，研究團(tuán)隊(duì)正在對結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步修改?；蛟S在不遠(yuǎn)的將來，我們就能對基因?qū)ι砀叩挠绊懹羞M(jìn)一步的認(rèn)識。
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對于這樣的結(jié)果，一些遺傳學(xué)家表示這正如他們所料——一旦基因樣本足夠大，那么這些缺失的基因變異就會被補(bǔ)全。然而，也有科學(xué)家對這項(xiàng)研究的結(jié)果不甚滿意——他們認(rèn)為這項(xiàng)研究確定的只是與影響身高的基因有關(guān)的標(biāo)記，而非基因本身，而很少有與身高相關(guān)的DNA標(biāo)記是與那些明確能改變身高的特定基因相關(guān)的。
盡管如此，新的發(fā)現(xiàn)為追蹤這些基因帶來了希望。這9900多個標(biāo)記是出現(xiàn)在基因組的30%左右的部分，許多都聚集在已知含有與生長有關(guān)的基因區(qū)域，而不是隨機(jī)地分布在整個基因組中，這就減輕了識別特定基因和弄清它們的作用的難度。
如果可以確認(rèn)所有缺失的這些基因與其他性狀和疾病的關(guān)系，并延伸到其他血統(tǒng)的人群中去，那么這項(xiàng)研究結(jié)果或許將能預(yù)示著新的生物學(xué)，幫助個性化醫(yī)療的發(fā)展，并更準(zhǔn)確地評估人們的患病風(fēng)險。
參考來源：
https://www.sciencemag.org/news/2020/11/landmark-study-resolves-major-mystery-how-genes-govern-human-height
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9070/presentation/1956
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30124842/#affiliation-1
https://www.nature.com/articles/ng.608
https://www.nature.com/news/2008/081105/full/456018a.html#B2
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/588020v1
