本文來自微信公眾號：八點(diǎn)健聞（ID：HealthInsight），作者：朱雪琦，責(zé)編：徐卓君，原文標(biāo)題：《中藥特權(quán)不再：百余種中成藥修改說明書，不良反應(yīng)尚不明確將成歷史？》

就在不久前的2月18日，國家藥監(jiān)局發(fā)布公告，“國民藥”六味地黃丸被要求修改說明書，增加了13種不良反應(yīng)。

在六味地黃丸之前，如川貝枇杷膏、速效救心丸、復(fù)方丹參滴、蒲地藍(lán)消炎口服液、康復(fù)新液等多個中成藥，其中不乏年銷量上十億元的大品種，都被陸續(xù)要求修改說明書。

據(jù)文獻(xiàn)資料統(tǒng)計，近年來，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)修訂藥品說明書內(nèi)容的中成藥品種超過107個，安全性項(xiàng)目為修訂重點(diǎn)，修訂“禁忌”項(xiàng)和“不良反應(yīng)”項(xiàng)的都超過了95%。

因?yàn)闅v史原因，絕大部分的中藥說明書都保留了原來簡單的書寫方式，不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)等欄多為“尚不明確”。

比起西藥在藥品說明書上一長串的致畸、致癌等可怕的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)被一筆帶過的中藥長久以來被認(rèn)為是純天然的藥物，因此是安全和無副作用的 。

即使是2006年《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》出臺，中藥在說明書書寫上享有的“特權(quán)”也從未被動搖。

直到2003年著名的馬兜鈴酸致癌事件、2006年到2009年頻發(fā)的中藥注射劑致死事件、何首烏等中草藥傷肝事件等多起嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件發(fā)生十多年后，國家藥監(jiān)局開始頻繁、密集地對中藥說明書進(jìn)行修改。

但是即使到今天，仍然有七成以上的中藥說明書中，“不良反應(yīng)”一欄為尚不明確。即使是中醫(yī)藥專家也提醒：“對中藥的毒副作用，我們重視的遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。”

多位中西醫(yī)專家對八點(diǎn)健聞表示，中醫(yī)藥領(lǐng)域的改革非常復(fù)雜，極難推進(jìn)，背后既涉及到社會觀念的扭轉(zhuǎn)，也涉及到極大的產(chǎn)業(yè)鏈條，無數(shù)人的生計，“步子既不能邁的太大”，但是，“中藥說明書不完善這一歷史遺留問題，到了必須解決的時候。”

“這是一個中藥的發(fā)展進(jìn)程當(dāng)中，邁不過去的一道坎兒，中藥要走向國際，中藥要現(xiàn)代化，那你就必須改革，必須尊重科學(xué)?！?/p>

魚腥草注射液致死事件和遲來的說明書修改

時間回到2006年。

全國范圍內(nèi)出現(xiàn)了多起在靜脈滴注魚腥草注射液過程中，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至死亡的病例。

更讓人揪心的是，這些案例很多發(fā)生在兒童身上，浙江金華的4歲女孩、廣東東莞的4歲男孩、湖北漢陽的3歲男孩、江蘇張家港的7歲女孩，分別在當(dāng)年2月、4月和5月前后因?yàn)殪o脈滴注魚腥草注射液，導(dǎo)致嚴(yán)重過敏性休克。其中，一人不幸死亡。

時至今日，已經(jīng)退休多年的藥品專家孫忠實(shí)仍然為當(dāng)年“魚腥草注射液事件”感到痛心，這本該是可以避免的悲劇：從1988年到2003年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了272例魚腥草注射液的不良反應(yīng)病例，其中嚴(yán)重的不良反應(yīng)病例有52例。

2003年8月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心就在《藥品不良反應(yīng)信息通報》中向社會通報了魚腥草注射液引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況，并提醒醫(yī)生和患者慎用這類藥品。

