透射電子顯微鏡下的新冠病毒。
自12月中旬起，英國、南非和尼日利亞出現(xiàn)了三種重要的新冠變異毒株。截至今日，已有二十多個國家對英國航班和旅客采取停飛、強制隔離等措施，南非的航班也面臨著多國的封鎖。但是，這三種新毒株的出現(xiàn)，對各國的防疫措施和疫苗開發(fā)究竟意味著什么？
撰文 | 羅丁豪
12月14日，英國健康大臣馬特·漢考克（Matt Hancock）稱英國境內(nèi)出現(xiàn)了傳染率更高的新冠變異毒株B.1.1.7；英國首相鮑里斯·約翰森（Boris Johnson）緊急宣布部分地區(qū)進入最高防控級別，全球多國對英國航班也采取了停飛和強制隔離措施。
12月23日，英國政府宣布發(fā)現(xiàn)了另一種新冠變異毒株B1.351（也稱為“501Y.V2”），與從南非入境英國的旅客有關(guān)。此后的分析發(fā)現(xiàn)，B1.351在南非近期新增確診病例中占比極高，且主要在南非南部和東南部傳播。
12月24日，非洲疾病控制預防中心宣布，尼日利亞出現(xiàn)了第三種新冠變異毒株。尼日利亞是非洲人口最多的國家，其新冠確診病例在過去的一個月中增加了52%。該毒株與英國、南非的兩種毒株有相似之處，但這些相似之處可能是由獨立演化產(chǎn)生的。
在這些新冠變異毒株的籠罩下，各國政府推進了不同的防疫措施。例如近日，法國政府宣布將動員10萬警察和憲兵，在元旦前夕負責“防止地下聚集”、“對參與者罰款”并“標記聚集的組織者”。英國也逐漸將更多地區(qū)的防控等級提升至最高級，意圖阻止人們出戶聚集。
當前正值許多國家的疫苗注射期，許多人對此表示擔憂：這些新的變異毒株究竟意味著什么？它們是否會影響到新冠疫苗的效果呢？
變異毒株：傳播速度加快
新冠病毒（SARS-CoV-2）屬于冠狀病毒（coronavirus），與2003年的非典病毒一樣是一種RNA病毒。顧名思義，RNA病毒以RNA（核糖核酸）作為遺傳物質(zhì)，由于RNA比DNA具有更多的不穩(wěn)定性，RNA病毒的突變速率比DNA病毒更快，比人類細胞的突變速度更是快上100萬倍。考慮到這一點，新冠病毒出現(xiàn)變異毒株并不奇怪。
通常情況下，病毒經(jīng)歷的單位點突變不會對其造成任何影響，這些變異因而稱為“中性突變”（neutral mutation）；時常出現(xiàn)的有害突變（deleterious mutation）甚至會將單個毒株引向演化“死胡同”，致使其滅絕。一般來說，一個新的變異毒株能受到廣泛關(guān)注，說明其經(jīng)歷了少見的有益突變（beneficial mutation），讓這種毒株更適合“生存”。這可以通過多條途徑達成：本次英國境內(nèi)發(fā)現(xiàn)的B.1.1.7毒株就表現(xiàn)出了更高的傳播率，倫敦新增的確診病例中，約70%都攜帶了這種新的變異毒株。
據(jù)英國大型流行病學組織ARTIC Network發(fā)表的一篇研究，B.1.1.7毒株的突變位點積累異常之多。如下圖所示，相比于大多數(shù)變異毒株，該毒株積累了至少23個突變：
右上角為英國境內(nèi)出現(xiàn)的B.1.1.7毒株。圖片來源：ARTIC Network，翻譯制圖：羅丁豪
在這篇論文中，研究人員推測，該毒株在經(jīng)歷如此多突變后表現(xiàn)出更高的傳播率，說明其很有可能是在慢性感染患者體內(nèi)，在患者血漿中的抗體和瑞德西韋（remdesivir）等藥物提供的演化壓力下產(chǎn)生的；換言之，如果感染患者的免疫系統(tǒng)和攝入藥物無法完全消滅體內(nèi)的新冠病毒，自然選擇就可能引導病毒演化成更具抵抗力和傳染性的毒株。
無獨有偶，南非科學家報告的B1.351毒株和非洲疾控中心報告的變異毒株也表現(xiàn)出了更高的傳播率。南非在10月的第一波疫情高峰結(jié)束后，就迎來了第二波疫情。第二波疫情迅速擴大；12月初，南非南部和東南部的病例數(shù)已重回第一波的水平。在發(fā)布會上，南非政府咨詢委員會主席薩林·卡林（Salim Karim）表示，主導第二波疫情的毒株，比第一波中的傳播速度更快。
南非四個地區(qū)的當日確診病例數(shù)、Re（單個患者的平均傳染人數(shù)）和每周超量死亡人數(shù)。圖片來源：Tegally et al。， medRxiv，翻譯制圖：羅丁豪
變異毒株：究竟“變”了什么？
任何病毒都需要在宿主細胞內(nèi)復制，而新冠病毒的主要宿主細胞是人類細胞。新冠病毒的表面具有突刺蛋白（spike protein，簡稱S蛋白）。人類細胞表達TMPRSS2酶，能將S蛋白“切開”，露出一段能與人類細胞表面的ACE2受體結(jié)合的蛋白。在成功與ACE2受體結(jié)合后，新冠病毒就能進入人類細胞。因為新冠病毒S蛋白負責入侵人類細胞的任務，所以在S蛋白序列中發(fā)生的任何變化，都有潛力為病毒的傳播推波助瀾。
新冠病毒超精細結(jié)構(gòu)模型，表面具有“紅色”S蛋白。圖片來源：Alissa Eckert， Dan Higgins/美國CDC
