2015年的EULAR年會(huì)上有關(guān)痛風(fēng)報(bào)道的文章有十余篇，內(nèi)容涉及痛風(fēng)的炎癥機(jī)制、相關(guān)標(biāo)記物、治療及評(píng)估等?，F(xiàn)匯總?cè)缦拢?/p>
一、痛風(fēng)的炎癥機(jī)制
眾所周知，巨噬細(xì)胞可激發(fā)單尿酸鈉（MSU）晶體的炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和趨化因子從而誘導(dǎo)血液的單核細(xì)胞遷移，進(jìn)一步放大炎性反應(yīng)，引起痛風(fēng)發(fā)作。然而一個(gè)懸而未決的問題就是為什么一些高尿酸血癥患者，甚至已經(jīng)有了MSU沉積，臨床上仍舊無癥狀。就此問題，Garcia-Melchor等研究MSU晶體誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)可能會(huì)影響痛風(fēng)的臨床表現(xiàn)，并且分析痛風(fēng)患者單核細(xì)胞亞群的分布。血液?jiǎn)魏思?xì)胞不同亞群目前已知的有：經(jīng)典的（CD14+CD16-），中間型（CD14+CD16+）和非經(jīng)典的（CD14+CD16+），中間型單核細(xì)胞在感染性和炎性疾病中被擴(kuò)大，并與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。研究選擇17例痛風(fēng)患者（其中13例無癥狀，4例急性發(fā)作期）和19名健康對(duì)照者，給予MSU（200ug/ml）刺激炎性體活化，通過流式細(xì)胞術(shù)和ELISA法等檢測(cè)外周血單核細(xì)胞的 Caspase-1和IL-1β及其他炎性指標(biāo)等，結(jié)果顯示：基線期組間Caspase-1的活化無差異，而通過MSU刺激痛風(fēng)患者，可增加Caspase-1的活性，痛風(fēng)組為（2.20±0.15），對(duì)照組為（1.66±0.18，P=0.0419）。當(dāng)除外MSU的吞噬作用后，兩組間單核細(xì)胞表現(xiàn)出相同的吞噬能力，令人意外的是，當(dāng)使用LPS和MSU激發(fā)時(shí)，痛風(fēng)患者外周血單核細(xì)胞IL-1β的產(chǎn)生卻減少。關(guān)于單核細(xì)胞亞群，中間型表型在痛風(fēng)急性發(fā)作的患者中增多，并且中間型單核細(xì)胞和炎性因子CRP弱相關(guān)，由此得出痛風(fēng)患者單核細(xì)胞可增強(qiáng)MSU晶體刺激的炎性體活化，暗示臨床痛風(fēng)發(fā)作的過程中其炎性閾值下降，然而其產(chǎn)生的IL-1β卻減少。中間型單核細(xì)胞在痛風(fēng)炎癥反應(yīng)中被擴(kuò)大現(xiàn)象，雖然不排除其可能在炎癥過程中是“無關(guān)的旁觀者”，卻暗示這些單核細(xì)胞參與MSU晶體的炎癥反應(yīng)。
痛風(fēng)也是固有免疫活化為特征的自身免疫性疾病，MSU晶體可引起NRLP3炎性體寡聚化及活化，導(dǎo)致Caspase-1高度活化，這些過程可導(dǎo)致IL-1β和IL-18產(chǎn)生增加，再反過來激發(fā)一連串的促炎性調(diào)節(jié)器，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活化和白細(xì)胞募集，在這個(gè)過程中，主要的繼發(fā)性因子是IL-8（中心粒細(xì)胞募集和活化）、IL-6（擴(kuò)大炎癥過程，可能引起骨破壞）、TNF-α（促進(jìn)炎性因子活化、成熟，以及增加單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化）。然而血清細(xì)胞因子與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性目前不是非常清楚。