但是從2003年到2006年4月，嚴(yán)重不良反應(yīng)病例報告卻從52例猛增到了222例。

直到3年后悲劇發(fā)生，藥監(jiān)局才發(fā)布通知，要求修訂魚腥草注射液的說明書。

除了魚腥草注射液，2003年至2016年，CFDA共對12種中藥注射劑的說明書進(jìn)行了修訂，其中很多都是在《藥品不良反應(yīng)信息通報》中被多次通報，但是不良反應(yīng)一欄一直未有明確標(biāo)注。

據(jù)文獻(xiàn)資料，僅在2014年，全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)共收到中藥注射劑不良反應(yīng)（ADR）報告12.7萬例次，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)報告占到了6.70%。不良反應(yīng)包括過敏、心動過緩、血壓升高、呼吸困難、溶血性貧血、急性腎功能衰竭。

“魚腥草注射液事件”發(fā)生12年后，2018年才成為中藥注射劑的說明書被密集修改的一年，包括血栓通注射劑、清開靈注射劑、丹參注射劑、雙黃連注射劑、柴胡注射液在內(nèi)的9種中藥注射劑被點(diǎn)名要求修改說明書。其中，血栓通注射劑和血塞通注射劑被要求修訂了2次。

至此，對于中藥注射液來說，重新修訂說明書，才成為了一種趨勢。

中藥的“特權(quán)”

在中藥注射液之后，藥監(jiān)局將監(jiān)管的重點(diǎn)投向了數(shù)量更大，應(yīng)用更為廣泛的口服劑型的中成藥。

據(jù)《2010~2020 年我國中成藥藥品說明書修訂情況分析》統(tǒng)計，2010年1月到2020年6月，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)修訂藥品說明書內(nèi)容的中成藥品種超過了107個（大部分發(fā)生在2018年以后），除了29個注射劑外，大部分以口服制劑為主，共74個。

但這些只是獲批中成藥當(dāng)中的很小一部分。截至2018年底，我國中成藥批文共59270個，涉及2856家企業(yè)，制劑品種9629個。其中，非處方藥4321個，處方藥5308個。

在9629個中成藥品種中，1998年以前上市的中成藥，最初批準(zhǔn)時，大部分并未進(jìn)行過規(guī)范的雙盲隨機(jī)對照臨床試。

以某個“國民大品種”中成藥為例，在上世紀(jì)80年代試產(chǎn)試銷之前，其臨床的有效性和安全性驗(yàn)證，僅做了310例粗糙的臨床觀察、4項(xiàng)小規(guī)模的藥理實(shí)驗(yàn)和1項(xiàng)急性毒理實(shí)驗(yàn)。

1998年國家藥品監(jiān)督管理局正式成立，頒布了有關(guān)法規(guī)，其中涉及對說明書撰寫的要求；2006年《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》出臺，對說明書的書寫，有了更加嚴(yán)格的要求。

但同年CFDA發(fā)布的《中藥、天然藥物處方藥說明書內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則》里，卻將中藥、天然藥物單獨(dú)拎出，默認(rèn)了中藥的特殊性和在書寫說明書方面享有的“特權(quán)”，例如，未進(jìn)行相關(guān)毒理研究的，可不列此項(xiàng)。

因此，大部分中成藥的說明書都保留了原來簡單的書寫方式。

孫忠實(shí)教授曾任海軍總醫(yī)院藥劑科主任、國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心專家，他回憶，“我們審查這些中藥的時候非常頭疼，我記得當(dāng)時說明書一共是18項(xiàng)，18項(xiàng)里面大概有七八項(xiàng)，都寫不明白。除了不良反應(yīng)、禁忌，孕婦、兒童、老年人能不能用，都是尚未確定，藥物相互作用也沒有，真不好辦。”