第一個引起廣泛關(guān)注的新冠病毒突變，早在多個月前就已浮現(xiàn)。這個名為“D614G”的突變，將新冠病毒S蛋白上的第614個氨基酸天冬氨酸（aspartic acid，簡稱D），變異為谷氨酸（glycine，簡稱G）。發(fā)表在知名期刊上的多篇論文表示，該突變使新冠病毒更容易進入人類細胞，極大地增加了新冠病毒的傳播率。
在英國和南非出現(xiàn)的B.1.1.7、B1.351毒株中，最令人擔心的突變也出現(xiàn)在S蛋白上。在病毒學中，與受體結(jié)合的病毒蛋白序列稱為“受體結(jié)合域”（receptor-binding domain，簡稱RBD）；RBD的氨基酸序列決定了病毒入侵細胞的效率，而這2個新毒株則剛好表現(xiàn)出了N501Y突變，即將S蛋白上第501個氨基酸從天冬酰胺（asparagine，簡稱N）替換成了酪氨酸（tyrosine，簡稱Y）。N501Y突變能提升RBD與ACE2受體的親和力（affinity），也就讓新冠病毒更容易感染人類細胞。這有可能是B.1.1.7在新冠肺炎患者的呼吸道內(nèi)表現(xiàn)出異常高水平的原因。
ACE2受體（綠色）和新冠病毒RBD（紅、黃、青）。圖片來源：Lan et al。， Nature
其次，尼日利亞報告的毒株在S蛋白上有P681H突變，這一突變在B.1.1.7中也存在。P681H突變將S蛋白上的一個脯氨酸（proline，簡稱P）替換為組氨酸（histidine，簡稱H），而替換位點剛好處于TMPRSS2酶“切開”S蛋白的位置，因此也有潛力提升病毒的感染能力。然而限于目前極少的數(shù)據(jù)，科學家還無法作出可靠推斷。
除此之外，英國B.1.1.7毒株在N端結(jié)構(gòu)域（N-Terminal Domain，簡稱NTD）還含有一個缺失突變Δ69-70（即刪除了第69和70個氨基酸）。據(jù)ARTIC Network報告，該突變曾出現(xiàn)于7月中，也出現(xiàn)于后來感染丹麥水貂的新冠病毒毒株內(nèi)。ARTIC Network發(fā)表于bioRxiv的預印本研究表示，該缺失突變使病毒能逃逸一些單克隆抗體的中和作用，因此可能影響抗體和疫苗的有效率，但其具體影響尚待分析。
幸運的是，雖然三種毒株中出現(xiàn)的突變都可能讓病毒更容易入侵人類細胞，但尚未有證據(jù)表明新出現(xiàn)的毒株會增加重癥率。隨著各國政府提高防疫能力，加強防疫措施，抓緊注射疫苗，這些病毒或許不會造成嚴重危害。
變異毒株：疫苗會無效嗎？
12月2日，英國藥監(jiān)機構(gòu)（MHRA）批準了輝瑞（Pfizer）/BioNTech生產(chǎn)的新冠病毒mRNA疫苗，使其成為了第一款通過審批的mRNA疫苗。該類疫苗利用載體向人類細胞中直接注射mRNA，細胞則進一步將mRNA翻譯成抗原，從而引起免疫反應。輝瑞/BioNTech生產(chǎn)的mRNA疫苗編碼的是新冠病毒的S蛋白，因此在理想情況下，注射疫苗后，免疫反應會生產(chǎn)針對S蛋白的抗體，中和入侵人體的新冠病毒。
幾天之后，英國啟動了全民接種，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）也批準了輝瑞/BioNTech疫苗的緊急使用。今天，國藥集團中國生物新冠滅活疫苗也于國內(nèi)附條件上市；在該疫苗中，新冠病毒由β-丙內(nèi)酯（β-propiolactone）的水解溶液滅活，滅活后的病毒無法再復制，但表面的S蛋白仍完好無損，因此能與mRNA疫苗一樣，誘導人體免疫反應產(chǎn)生針對S蛋白的抗體。
12月22日，面對世界各地陸續(xù)出現(xiàn)的新冠病毒變異毒株，BioNTech的CEO烏爾·薩欣（U?ur ?ahin）表示他對輝瑞/BioNTech疫苗很有信心，認為既然“新毒株與此前的毒株序列99%相同”，該疫苗應該能有效抵御新出現(xiàn)的變異毒株。英國健康大臣漢考克也指出，目前的疫苗針對的是病毒S蛋白上的多個位點，因此少數(shù)突變“非常、非常不可能讓病毒產(chǎn)生免疫逃逸”。
許多知名科學家贊同薩欣和漢考克的觀點。例如牛津大學的演化和傳染病學家蘇內(nèi)特拉·古普塔（Sunetra Gupta）教授就表示，目前出現(xiàn)的新冠病毒變異毒株不足為慮。
但與此同時，一些科學家也表示了擔憂。格拉斯哥大學的病毒學家戴維·羅伯遜（David Robertson）教授認為，新冠病毒“大概會（最終演化出）能逃逸疫苗效果的變異毒株”。這就意味著，新冠病毒或許會造成類似流感的情況，每年都需要開發(fā)出新的疫苗以抵抗其流行。漢考克也表示，如果新冠病毒演化出了這樣的變異毒株，“我們（就需要）修改我們的疫苗，來應對新的毒株。”
但正如福瑞德·哈金森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的病毒演化學家杰西·布盧姆（Jesse Bloom）博士所說，積累出足夠產(chǎn)生疫苗逃逸的突變“不是一朝一夕的事”，需要很多年的時間。因此目前來看，注射疫苗、注意防護和密接溯源，仍然是各國防疫的最佳手段。
