▎藥明康德/報道
過去幾年里，“類器官”（organoids）這個名詞開始逐漸興起，相信許多讀者也都聽說過它的名字。我們知道，類器官可以作為疾病模型協(xié)助新藥研發(fā)，但它的具體應(yīng)用，恐怕就不是每個人都能說清的了。近日，知名的《Nature Reviews Cancer》上發(fā)表了一篇綜述，向我們介紹了類器官在癌癥研發(fā)中的應(yīng)用。在今天的這篇文章中，我們也將為各位讀者整理其中的內(nèi)容。
我們?yōu)槭裁葱枰惼鞴伲?/span>
毫不夸張地說，在過去的幾十年里，人類徹底改變了癌癥的治療格局。原本的不治之癥，在今日也已經(jīng)看到了有效控制，甚至是治愈的可能。
但我們也需要承認(rèn)，盡管取得了諸多進(jìn)展，癌癥依舊是全世界的一大健康難題。預(yù)防和早期診斷之外，在癌癥的防治上，我們還需要更多創(chuàng)新靶向療法。然而新藥研發(fā)并不是一件容易的事，將創(chuàng)新科學(xué)轉(zhuǎn)化為有效療法是新藥上市之路的一大瓶頸。這背后的原因之一，在于我們使用的癌癥模型往往不能很好地復(fù)制腫瘤的組織復(fù)雜性與遺傳異質(zhì)性。因此我們也可以理解，在這樣的研發(fā)模式下，為何在癌癥模型中取得突破的新藥分子，最終會在臨床試驗里折戟沉沙。
▲多種臨床前癌癥模型的比較，類器官有著諸多優(yōu)勢（圖片來源：《Nature Reviews Cancer》）
近年來，3D組織培育技術(shù)的發(fā)展，為我們帶來了全新的癌癥模型。這種技術(shù)能從組織中分離出干細(xì)胞，并植入在三維的框架中，讓它們分化生長成類似于器官的結(jié)構(gòu)，類器官一詞也就此得名。自2009年上皮類器官的成功建立以來，目前我們已經(jīng)能有效地建立起結(jié)腸、肝臟、胰腺、前列腺、胃、輸卵管、味蕾、唾液腺、食管、肺、子宮內(nèi)膜、以及乳腺的類器官結(jié)構(gòu)。此外，利用患者的腫瘤直接生成類器官，也是一種實際可行的手段。與諸多臨床前模型相比，類器官在成功率、維護(hù)難度、篩選難度上均表現(xiàn)出了良好的潛力。
尋找個體化抗癌療法
考慮到類器官能對患者腫瘤進(jìn)行更好的模擬，利用這一平臺，我們有望得到更多關(guān)于患者癌癥的洞見，而這些洞見有望轉(zhuǎn)化為個體化的抗癌療法。目前，我們已經(jīng)取得了一些可喜的結(jié)果。
在2018年的一篇《科學(xué)》論文上，研究人員們利用患者的腫瘤，制造出了類器官。隨后，他們利用化合物庫，在這些類器官中進(jìn)行篩選。根據(jù)類器官實驗的結(jié)果，研究人員希望能夠反推出患者接受某一特定療法的成功率。研究表明，這種預(yù)測手段的陽性率為88%（預(yù)測療法有效），而陰性率為100%（預(yù)測療法無效）！換句話說，我們可以提前知道哪些療法對患者不起效，從而讓寶貴的時間用于可能起效的療法上，對特定的患者進(jìn)行有效治療。
▲類器官在個體化癌癥療法與抗癌新藥中的作用（圖片來源：《Nature Reviews Cancer》）
在另一項研究中，科學(xué)家們則利用類似的方法，來驗證抗癌療法的可行性。他們通過患者的樣本，建造出了去勢抵抗性前列腺癌的類器官，然后測試CHD1的缺失是否能增加患者對化療的敏感度。從原理上看，CHD1能控制53BP1的穩(wěn)定程度。當(dāng)這一基因缺失時，非同源末端連接（NHEJ）這一雙鏈DNA修復(fù)過程會變得更為頻繁，引入大量錯誤。當(dāng)與損傷DNA的化療藥物共同出現(xiàn)時，就會對癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷。類器官的實驗確認(rèn)了這一機(jī)理的可行性，而一名患者在接受了卡鉑的治療后，病情也出現(xiàn)了有效的緩解。
助推腫瘤免疫療法
在癌癥治療中，利用患者本身的免疫系統(tǒng)來清除癌細(xì)胞的做法已經(jīng)取得了巨大成功。但在這一療法領(lǐng)域，一個有待解決的問題，便是如何提高能從中受益的患者比例。研究人員們指出，由于不同腫瘤里的突變負(fù)擔(dān)各有不同，腫瘤細(xì)胞展現(xiàn)出的免疫原性也各不相同，這造成了免疫反應(yīng)的天差地別?？紤]到腫瘤的新抗原未必能帶來想要的免疫反應(yīng)，一些科學(xué)家們正在嘗試在體外對免疫細(xì)胞進(jìn)行激活，再應(yīng)用到患者體內(nèi)。而體外激活的部分可以通過類器官來實現(xiàn)。
▲目前的一些腫瘤類器官模型
▲目前的一些腫瘤類器官模型（圖片來源：《Nature Reviews Cancer》）