據(jù)文獻(xiàn)資料統(tǒng)計，在2015年以前，中成藥說明書“不良反應(yīng)”一欄為“尚不明確”的占90%以上。

到了2019年，浙江省藥品化妝品審評中心的研究人員做過一項(xiàng)統(tǒng)計研究，共收集410份常用的中成藥品種說明書，發(fā)現(xiàn)其中302個品種“不良反應(yīng)”項(xiàng)為“尚不明確”，仍然占到73.66%；此外，70個品種“不良反應(yīng)”項(xiàng)僅列出1 個系統(tǒng)的癥狀/體征。

即使是含毒性藥材的20個中成藥品種說明書中，“不良反應(yīng)”項(xiàng)缺失的仍然占到14個。

與此相對應(yīng)的是，僅僅是國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)在浙江省平臺監(jiān)測到的數(shù)據(jù)，410個品種中，有379個品種上報不良反應(yīng)，占了92.44%。

在2020年2月發(fā)表的《我國中成藥說明書現(xiàn)狀、存在問題及對策建議》一文中，陜西省藥品監(jiān)督管理局藥品生產(chǎn)監(jiān)管處處長侯鴻軍解釋了為什么中藥說明書修改的推進(jìn)如此之難，“有些商家已收集到大量不良反應(yīng)（且已有報道），但怕影響銷售，在修訂說明書時仍保留'尚不明確’?！?/p>

歷史遺留問題到了該解決的時候了

在上文中，侯鴻軍舉了一個治療關(guān)節(jié)疾病損傷的中藥膠囊的例子。

該膠囊于2007年上市，方中有“大毒”藥材，但其“不良反應(yīng)”一直為“尚不明確”，2012年修訂說明書后該項(xiàng)仍為“尚不明確”。

直到國家監(jiān)測系統(tǒng)出示了該藥的許多不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、胃腹脹痛、口舌麻木、血壓升高、過敏反應(yīng)、發(fā)燒胸悶等?！霸趪冶O(jiān)測系統(tǒng)的壓力下，廠家在2015年修訂說明書時，才加入了以上不良反應(yīng)內(nèi)容?！?/p>

“國家監(jiān)測系統(tǒng)壓力”來自于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測情況和上市后安全性再評價結(jié)果。對于中成藥的不良反應(yīng)，藥監(jiān)局手上終于有了監(jiān)管的手段和工具，也掌握的監(jiān)管主動權(quán)。

“過去的困難就是數(shù)據(jù)不夠，不能亂判?！敝袊嗅t(yī)藥專家專家周超凡告訴八點(diǎn)健聞。

周超凡生于五代中醫(yī)世家，是6屆國家藥典委員會員，擔(dān)任委員30年時間，他寫過不少中藥不良反應(yīng)的文章，提醒：“中藥盡管的作用比較平和，但是毒副作用是客觀存在的，過去對中醫(yī)中藥的毒副作用、不良反應(yīng)不重視?！?/p>

周超凡曾在臨床調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，有患者因?yàn)殚L期大量服用牛黃解毒丸導(dǎo)致嚴(yán)重肝腎中毒，而很多中藥像牛黃解毒丸一樣，含有朱砂、雄黃?！爸焐昂辛蚧埸S的有效成分是硫化砷，使用都是有條件的，不得已的時候用比較好，可用可不用的時候，還是不用為好。但是過去因?yàn)橹匾暡粔颍喂δ?、腎功能不好的，仍然繼續(xù)吃這類藥?！?/p>

在2007年政協(xié)十屆全國委員會第五次會議上，周超凡和33位委員提出了關(guān)于加強(qiáng)對含朱砂、雄黃藥用價值的再評價提案。當(dāng)時，提案受到了媒體的很多關(guān)注，也得到了國家藥監(jiān)局的正式答復(fù)，承諾加強(qiáng)對藥品不良反應(yīng)的大力宣傳；加快啟動對已上市藥品的再評價；加強(qiáng)對含朱砂、雄黃中藥新藥的注冊管理。

