中國抗癲癇協(xié)會神經(jīng)調(diào)控專業(yè)委員會，中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)調(diào)控專業(yè)委員會，中華醫(yī)學會神經(jīng)外科分會神經(jīng)生理學組
執(zhí)筆（排名不分先后）
吳曄（北京大學第一醫(yī)院），周?。ㄊ锥坚t(yī)科大學三博腦科醫(yī)院），關(guān)宇光（首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院），孟凡剛（北京市神經(jīng)外科研究所、首都醫(yī)科大學附屬天壇醫(yī)院），季濤云（北京大學第一醫(yī)院）
通信作者：欒國明，Email：luangm3@163.com；姜玉武 Email：jiangyuwu@bjmu.edu.cn；張建國，Email：zjguo73@126.com
正 文
迷走神經(jīng)刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）是一種神經(jīng)調(diào)控療法，通過電刺激一側(cè)迷走神經(jīng)（通常為左側(cè)），調(diào)控大腦電活動，因而也被稱為“電子藥物”[3, 4]。VNS 作為藥物難治性癲癇的添加治療，是一種有效的控制癲癇發(fā)作的手段。迷走神經(jīng)作為人體分布范圍最廣、支配效應器官最多的一對顱神經(jīng)，約 80% 為上行神經(jīng)纖維，其上行傳入神經(jīng)環(huán)路以腦干孤束核為中繼站，投射到去甲腎上腺素能核團-藍斑系統(tǒng)，進而影響邊緣系統(tǒng)、丘腦以及廣泛的皮層網(wǎng)絡(luò)[5, 6]。癲癇為腦網(wǎng)絡(luò)異常性疾病，從網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)或網(wǎng)絡(luò)活動的修飾角度改變網(wǎng)絡(luò)的任何環(huán)節(jié)，都會影響癲癇的發(fā)作和發(fā)作形式[7]。VNS通過打破神經(jīng)元異常同步化電活動網(wǎng)絡(luò)，影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，影響腦內(nèi)微環(huán)境，誘導和增強大腦可塑性，抑制癲癇發(fā)作并改善情緒和認知，其確切機制仍有待進一步闡明[8-10]。
1 制定本共識的目的及共識形成的流程
VNS 于 1988 年開始在臨床應用，1997 年作為治療癲癇的輔助手段通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認證。我國于 20 世紀 90 年代開始將VNS 應用于藥物難治性癲癇患者。2014 年完成國產(chǎn) VNS 的注冊臨床試驗[11]，2016 年國產(chǎn) VNS 產(chǎn)品開始應用于臨床。目前我國已有超過 140 家醫(yī)院開展了 VNS 療法，近 5 000 例癲癇患者接受了該治療。
2015 年中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會癲癇專委會發(fā)布了《迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療癲癇的中國專家共識》[12]，該共識對于我國迷走神經(jīng)刺激術(shù)的規(guī)范化開展起到了推動作用。5 年以來隨著 VNS 治療在國內(nèi)更廣泛的開展、技術(shù)的革新以及對于該治療方法認識的進一步深入，亟待對共識進行更新，以進一步規(guī)范 VNS 的臨床應用。本共識涵蓋 VNS 治療的整體過程，包括以下方面：① 如何選擇適合VNS 的患者；② VNS 植入技術(shù)；③ VNS 患者的長程管理（包括合理的程控，患者的定期隨診，與VNS 相關(guān)的患者日常生活指導、其他聯(lián)合治療以及VNS 設(shè)備再植入等問題）。
本共識由中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)調(diào)控專業(yè)委員會和中國抗癲癇協(xié)會神經(jīng)調(diào)控專業(yè)委員會在既往2015 年共識的基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來國內(nèi)外臨床應用現(xiàn)況、臨床實踐及相關(guān)文獻的更新進行起草，經(jīng)過專委會成員審閱、討論并修訂而最終形成。
