一、天然水蛭素的歷史 ●歐洲人使用水蛭素始于100多年前，當時西方人認為人體失調和發(fā)熱的癥狀是由于血液過多引起的，因而使用日本醫(yī)蛭(Hirud nipponia)放血。
●1884年，英國威爾士國家醫(yī)學院的?？死蛱?Huaycraft)博士首先發(fā)現醫(yī)蛭咽部具有抗熱的水溶性抗凝血物質。
●1904年，英國科學家雅各比（Jacoby）成功地把這種抗凝血有效成分分離出來，并命名為“水蛭素（Hirudin）”。
●1955年,德國的馬克沃德特(Markwardt)從醫(yī)蛭頭部分離出水蛭素純品，從此科學家們開始進行水蛭素基礎生化和藥理學的研究。
●20世紀60年代完成了水蛭素的氨基酸序列分析；70年代確定了肽鏈的組成和一級結構；80年代完成了二級和三級結構的分析，并對藥理學特性進行了廣泛研究。1986年以后國外利用基因工程技術生產了重組水蛭素；1997年重組水蛭素在德國上市。
●我國從20世紀80年代末就對重組水蛭素的研究投入了大量的人力和物力，但到目前為止，國內尚未有重組水蛭素上市。其主要原因就是可能引起出血這個難以克服的副作用，因此，重組水蛭素的開發(fā)應用受到了限制。
二、天然水蛭素的化學結構和性質
水蛭素多肽蛋白片是從吸血水蛭（如菲牛蛭Poecilobdella manillensis、日本醫(yī)蛭Hirudo nipponia等）唾液腺及其所分泌的唾液中提取的一種主要有效生物活性物質。 它是由65個或66個氨基酸殘基組成的單鏈多肽,分子量為7000,不含精氨酸,甲硫氨酸和色氨酸。水蛭素為灰色或白色小片狀或粉末,易溶于水,不溶于乙醇和丙酮,水溶液顯酸性。在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定,在水溶液中室溫可保存6個月,加熱至80℃,15分鐘不被破壞。
水蛭是我國傳統(tǒng)中藥，一千八百年前《神農本草經》中就有記載，中醫(yī)認為它有破血、逐瘀、通經的療效，主要用于治療瘤癥、痞塊、血瘀、閉經和跌打損傷，西方也常用水蛭素吸血以治療某些疾病。從水蛭及其唾液腺中已提取出多種活性成分，水蛭素是其中活性最顯著并且研究的最多的一種成分，它是由65 一66個氨基酸組成的小分子蛋白質（多肽）。水蛭素對凝血酶有極強的抑制作用，是迄今為止世界上所發(fā)現的已知物質中最強的天然凝血酶物質。動物試驗與臨床研究表明，水蛭素能高效抗凝血／抗血栓形成以及防止凝血酶催化的凝血因子活化和血小板反應等進一步血瘀現象，此外，它還能抑制凝血酶誘導的成纖維細胞的增殖和凝血酶對內皮細胞的刺激。與肝素相比，它
不僅用量少，不會引起出血，也不依賴于內源性輔助因子；而肝素由有引起出血的危險，在彌漫性血管內凝血的發(fā)病過程中抗凝血酶往往減少，這將限制肝素的療效， 采用水蛭素會有較好的效果。
水蛭素是一類很有前途的抗凝化瘀藥物，它
可用于治療各種血栓疾病，
尤其是靜脈血栓和
彌漫性血管內凝血的治療；
也可用于外科手術后預防動脈血栓的形成，預防溶解 血栓后或血管再造后血栓的形成；改善體外血液循環(huán)和血液透吸過程，在顯微外科手術中常因為吻合處血管栓塞而導致失敗，采用
水蛭素可促進傷口愈合。研究表明，水蛭素在腫瘤治療中也能發(fā)揮作用，它能