“但是之后執(zhí)行的不得力，有困難，慣性勢力也很大?！敝艹蔡寡?。

一位曾在藥監(jiān)局國家藥品評價中心工作的藥學(xué)安全專家，對中醫(yī)藥領(lǐng)域的改革之難深有感觸?！敖▏鴰资陙恚覀冊趯χ兴幇l(fā)展的認(rèn)識上，是有偏差的。大多數(shù)人不敢去碰這個敏感的問題，一說就是國寶、天然藥物，因此是安全有效的，誰要一說它有不良反應(yīng)，或者說有嚴(yán)重不良反應(yīng)，可能就要遭到來自各方面的一些壓力。”

中藥注射液就是一面最好的鏡子，在魚腥草注射液事件發(fā)生后，國家藥監(jiān)局就曾組織專家開研討會，討論了幾次，一直有爭論，一種意見是將此類藥品撤市，另一種意見是，魚腥草注射液相關(guān)的生產(chǎn)廠家很多，有的廠家甚至只有這一個藥，得保住廠家的飯碗。

這些都是中藥的歷史遺留的問題，一直沒有得到徹底的解決的重要原因。

加強(qiáng)藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測，要求企業(yè)修改藥品說明書，這是我國藥品監(jiān)管工作的具體表現(xiàn)之一，這不僅僅是針對中成藥的，而且是針對所有藥物的。

中國于2019年12月1日正式實(shí)施新修訂的《藥品管理法》，是藥品監(jiān)管史上具有里程碑意義的事件，新版的《藥品管理法》要求我國建立藥物警戒制度，對藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測、識別、評估和控制。這一法規(guī)的實(shí)施，必將促進(jìn)包括中藥在內(nèi)的各類藥品的監(jiān)管邁上新臺階。

雖然只是藥品說明書上的幾個字，但藥品的不良反應(yīng)是無數(shù)病人用生命和鮮血的教訓(xùn)換來的，每一個字都值得嚴(yán)肅對待，不因藥物是中藥還是西藥區(qū)別對待。

在孫忠實(shí)眼里，雖然過去改革困難重重，但現(xiàn)在時機(jī)已經(jīng)相對成熟。他稱贊近年來藥監(jiān)局推進(jìn)中藥說明書修改，是“做了一件大好事”。

“這是一個中藥的發(fā)展進(jìn)程當(dāng)中，邁不過去的一道坎兒，中藥要走向國際，中藥藥現(xiàn)代化，那你就必須改革，必須尊重科學(xué)?！彼a(bǔ)充說。

“修改說明書是很基礎(chǔ)的工作，如果說這樣的工作都做不好，那就真的體現(xiàn)出，我們自己對中醫(yī)沒有信心?！彼帉W(xué)專家、原華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所副所長曾繁典告訴八點(diǎn)健聞。

修改說明書后，中成藥合理用藥能改善嗎？

雖然改革的時機(jī)逐漸成熟，但是支撐改革的一整套體系的運(yùn)轉(zhuǎn)，從不良反應(yīng)的上報到中成藥上市后合理用藥的監(jiān)管，仍然存在不少問題。

中藥生產(chǎn)企業(yè)是中藥不良反應(yīng)上報監(jiān)測體系中非常重要的一環(huán)，但其重視程度普遍不夠。據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，在美國，企業(yè)上報的藥品不良反應(yīng)報告占60%，醫(yī)務(wù)人員的報告不到7%。而我國愿意投入大量人力物力進(jìn)行藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測和研究的企業(yè)很少。

2014年左右，在我國，醫(yī)務(wù)人員上報的不良反應(yīng)占99% ，而只有 1% 是由企業(yè)自己做出的。2019年，來自經(jīng)營企業(yè)的報告有所提升，但仍只占到6.6%；來自持有人的報告占5.2%；來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)的報告則占到了占88.1%。

雖然醫(yī)務(wù)人員上報的不良反應(yīng)占到了88%，但是一位醫(yī)院藥劑科主任告訴八點(diǎn)健聞，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)往往和醫(yī)療事故混淆起來，醫(yī)生在上報不良反應(yīng)時有很多顧慮，主動性大打折扣，因此，漏報、不報的情況相當(dāng)普遍。

