中國(guó)生物技術(shù)信息網(wǎng)官方賬號(hào)7小時(shí)前
晝夜節(jié)律是一種普遍存在的內(nèi)源性計(jì)時(shí)系統(tǒng)（生物鐘），大約以24小時(shí)為一個(gè)周期，控制著身體一系列生物過程，包括激素分泌、代謝循環(huán)和對(duì)病原體的免疫保護(hù)。哺乳動(dòng)物中的晝夜節(jié)律信號(hào)傳導(dǎo)途徑幾乎存在于每個(gè)細(xì)胞中，主要受一系列轉(zhuǎn)錄/翻譯反饋環(huán)控制。然而，這個(gè)途徑也可能被病毒所用。
近日，發(fā)表在《Nature Communications》上的一項(xiàng)研究中，來自英國(guó)劍橋大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子（BMAL1）會(huì)與乙型肝炎病毒基因組結(jié)合。這種病毒-宿主的相互作用促進(jìn)了細(xì)胞和動(dòng)物模型中的病毒感染。也就是說，晝夜節(jié)律還在影響乙肝病毒的復(fù)制。該研究為開發(fā)新的抗病毒藥物提供了重要途徑。
乙型肝炎病毒（HBV）是全球性重大公共衛(wèi)生健康問題之一。目前尚無有效的治療方法。據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，每年有超過2.7億人感染HBV，至少88萬人死于肝硬化和肝細(xì)胞癌。
雖然目前已有治療乙肝的干擾素和核苷類藥物，但因HBV可以在人體肝臟細(xì)胞核內(nèi)形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA分子（cccDNA）并整合入人體基因組，使其病毒DNA形式能穩(wěn)定存在。而這也正是HBV能在體內(nèi)維持長(zhǎng)期慢性感染且難以清除的關(guān)鍵。
生物鐘被認(rèn)為大約已有25億年的歷史，可以追溯到在大氧化事件期間釋放大量氧氣的藍(lán)藻。有趣的是，人體氧感受器的許多因子與用來感應(yīng)時(shí)間的因子是同源的，而且越來越多的證據(jù)表明晝夜節(jié)律與缺氧信號(hào)途徑之間存在相互作用。
牛津大學(xué)納菲爾德醫(yī)學(xué)院Jane McKeating團(tuán)隊(duì)先前的研究已發(fā)現(xiàn)，這個(gè)古老的氧感受器通過缺氧誘導(dǎo)因子促進(jìn)了HBV的復(fù)制。但HBV是否已經(jīng)進(jìn)化到利用這兩條古老的途徑（生物鐘和氧感應(yīng)）感染肝臟呢？這個(gè)謎題已逐漸被揭開。
HBV在肝臟中復(fù)制，其中約20%的肝臟基因呈現(xiàn)出節(jié)律性表達(dá)模式，這表明病毒已成功進(jìn)化并持續(xù)存在于這個(gè)晝夜節(jié)律調(diào)控的器官中。晝夜節(jié)律因子BMAL1/CLOCK和REV-ERB是肝臟轉(zhuǎn)錄組的主要調(diào)節(jié)因子。最近的研究已表明，BMAL1具有在促進(jìn)人類免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒復(fù)制的同時(shí)抑制皰疹、流感和呼吸道合胞病毒的多重作用。這意味著晝夜節(jié)律途徑在確定宿主對(duì)病毒易感性中的動(dòng)態(tài)核心作用。
在這項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)晝夜循環(huán)的dHepaRG肝細(xì)胞模型，并證明了REV-ERB激動(dòng)劑在抑制HBV受體?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）表達(dá)和HBV進(jìn)入原始靶細(xì)胞中的直接作用。節(jié)律性循環(huán)因被激動(dòng)劑抑制而減少。此外，研究人員證明激動(dòng)劑在所測(cè)試的劑量范圍內(nèi)對(duì)HepaRG細(xì)胞沒有毒性。
隨后，通過人肝嵌合小鼠實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)REV-ERB的藥理學(xué)激活可以抑制HBV感染，BMAL1與HBV基因組結(jié)合從而增加了病毒啟動(dòng)子活性的作用。通過REV-ERB配體對(duì)BMAL1的藥理學(xué)抑制降低了前基因組RNA和從頭顆粒分泌。
這項(xiàng)研究表明嗜肝DNA病毒科中的E-box基序突出了BMAL1在調(diào)節(jié)這個(gè)DNA病毒家族中的進(jìn)化保守作用。
總之，該研究為深入理解和治療慢性HBV感染的靶向性提供了創(chuàng)新途徑。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-21821-0
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