2 如何選擇適合 VNS 的患者
2.1 適應證（需滿足以下兩項）
（1）符合國際抗癲癇聯(lián)盟 2010 年發(fā)布的藥物難治性癲癇的診斷標準[2]。
（2）未發(fā)現(xiàn)可治療的癲癇病因，或針對病因治療失敗。可治療的病因包括：① 經(jīng)過合理術(shù)前評估適合進行外科手術(shù)治療的結(jié)構(gòu)性病因；② 藥物或特殊飲食治療可控制癲癇發(fā)作的代謝性病因，例如：維生素 B6 治療吡哆醇依賴性癲癇，生酮飲食治療 I 型葡萄糖轉(zhuǎn)運體缺陷所致癲癇；③ 通過免疫性治療可控制癲癇發(fā)作的免疫性病因等。
2.2 禁忌證（以下任一項）
?。?）雙側(cè)迷走神經(jīng)損傷或切斷史；
（2）植入部位存在局部感染；
?。?）特異性排異體質(zhì)，不能耐受異物植入；
（4）全身一般情況差不能耐受手術(shù)；
（5）植入部位需微波或短波熱療、嚴重心臟傳導阻滯、嚴重消化系統(tǒng)疾病、快速進展的危及生命的遺傳代謝性疾病以及阻塞性睡眠呼吸暫停等為相對禁忌。體內(nèi)存在可調(diào)壓分流管等磁控設(shè)備者需要注意其與 VNS 設(shè)備間可能的相互影響。
2.3 需要考慮的其他因素
（1）年齡相關(guān)的癲癇綜合征：對于某些表現(xiàn)為藥物難治性癲癇但具有自限性特點的嬰幼兒期及兒童期癲癇綜合征，例如兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波變異型、Doose 綜合征等，如患兒年齡已經(jīng)接近預期的自限年齡，一般不建議 VNS；
（2）家庭因素：需要考慮患者家庭對于癲癇預后及 VNS 療法是否充分理解，以及患者家庭經(jīng)濟因素等；
（3）嬰幼兒患者：雖然目前說明書推薦的年齡下限為 4 歲，但一些真實世界研究和臨床實踐證實了 VNS 在低齡兒童中應用的安全性[13,14]。目前尚無年齡下限推薦，但對于 1 歲以下的藥物難治性癲癇嬰兒患者，需要在充分評估病因?qū)W、癲癇預后以及其他可能的治療方法基礎(chǔ)上，謹慎權(quán)衡；
（4）精神疾病共?。?/strong>VNS 對抑郁有一定療效，藥物難治性癲癇共患抑郁的患者可以考慮 VNS；
（5）預測療效的標志物：目前尚缺乏能在 VNS植入前預測其療效的公認指標。有研究表明患者的心率變異性指標以及基于多模態(tài)的腦網(wǎng)絡(luò)連接度可能與療效相關(guān)[15-18]。
2.4 VNS 手術(shù)的術(shù)前評估
應由神經(jīng)內(nèi)科和/或兒科醫(yī)師、癲癇外科醫(yī)師及電生理醫(yī)師共同參與評估，全面評價患者的病因?qū)W等，以充分排除可能存在可針對性治療的病因以及短期可能自限的年齡依賴性癲癇綜合征等。
3 VNS 植入術(shù)
3.1 設(shè)備
VNS 設(shè)備分為體內(nèi)植入部分和體外部分。體內(nèi)植入部分包括脈沖發(fā)生器和植入式電極導線。一般脈沖發(fā)生器安裝在左側(cè)鎖骨下區(qū)，植入電極末端分為 3 個螺旋形的線圈繞在頸動脈鞘內(nèi)迷走神經(jīng)上。體外部分包括醫(yī)生用體外程控儀和患者用控制磁鐵，具有遠程程控的設(shè)備還包括患者用程控儀。
3.2 植入手術(shù)
一般選擇左側(cè)迷走神經(jīng)手術(shù)，安裝 VNS 設(shè)備的簡要步驟：全麻，仰臥位，頭轉(zhuǎn)向右側(cè)，左頸部中下段，左胸鎖乳突肌前緣為中點，橫切口 3～4 cm，牽開胸鎖乳突肌，暴露頸動脈鞘，分離迷走神經(jīng)長度約 3 cm，將植入電極的 3 個線圈固定于迷走神經(jīng)干上，負極在頭端。切口可選擇左鎖骨中線下橫切口、腋前線或胸壁外側(cè)切口，切開皮膚皮下組織，皮下擴囊袋植入脈沖發(fā)生器，將植入電極另一端從頸部切口沿皮下穿到胸部切口與脈沖發(fā)生器相連[12]。臨床普遍采用上述雙切口手術(shù)植入 VNS（手術(shù)更簡便且容易更換電池），也有報道采用頸部單切口植入 VNS[19]。在將脈沖發(fā)生器置于皮下囊袋和閉合切口之前，必須進行設(shè)備和阻抗測試，以確保 VNS系統(tǒng)正常工作。
4 患者的長程管理