另外，雖然國家藥監(jiān)局會發(fā)布國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告，但是和美國的不良反應(yīng)報告會詳細(xì)公布因具體藥物的致死、致殘的人數(shù)不同，我國的不良反應(yīng)報告，只有籠統(tǒng)的數(shù)據(jù)，如不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)、嚴(yán)重不良反應(yīng)的占比、中藥西藥的占比、抗菌藥的占比等。

“再深入一點(diǎn)，到某一類藥品的不良反應(yīng)率，就很難看到?！睂O忠實(shí)認(rèn)為，這樣的報告，它的臨床指導(dǎo)意義就打了折扣，“板子打到眾人身上，沒有打到藥品、具體企業(yè)身上，就沒法改革?！?/p>

更棘手的是，藥物說明書的修訂，不一定能及時指導(dǎo)臨床用藥。

雖然國家藥監(jiān)局要求，臨床醫(yī)師“應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進(jìn)行充分的效益/風(fēng)險分析”。但據(jù)八點(diǎn)健聞了解，這在實(shí)際層面很難做到。

不過這個也并非中成藥獨(dú)有的問題， 比如發(fā)生在在重點(diǎn)監(jiān)控藥品“神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射劑”——一種西藥注射劑——修改說明書后的多起悲劇，就是一個很好的例證。

2016年11月，藥監(jiān)局發(fā)文要求國內(nèi)外所有“單唾液酸酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射劑”生產(chǎn)企業(yè)修改產(chǎn)品說明書，增加關(guān)于“吉蘭-巴雷綜合征”的警示語。但是醫(yī)院使用這類藥品導(dǎo)致嚴(yán)重副作用致癱的案例卻時有發(fā)生。

僅僅在一個“吉蘭-巴雷綜合征”的病友群，就有超過70名患者自稱使用這類藥物后癱瘓。即使是三甲醫(yī)院也出現(xiàn)了大量用藥致癱的案例。這不免讓人產(chǎn)生懷疑，藥品修改說明書能多大程度指導(dǎo)臨床合理用藥。

“臨床醫(yī)生如果不主動查詢，很少能接觸到藥品說明書的修改信息，也缺乏對藥品不良反應(yīng)的關(guān)注?！痹貕t(yī)院肝病中心主任蔡哠東說。

只不過，在中成藥領(lǐng)域，這個問題更為突出，臨床醫(yī)生和普通患者對中成藥“安全無毒”的認(rèn)知短時間內(nèi)很難扭轉(zhuǎn)。且在臨床上，一大半以上的中成藥是西醫(yī)開的，在中醫(yī)界看來，西醫(yī)不會辨證論治，在中成藥的使用上，增加不合理用藥的風(fēng)險。

而且，很多中成藥作為非處方藥銷售，患者可以自行購買。以最近要求修改說明書，增加不良反應(yīng)的六味地黃丸為例，很多人把它當(dāng)做保健品吃，長期服用。但在藥學(xué)專家看來，六味地黃丸是一個有明顯藥理作用的藥，應(yīng)該按照適應(yīng)證用藥。

“藥是武器，用藥如用兵。”搞了一輩子中藥研究的周凡超如是提醒。

參考文獻(xiàn)：

侯鴻軍、王莉等，《我國中成藥說明書現(xiàn)狀、存在問題及對策建議》監(jiān)管科學(xué)研究，2020.2

王 晶，《2010~2020年我國中成藥藥品說明書修訂情況分析》，中國藥房， 2021年第32卷第4期

呂小琴，馬敏康等，《中成藥說明書安全性信息及不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)分析》，中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué) 2019.2

王 軍 、鄧慶華等，中藥注射劑不良反應(yīng) /不良事件及說明書修訂的現(xiàn)狀分析，中國藥業(yè)，2016.10

本文來自微信公眾號：八點(diǎn)健聞（ID：HealthInsight），作者：朱雪琦，責(zé)編：徐卓君