“假如我將身處荒島，如果選擇隨身攜帶某種藥物的話，那么可能首先想到的就是它——阿司匹林（aspirin）”
——John A. Baron教授，Dartmouth醫(yī)學(xué)院
自1853年化學(xué)家查爾斯·弗雷德里克·格哈特將水楊酸鈉以乙酰氯處理，首次合成出乙酰水楊酸，乙酸水楊酸（阿司匹林）使用范圍是越來(lái)越廣了。特別是近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)阿司匹林不僅能鎮(zhèn)痛，而且在抗血栓、保護(hù)心臟等方面也是一把好手。1971年英國(guó)科學(xué)家約翰·文（John Vame）發(fā)現(xiàn)了阿司匹林能預(yù)防血小板的凝結(jié)，可以減輕血栓帶來(lái)的危險(xiǎn)。此項(xiàng)研究為其贏得了1982年的諾貝爾獎(jiǎng)。此后人們發(fā)現(xiàn)阿司匹林甚至還能防治癌癥，藥物的重新定向（Drug repurposing），讓百年老藥長(zhǎng)葆青春。江湖人稱“神藥”。
有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，阿司匹林能對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有協(xié)同刺激T細(xì)胞介導(dǎo)的抗 腫瘤免疫應(yīng)答。在腸癌確診前經(jīng)常服用阿司匹林的病人，如果術(shù)后證實(shí)腫瘤細(xì)胞低表達(dá)PD-1，則能從中獲益。如果需要詳細(xì)了解，請(qǐng)參閱以下這篇發(fā)在JCO上的文獻(xiàn) 。
血小板會(huì)釋放一種抑制抗癌T細(xì)胞活性的分子——TGF-β，幫助腫瘤穿上“隱身衣”，躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。這也是高血小板癥的腫瘤患者預(yù)后差的原因之一。當(dāng)聯(lián)合了阿司匹林和氯吡格雷（clopidogrel）這兩種抗血小板藥物進(jìn)行治療后，攜帶正常血小板且接受了過(guò)繼T細(xì)胞療法的黑色素瘤小鼠存活更久，復(fù)發(fā)更少。研究人員指出，在他們的實(shí)驗(yàn)中，僅使用抗血小板藥物沒(méi)能成功對(duì)抗黑色素瘤。
阿司匹林的抗腫瘤作用，亦與腫瘤組織是否存在PIK3CA突變有關(guān)。一篇發(fā)表在《新英格蘭雜志》的文獻(xiàn)提示了PIK3CA突變型結(jié)直腸癌患者，診斷后有規(guī)律地服用阿司匹林與更長(zhǎng)的生存期相關(guān)，但PIK3CA基因野生型患者則無(wú)此效應(yīng)。通過(guò)進(jìn)一步的研究證實(shí)，阿司匹林通過(guò)抑制前列腺素-內(nèi)過(guò)氧化物合成酶2(PTGS2)(又稱環(huán)氧合酶2，COX-2)，進(jìn)而下調(diào)PI3K信號(hào)活性，從而起到抑制具有PIK3CA突變腫瘤細(xì)胞的作用。
PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路可以將細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)整合起來(lái)，從而在細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、增殖和生存中發(fā)揮核心調(diào)控作用。當(dāng)細(xì)胞外生長(zhǎng)因子與其受體結(jié)合后，可以促進(jìn)PI3K激活，使PIP3轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>PIP2。該轉(zhuǎn)變過(guò)程可以被腫瘤抑制因子PTEN負(fù)調(diào)控。
從上述圖表中可以看出 ，對(duì)于PIK3CA基因突變的腸癌患者來(lái)說(shuō)，初次診斷后服用阿司匹林組相較于不服用阿司匹林組，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了82%。而對(duì)于
PIK3CA基因野生型來(lái)說(shuō)，服用組與對(duì)照組二組之間的死亡風(fēng)險(xiǎn)的差別沒(méi)有顯著性。90例PIK3CA突變的且未使用阿司匹林的批發(fā)部患者中有23例在5年內(nèi)死亡，但同一時(shí)期62例經(jīng)常使用阿司匹林的患者中僅有2例死亡（P<0.001）
國(guó)內(nèi)學(xué)者也于今年發(fā)表一篇類似的文章，采用Meta分析探討服用阿司匹林是否改善結(jié)直腸癌PIK3CA突變患者的預(yù)后。通過(guò)對(duì)5574例結(jié)直腸癌病例進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)診斷后服用阿司匹林可提高結(jié)直腸癌PIK3CA突變型患者的總體生存率(HR =0.67; 95% CI, 0.48–0.93 )；而PIK3CA野生型患者并沒(méi)有顯著的生存獲益(HR =0.97；95％CI,0.66-1.44 )。結(jié)論與發(fā)表在新英格蘭雜志上的結(jié)論相一致，即診斷后服用阿司匹林可改善結(jié)直腸癌PIK3CA突變患者的預(yù)后生存。
針對(duì)BRAF突變的腸癌患者，阿司匹林作用又如何呢？Dana-Farber癌癥研究所的Reiko Nishihara博士稱，大約10%~15%的結(jié)直腸癌患者存在BRAF基因激活突變，既往研究提示BRAF激活突變?cè)谀承┣傲邢偎氐纳险{(diào)和合成中起到了一定的作用，可能對(duì)阿司匹林的抗癌效應(yīng)不敏感。通過(guò)對(duì)82,095名女性及45,770名男性的前瞻性隊(duì)列研究，分析了使用阿司匹林與結(jié)直腸癌BRAF突變狀態(tài)之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，使用阿司匹林與BRAF野生型結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)，而對(duì)BRAF突變結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)影響。
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