VNS 療法是長期治療過程，患者的長程管理尤為重要。早期主要關(guān)注癲癇控制、手術(shù)并發(fā)癥、程控參數(shù)和不良反應。長期隨訪重點關(guān)注患者的程控方案、藥物調(diào)整、癲癇長期療效、情緒和認知功能以及生活質(zhì)量變化。還包括與 VNS 相關(guān)的患者日常生活指導以及 VNS 再植入等問題。
4.1 程控方案
（1）參數(shù)設(shè)置及調(diào)節(jié)
可設(shè)置的參數(shù)包括輸出電流、信號頻率、脈沖寬度、刺激時間和間歇時間，通過刺激時間和間歇時間可計算出占空比（duty cycle）。參數(shù)設(shè)置包括脈沖發(fā)生器的常規(guī)刺激參數(shù)設(shè)置和磁鐵模式的參數(shù)設(shè)置，通常磁鐵的輸出電流較脈沖發(fā)生器高0.2～0.3 mA，磁鐵應用于發(fā)作先兆時或發(fā)作初期，給予一次額外即刻刺激，以縮短發(fā)作持續(xù)時間或減輕發(fā)作程度。對于具有閉環(huán)式心率反饋性 VNS 設(shè)備，還需要進行心率檢測敏感度和自動刺激閾值等參數(shù)的設(shè)置。
為避免設(shè)備開機疊加手術(shù)時分離纏繞刺激迷走神經(jīng)水腫所產(chǎn)生的不良反應，通常建議在植入VNS 治療系統(tǒng)后 1 周～2 周開機開始刺激迷走神經(jīng)。每次程控前，需測試電極阻抗處于正常范圍。脈沖發(fā)生器的初始參數(shù)設(shè)置通常如下：輸出電流0.2～0.5 mA，信號頻率 30 Hz，脈沖寬度 250 μs 或500 μs，刺激時間 30 s，間歇時間 5.0 min。第一階段程控：如患者可耐受，每 2 周可增加輸出電流0.2～0.5 mA，余參數(shù)不變，觀察癲癇控制效果及耐受性。術(shù)后 8～12 周，通常輸出電流可調(diào)至 1.0～1.5 mA。此后進入第二階段程控：根據(jù)患者發(fā)作情況及耐受情況，每 3 個月可調(diào)整參數(shù) 1 次。調(diào)整模式有兩種：一種模式為固定占空比，每次上調(diào)輸出電流 0.1～0.3 mA，直至出現(xiàn)理想的癲癇控制效果或達到患者可以耐受的最大輸出電流（一般<3 mA），如果效果仍不佳，再上調(diào)占空比；另一種模式為固定輸出電流，通過調(diào)整刺激及間歇時間而上調(diào)占空比（建議<50%），如果仍無效再上調(diào)輸出電流（表 1）。
表1 VNS 參數(shù)設(shè)置的建議*
注：*：在實際工作中，可根據(jù)患者的療效和耐受性個體化進行調(diào)整
遠程程控：遠程程控是醫(yī)生通過互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)連接 VNS 設(shè)備的醫(yī)生端和患者端進行音頻、視頻交流和遠程參數(shù)調(diào)整。一般醫(yī)生端為電腦及軟件，患者端為患者用程控儀、智能手機及 APP。醫(yī)生通過醫(yī)生端進行參數(shù)設(shè)置，患者或其看護者通過患者用程控儀可查看脈沖發(fā)生器的開關(guān)狀態(tài)、電池狀態(tài)、并相應調(diào)整刺激參數(shù)。遠程程控明顯降低了患者遠程就醫(yī)的經(jīng)濟負擔，也提高了規(guī)律程控的依從性[20]。
5 VNS 療效
5.1 對癲癇發(fā)作的療效
VNS 應用于臨床 30 年來，大量文獻和研究證明其抗癲癇療效確切。對于藥物難治性癲癇患者，約55%～65% 的患者癲癇發(fā)作可以減少約 50%，約6%～11% 的患者癲癇發(fā)作可以得到完全控制[23, 24]。2019 年基于 16 篇臨床研究中 1 061 例患者的 Meta分析提示，53% 患者發(fā)作減少 50% 以上，且隨植入時間延長有效率提高，其他研究也支持這一觀點[25-27]。一項 347 例兒童及青少年患者的回顧性隊列研究表明，12 歲以下兒童 6、12、24 個月的有效率分別為36%、43% 和 50%，無發(fā)作率分別為 7.0%、7.8% 和11.3%[14]。除降低發(fā)作頻率外，VNS 還可能減輕癲癇發(fā)作的嚴重程度和縮短發(fā)作持續(xù)時間[14, 23]。