Cavalcanti等通過橫斷面觀察性研究，隨訪39例男性痛風(fēng)患者和34例無痛風(fēng)病史的健康男性，結(jié)果顯示，患者IL-18水平顯著高于對(duì)照組（P=0.0013）而其他細(xì)胞因子水平在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，IL-18和ESR（R=0.43，P=0.0073），PCR（R=0.47，P=0.0025）及血清IL-6的水平（R=0.36，P=0.023）中度相關(guān)，而所分析的細(xì)胞因子與尿酸、年齡、病程及并發(fā)癥的出現(xiàn)等無相關(guān)性， 血清IL-6水平與痛風(fēng)石的出現(xiàn)（P=0.005）和畸形（P=0.0008）相關(guān)，這些細(xì)胞因子與ESR（R=0.41，P=0.011）和CRP（R=0.48，P=0.02）相關(guān)。所以，IL-18與痛風(fēng)炎癥活化以及IL-6水平相關(guān)，然而IL-6 與臨床和實(shí)驗(yàn)室活性、痛風(fēng)石及關(guān)節(jié)畸形的出現(xiàn)相關(guān)，可能是預(yù)后的生物標(biāo)記或者影響關(guān)節(jié)破壞的病理發(fā)展，因此痛風(fēng)患者IL-18和IL-6與炎性體活化密切相關(guān)。
二、痛風(fēng)的相關(guān)標(biāo)記物
痛風(fēng)和高尿酸血癥患者心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，而增加的血小板是不良心血管事件的標(biāo)記，先前證實(shí)炎性關(guān)節(jié)炎患者外周血中血小板反應(yīng)性增加。血小板可通過膠原受體、糖蛋白VI（GPVI）促進(jìn)促炎性血小板微粒的產(chǎn)生，從而擴(kuò)大炎性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)，當(dāng)血小板被活化時(shí)，GPVI受體被釋放出，并且可在血漿中檢測(cè)到可溶性的GPVI（sGPVI）。Murphy等假設(shè)sGPVI在活動(dòng)性痛風(fēng)患者相比于穩(wěn)定期和健康對(duì)照組增高，并且比較急性痛風(fēng)患者和急性焦磷酸鈣關(guān)節(jié)炎（CPP）患者血清GPVI水平。共納入急性痛風(fēng)患者12例，慢性痛風(fēng)17例以及CPP患者5例。結(jié)果顯示：血清平均sGPVI在CPP和慢性痛風(fēng)組相似，分別為（7.0±2.8ng/ml比6.3±2.5ng/ml）。但在急性痛風(fēng)組是顯著升高的（9.8±4.5ng/ml；P<0.05），急性痛風(fēng)sGPVI水平顯著高于慢性痛風(fēng)（3.8±1.3ng/ml）和健康對(duì)照組（P<0.05），相關(guān)系數(shù)顯示血清GPVI水平與ESR、CRP、VAS疼痛評(píng)分、VASDA和VASQOL分?jǐn)?shù)等沒有相關(guān)性，但CRP和VAS評(píng)分間存在弱的正相關(guān)（r=0.30），VASDA（r=0.28），VASQOL（r=0.26）（P<0.05）。這些結(jié)果暗示血小板反應(yīng)現(xiàn)象不依賴于炎性標(biāo)記物，因此sGPVI 可能是痛風(fēng)疾病活動(dòng)和血小板反應(yīng)的標(biāo)記物，痛風(fēng)患者血小板高反應(yīng)性可能促進(jìn)這些患者心血管事件的增加。
痛風(fēng)患者的肌酸磷酸激酶（CK）偶爾升高并且不伴有任何神經(jīng)肌肉紊亂的表現(xiàn)。就目前所知數(shù)據(jù)不能描述這一現(xiàn)象。Choi等研究痛風(fēng)患者相比于非痛風(fēng)如2型糖尿病患者CK升高的頻率，共收集1,059例痛風(fēng)和1,963例糖尿病患者，測(cè)定其CK值。結(jié)果顯示，痛風(fēng)患者CK顯著高于糖尿病患者，其異常CK可歸因于并發(fā)癥的藥物治療（如秋水仙堿或者他汀類藥物）或者運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的。還有一些病例報(bào)道文獻(xiàn)暗示，CK升高可能歸因于肌腱/肌肉的尿酸沉積，但這仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。