防止腫瘤細胞的轉移，已證明有效的腫瘤如纖維肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤和白血病細胞等。水蛭素配合化學治療和放射治療，由于促進腫瘤中的血流而增強療效。
動物性試驗和臨床研究證明，
靜脈和皮下注射水蛭素均無明顯副作用，無論急性、亞急性的毒性試驗，對血壓、心率、血相、出血時間和血液化學成分均不受影響，呼吸系統(tǒng)也沒有影響，無過敏反應，一般無特異抗體發(fā)現。半致死劑量LD50＞50mg／kg，遠大于治療所用的劑量（lmg／kg）。此外，
水蛭素可以 口服，這給用藥帶來很大方便。水蛭素
比較穩(wěn)定，胰蛋白酶并不破壞其活性，而且水蛭素的某些水解片段仍有抑制凝血酶的作用，這就可以解釋為何服中藥水蛙提取液仍然有療效的原理。
由于水蛭具有重要開發(fā)價值，而水蛭來源有限， 故國內外醫(yī)藥界均著重研究通過基因工程取得重組水蛭素。1986年后，重組水蛭素已在大腸桿菌和膠木菌中分別表達成功。與天然水蛭素相比，重組水蛭素在63位氨基酸上未硫酸酯化，活性略化，其性質基本相同。在治療的劑量下靜脈注射無毒副反應?，F國外一些大的生物技術公司已進入多方面的臨床研究。有關水蛭素類多肽的專利，每年公布的數量至少在十多項以上，包括水蛭素類似的多肽、活性水解產物、劑型改造、生產工藝、檢測方法、臨床治療的疾病等， 研究論文每年在數十篇以上。估計不久重組水蛭素類多肽藥物將會正式用于臨床。
近年來在我國以
水蛭為主要成分的中成藥已有多種，如腦血康口服液、抗血栓片、活血通膠囊，其產值達數千萬元。含水蛭的新藥也在不斷研究推出。利用基因工程生產重組水蛭素類多肽藥物，以取代水蛭和抗凝化瘀藥的添加成分，這在近期內就可實現。作為注射劑用于心血管系統(tǒng)疾病和腫瘤治療藥物， 則還需進一步的臨床研究。毋庸置疑，重組水蛭素類多肽藥物的研制將會帶來巨大的社會效益和經濟效益。
三、天然水蛭素的功效
天然水蛭素是迄今為止世界上所發(fā)現的已知物質中最強的天然抗凝血酶物質,它能高效抗凝血、抗血栓形成，對人類心腦血管疾病尤其是血栓性疾病等有獨特的療效,其防治效果遠比目前臨床上用于治療血栓性疾病的常用抗凝藥物—肝素要好，其原因是天然水蛭素具有以下優(yōu)點:
（1）
天然水蛭素抑制凝血酶的反應不需要抗凝血酶Ⅱ(AT-Ⅱ)作為輔助因子,使其抗凝作用與量效關系更吻合而且可在缺乏抗凝血酶Ⅱ的病人(如彌漫性血管內凝血)中使用；
（2）肝素不能滅活結合于血栓上的凝血酶,而天然水蛭素則對循環(huán)中的和結合于血栓的凝血酶都可疑抑制；
（3）肝素會被激活的血小板釋放的血小板因子4(PTF4)或富含組氨酸的糖蛋白等結合,而天然水蛭素則不受這些因素的影響；
（4）肝素用于抗血栓治療,出血副作用較大,而天然水蛭素用于抗血栓治療,出血副作用較小,且無過敏反應和免疫原性,無毒反應。
同時，水蛭素
還可直接擴張血管，降低血液粘度，促進血液循環(huán)，加快血流速度，減少血管阻力，降低血小板凝集性；降低血脂，減少血管壁脂質的沉積，此外，
還具有抗炎、抗腫瘤和免疫抑制作用。
綜上所述，天然水蛭素在血管內起到一個“清道夫”的作用（即清除血液中多余的血脂、血栓等“血垢”）。