目前關(guān)于某些特定癲癇綜合征和特定病因所致癲癇的療效多為小樣本研究。Lennox Gastaut 綜合征（LGS）的有效率為 25%～78%[28]，但 VNS 對LGS 中失張力發(fā)作的有效率低于胼胝體切開術(shù)。一項匯總 68 例 Dravet 綜合征患者的 Meta 分析顯示 52.9% 的患者癲癇發(fā)作減少了 50%[29]。另一篇關(guān)于 VNS 治療癲癇的 Meta 分析：VNS 用于全面性發(fā)作，癲癇頻率減少 5 7 . 5 %；局灶性發(fā)作減少42.5%；其他類型發(fā)作減少 53.7%；VNS 用于外傷后癲癇患者，發(fā)作頻率減少 78.6%；結(jié)節(jié)硬化癲癇患者癲癇發(fā)作頻率減少 68.1%[30, 31]。對于遺傳性癲癇如 Rett 綜合征、Doose 綜合征、特發(fā)性全面性癲癇的治療也有小樣本報道。對于超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療，也有應用 VNS 治療的報道[31-34]。
5.2 癲癇共患病的療效及其他獲益
癲癇的治療以控制癲癇發(fā)作為基本目標，但是癲癇共患病的治療同樣重要。抑郁是癲癇患者常見的共患病，VNS 可能通過緩解患者的抑郁情緒而改善癲癇患者的共患抑郁癥狀，研究提示 VNS 可使抑郁評分改善 25%～35%，焦慮評分改善 35%，情緒評分改善 25%[35]。因此對于癲癇共患抑郁患者，可推薦使用 VNS 療法[24,36,37]。在一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)，VNS 治療可以降低癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）發(fā)生率，接受VNS 治療的患者，SUDEP 率由 5.5‰下降至 2 年后的 1.7‰[38]。另外，一項大樣本研究通過醫(yī)生調(diào)查問卷進行患者生活質(zhì)量調(diào)研，結(jié)果提示 VNS 植入后 1 年以上的患者 58%～63% 警覺度改善，43%～49% 患者情緒改善，38%～45% 患者語言溝通改善，29%～39% 學校及職業(yè)成就提高，29%～39% 記憶改善[39]，其他研究也得到類似結(jié)論[23, 40]。
6 VNS 的安全性
VNS 植入和治療總體而言是安全的，臨床可能遇到以下不良反應。
6.1 與 VNS 設(shè)備植入手術(shù)相關(guān)的不良反應
VNS 植入部位感染一般發(fā)生于術(shù)后 1 個月內(nèi)，可發(fā)生于頸部或胸部切口。發(fā)生率約為 2%，對于輕癥的感染可應用抗生素及傷口換藥控制，嚴重的感染可能需要摘除設(shè)備[41]。
6.2 與設(shè)備相關(guān)的不良反應
包括電極導線斷裂、脈沖發(fā)生器故障、以及脈沖發(fā)生器與電極的連接不當?shù)?，發(fā)生率約為 3%[42]。應根據(jù)不同原因采用相應的處理措施[ 4 3 ]，如需更換，需到正規(guī)的癲癇中心進行評估和更換手術(shù)。
6.3 與刺激相關(guān)的不良反應
VNS 治療時可因電流刺激引起一過性聲音嘶啞、咳嗽等，通常程度輕微能耐受，通常 1～4 周后隨著時間推移而減輕[43-45]。在 VNS 植入術(shù)中阻抗測試時以及高刺激電流下罕見（0.1%）出現(xiàn)心動過緩[43, 46, 47]。
7 展望
本共識從 VNS 治療的患者選擇、VNS 植入術(shù)、患者的長程管理以及 VNS 的療效和安全性等多方面進行了分析并給出臨床指導性建議，以期規(guī)范VNS 的臨床應用。隨著科學技術(shù)和臨床研究的不斷發(fā)展、以及臨床實踐經(jīng)驗的進一步積累，今后的方向包括：設(shè)備的進一步優(yōu)化（包括無創(chuàng)性刺激設(shè)備）、程控的進一步便捷化、癲癇療效的預測指標的探索、對參數(shù)設(shè)置的進一步優(yōu)化、個體化治療的探索、VNS 適應證的拓展和對 VNS 作用機制的基礎(chǔ)研究等方面。
致謝 感謝中國抗癲癇協(xié)會李世綽創(chuàng)會會長、洪震會長、張慧秘書長、段立嶸主任、慕潔老師對于本共識制定的支持與幫助。
聲明 隨著科技的進步以及對癲癇認識的不斷進步，本共識必然存在局限性，編寫組將與時俱進、更新共識；本共識僅供臨床醫(yī)生和有關(guān)部門參考應用，但不作為法律依據(jù)，應結(jié)合臨床和患者自身情況具體應用，若應用本共識所產(chǎn)生的不良后果，編寫組不負任何法律責任。
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王增光 吳 曄 徐紀文 徐淑軍 楊衛(wèi)東 張 凱
張建國 趙國光 周 東 周 健 朱 丹 朱君明
翟 瑄
參考文獻略。