紅細(xì)胞分布寬度（RDW）是外周血紅細(xì)胞尺寸變化的生物標(biāo)記，高RDW 與炎性負(fù)擔(dān)相關(guān)，并且暗示心血管預(yù)后、死亡率的生物標(biāo)記，或者反應(yīng)不同疾病狀態(tài)的腎功。近期研究發(fā)現(xiàn)在未治療的原發(fā)性高血壓患者血清尿酸水平和RDW顯著相關(guān)。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是急性、嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎，則會(huì)歸因于高尿酸血癥，并且與腎功能異常和心血管事件密切相關(guān)。然而，很少有研究分析痛風(fēng)患者RDW的臨床相關(guān)性。Chung等研究RDW值與急性痛風(fēng)患者臨床特征的相關(guān)性。共納入236例急性痛風(fēng)患者，平均年齡是（49.38±16.85）歲，其中男性占92.3%（n=218）。RDW水平升高傾向于老齡患者，伴有高水平的血紅蛋白和低水平的白蛋白，痛風(fēng)容易出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作和腎臟損害。RDW在痛風(fēng)發(fā)作患者與年齡（γ=0.224，P=0.001）和肌酐水平（γ=0.237，P<0.001）有弱的正相關(guān)，而與白蛋白水平負(fù)相關(guān)，然而RDW與血清尿酸水平和急性期反應(yīng)無顯著相關(guān)性。相關(guān)系數(shù)分析RDW增加與急性痛風(fēng)再發(fā)作（P<0.001）和慢性腎臟疾病出現(xiàn)（P=0.009）是獨(dú)立相關(guān)的。因此，急性痛風(fēng)患者高RDW和痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作和慢性腎臟疾病相關(guān)，而RDW一個(gè)容易并且快速的測(cè)量指標(biāo), 可能代表腎功能異常而不是炎癥負(fù)擔(dān)或尿酸水平，當(dāng)醫(yī)生在治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎伴有高RDW時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意痛風(fēng)的再發(fā)作和治療。
三、痛風(fēng)的治療及評(píng)估
本次會(huì)議關(guān)于痛風(fēng)的治療有很多，其中分析不同國(guó)家的痛風(fēng)治療。香港有七百萬人口，但在公立醫(yī)院就有7,000例慢性透析患者，其中高達(dá)25%由高尿酸血癥引起，包括急性痛風(fēng)發(fā)作，痛風(fēng)石性關(guān)節(jié)炎，尿酸性腎結(jié)石病史，及時(shí)、早期和持續(xù)的降尿酸治療可減少慢性透析患者的例數(shù)。Tan等隨訪60例痛風(fēng)患者，其中男性48例，女性12例，根據(jù)ACR指南給予長(zhǎng)期非布司他80mg，每天一次口服16個(gè)月，監(jiān)測(cè)急性痛風(fēng)發(fā)作的次數(shù)、腎功能、尿酸及尿蛋白等，觀察是否可減少痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)、降低尿酸、肌酐及尿蛋白水平等。在痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作、痛風(fēng)石形成和慢性尿酸持續(xù)升高的條件下，如果不加以控制，會(huì)導(dǎo)致腎功能受到損害。在絕經(jīng)后的婦女（>50歲）和男性更年期后（>55歲）年齡組，持續(xù)升高的SUA不僅會(huì)導(dǎo)致腎功能受到損害，還會(huì)增加冠狀動(dòng)脈疾病（CAD），尤其是在伴隨糖尿病、高血壓和血脂異?；颊咧?。非布索坦通過尿苷二磷酸葡糖醛酸內(nèi)酯轉(zhuǎn)移酶（UDPGT）細(xì)胞色素P450系統(tǒng)氧化代謝，幾乎同樣由腎臟（45％）和肝臟（45％）代謝，因此在肝腎功能損害時(shí)不需要減少劑量。所有的患者均是中國(guó)人，使用非布索坦，不像別嘌醇那樣會(huì)引起嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，如Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。HLA-5801等位基因是別嘌呤醇誘發(fā)的重度皮膚不良反應(yīng)的遺傳標(biāo)記，中國(guó)漢族人陽性率高達(dá)8％。在臺(tái)灣，別嘌醇使用前，必須檢測(cè)HLA-5801基因。已經(jīng)看到SJS和TEN病例與別嘌醇使用有關(guān)，檢測(cè)基因，可有效避免嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此非布司他可有效降低SUA水平，并且在廣泛的使用過程中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此在中國(guó)人中應(yīng)鼓勵(lì)使用。
痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者經(jīng)常反復(fù)急性發(fā)作并且伴有各種并發(fā)癥如腎功能損害，因此選擇有效的治療方案至關(guān)重要，卡那奴單抗（CAN），一個(gè)選擇性人類IL-1β單克隆抗體，在歐洲已經(jīng)用于治療難治性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。然而其安全性和有效性知之甚少，M?ricke等研究卡那奴單抗治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)期安全性和有效性，一項(xiàng)為期36周擴(kuò)展研究結(jié)果，共納入痛風(fēng)患者（397例）完成12周的核心研究后進(jìn)入36周的開放研究，有232例進(jìn)入開放研究，所有患者新發(fā)作痛風(fēng)時(shí)被隨機(jī)分配到卡那奴單抗預(yù)混注射器組（CAN-PFS）、卡那奴單抗粉劑組（CAN-LYO）或者曲安奈德40mg組（TA），主要觀察指標(biāo)是確認(rèn)CAN-PFS相比于TA的長(zhǎng)期安全性，次要觀察指標(biāo)包括評(píng)估48周研究中CAN-PFS相比于TA、CAN-LYO相比于PFS首次發(fā)作痛風(fēng)的時(shí)間、安全性及再次治療的安全性、不良事件及嚴(yán)重不良事件。48周研究中，CAN-PFS （254.9/100pyr）和CAN-LYO（224.8/100pyr）組不良事件低于TA （62.7/100pyr），CAN-PFS，CAN-LYO和 TA組嚴(yán)重不良事件分別是14.7/100pyr, 16.1/100pyr和15.5/100pyr。感染和侵染是最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，分別為PFS（3.4/100pyr），CAN-LYO（3.2/100pyr）和TA（0/100pyr）。CAN-PFS與TA治療相比可顯著延長(zhǎng)首次發(fā)作時(shí)間（P<0.0001），平均GA新發(fā)作次數(shù)CAN-LYO（0.50）和CAN-PFS（0.76）低于TA組（0.96）。CAN-PFS組與TA組相比可減少56%新發(fā)作數(shù)（RR值0.44，95%CI 0.32-0.61，P<0.0001）。然而兩組CAN治療每年新發(fā)作數(shù)相似（CAN-PFS 0.95，CAN-LYO 1.13），因此CAN在治療痛風(fēng)頻繁發(fā)作中長(zhǎng)期安全和有效。
ztürk等調(diào)查土耳其不同專家是如何治療痛風(fēng)的？319例患者被招募在多中心研究中，平均年齡（58.60±12.8）歲，其中44例女性、272例男性，所有患者均完成一份問卷調(diào)查。結(jié)果53例來自初級(jí)衛(wèi)生保健（16.6％），101例骨科（31.7％），29例為物理治療及康復(fù)（9.1％），70例為內(nèi)科（21.9％），49例風(fēng)濕病部門（15.4％），17例為其他臨床?？疲?.3％）。NSAIDs在急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)是最常使用的處方藥物（60.06％），其次是秋水仙堿（58.15%）、別嘌呤醇占12.8％、激素占7.99％。關(guān)于長(zhǎng)期治療，92例患者從未使用過別嘌呤醇（28.8％），這些人中29.1％（37/127）每年少于2次發(fā)作，28.6％（55/192）患者每年多于2次發(fā)作。僅89例（27.9％）第一次就診時(shí)醫(yī)生給予別嘌醇治療，138例（43.3％）在后來不同專家治療中使用別嘌醇，而風(fēng)濕病專家開具別嘌醇處方更為常見。第一次就診醫(yī)生建議調(diào)整飲食和生活方式118例占（37％），后來不同醫(yī)生建議的171例（53.6％），總共飲食調(diào)整的289例，占90.6％。風(fēng)濕病醫(yī)生建議飲食和生活方式控制更常見，共計(jì)41例，占83.7％。183（57.4％）例第一次就診時(shí)醫(yī)生使用秋水仙堿，114例患者（35.7％）在后續(xù)不同醫(yī)師治療中使用，共297例，占93.1％。而在患者長(zhǎng)期治療中使用秋水仙堿顯著多于別嘌醇（P<0.001）。痛風(fēng)在土耳其初級(jí)保健室治療欠佳，約25％以上的患者沒有任何處理就被轉(zhuǎn)診，一些專家如骨科長(zhǎng)期治療也不充分，只有少數(shù)患者在發(fā)作痛風(fēng)時(shí)被首診醫(yī)生給予別嘌呤醇和生活方式改變的治療。雖然在痛風(fēng)長(zhǎng)期治療中風(fēng)濕病專家做的更好，但還是有相當(dāng)多的患者沒有被給予合理的降尿酸治療。
Vargas-Santos等巴西風(fēng)濕病專家根據(jù)2012年ACR指南調(diào)查痛風(fēng)的治療，在巴西風(fēng)濕病這個(gè)大型調(diào)查研究中，發(fā)現(xiàn)多數(shù)治療符合2012年ACR痛風(fēng)準(zhǔn)則，但是也有一些領(lǐng)域需要填補(bǔ)，包括：急性痛風(fēng)的治療、預(yù)防的持續(xù)時(shí)間、別嘌呤醇治療和降SUA的目標(biāo)水平。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，正在建立一個(gè)醫(yī)師執(zhí)業(yè)改進(jìn)方案，旨在提高對(duì)痛風(fēng)患者的教育和巴西痛風(fēng)患者的治療及護(hù)理質(zhì)量。
痛風(fēng)治療除了降尿酸外，飲食及痛風(fēng)防治相關(guān)知識(shí)也同樣重要，Zhang等招募289例原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者，進(jìn)行問卷調(diào)查，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、疾病負(fù)擔(dān)的評(píng)估和關(guān)于高尿酸血癥相關(guān)控制知識(shí)的10個(gè)相關(guān)問題，以評(píng)估痛風(fēng)患者高尿酸血癥相關(guān)防治知識(shí)，結(jié)果有相當(dāng)一部分的痛風(fēng)患者不理解控制高尿酸血癥的相關(guān)知識(shí)，在將來應(yīng)加強(qiáng)患者教育，尤其是在反復(fù)發(fā)作痛風(fēng)的男性患者。
堅(jiān)持降尿酸治療（ULT）對(duì)痛風(fēng)有更好的結(jié)局。藥物持有率（MPR）通常用于管理數(shù)據(jù)研究，評(píng)估依從性。Morisky服藥依從性量表（MMAS-8），包括8項(xiàng)患者問卷（0-8），還沒有用于評(píng)估痛風(fēng)降尿酸治療的依從性。Tan等使用MMAS-8服從量表研究痛風(fēng)長(zhǎng)期藥物治療，以評(píng)估其依從性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MMAS-8評(píng)估結(jié)果盡管與內(nèi)部數(shù)據(jù)一致性和可重復(fù)性較好，但似乎不是評(píng)估持續(xù)降尿酸治療的有效工具，因此評(píng)估痛風(fēng)患者持續(xù)降尿酸的依從性需要其他更可行的方法。
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