一、概述 慢性髓性白血病（CML，常稱為慢性粒細(xì)胞白血?。┦枪撬柙煅杉?xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，常以外周血白細(xì)胞異常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞增多為其特征。９５％以上的患者具有Ph染色體，所有的CML都有BCR和ABL1基因重排。
以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)作為一線治療藥物使CML患者的10年生存率達(dá)85%～90%,尼洛替尼、達(dá)沙替尼等二代TKI一線治療CML能夠獲得更快更深的分子學(xué)反應(yīng)，亦成為CML患者的一線治療藥物選擇。TKI治療獲得持續(xù)穩(wěn)定的深度分子學(xué)反應(yīng)超過2年以上的患者，部分能夠獲得長(zhǎng)期的無治療緩解（TFR，treatment free remission,），即功能性治愈。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）曾經(jīng)是CML的一線治療方案，但供者來源、患者年齡、移植相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等多種因素限制其應(yīng)用,逐步成為TKI治療失敗或不耐受后的二線甚至三線治療選擇。在CML的治療中應(yīng)該在詳細(xì)評(píng)估患者的全面情況后，向其推薦優(yōu)先治療藥物選擇，參考患者的治療意愿，進(jìn)行下一步治療。
二、診斷技術(shù)和應(yīng)用
?。ㄒ唬└呶Ｈ巳旱谋O(jiān)測(cè)篩查
CML約占成人白血病的15%，全球年發(fā)病率約為（1.6~2）/10萬人。我國(guó)年發(fā)病率為（0.36～0.55）/10萬人。隨著年齡增加，CML發(fā)病率有逐步升高的趨勢(shì)。美國(guó)低于20歲人群年發(fā)病率大約0.2/10萬，80~90歲人群年發(fā)生率增加至10/10萬，中位發(fā)病年齡67歲；歐洲患者中位年齡為60歲。中國(guó)CML患者較西方更為年輕化，國(guó)內(nèi)幾個(gè)地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML中位發(fā)病年齡45～50歲。CML致病的病因比較復(fù)雜，較為公認(rèn)的因素是電離輻射，暴露于輻射的人群有較高的CML發(fā)病率。沒有證據(jù)表明其他因素與CML的相關(guān)性。
?。ǘ┡R床表現(xiàn)
1.癥狀
CML起病緩慢，其自然病程包括慢性期、加速期及急變期。70%患者是在癥狀出現(xiàn)之后方去就診并得以診斷。部分患者在體檢或其他原因檢驗(yàn)血細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)才發(fā)現(xiàn)血液異常。90-95%的患者初診時(shí)為慢性期。
慢性期患者主要臨床表現(xiàn)為貧血和脾臟腫大相關(guān)的癥狀。包括疲乏無力、消瘦、萎靡不適、納差、早飽感、左上腹或腹部的疼痛不適等。早期一般無出血癥狀，后期約有３０％患者表現(xiàn)不同程度的出血，如鼻出血、齒齦出血、皮膚瘀斑、消化道出血、視網(wǎng)膜出血等。女性可有月經(jīng)過多。顱內(nèi)出血少見。出血原因與血小板減低（少見）或血小板功能異常有關(guān)。少數(shù)患者出現(xiàn)血小板及白細(xì)胞顯著增高導(dǎo)致栓塞及其相關(guān)癥狀，例如脾梗塞引起的左上腹急性劇烈疼痛，陰莖異常勃起。部分患者存在尿酸增高導(dǎo)致的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，嗜堿性粒細(xì)胞增多導(dǎo)致組胺釋放過多引起消化道潰瘍。盡管CML慢性期患者白細(xì)胞顯著升高，部分大于100×109/L，但患者出現(xiàn)心肺血管白細(xì)胞淤滯相關(guān)癥狀并不常見。白細(xì)胞淤滯相關(guān)癥狀包括：肺動(dòng)脈淤滯導(dǎo)致的氣短、腦血管淤滯引起的嗜睡、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力減低或喪失、頭暈癥狀等。
CML疾病進(jìn)展包括加速期和急變期，其臨床表現(xiàn)是一個(gè)循序漸進(jìn)、逐漸加劇的過程，難以絕對(duì)分開，并且約有２０％～２５％的患者不經(jīng)加速期而直接進(jìn)入急變期。進(jìn)展期患者消耗性癥狀增加，例如不明原因的發(fā)熱、乏力、納差、盜汗、消瘦加重等，部分出現(xiàn)頭痛、骨關(guān)節(jié)疼痛，伴有與白細(xì)胞不成比例的脾臟迅速腫大伴壓痛，淋巴結(jié)突然腫大，貧血常進(jìn)行性加重；急變期患者除伴有上述癥狀外還可出現(xiàn)髓外浸潤(rùn)表現(xiàn)，如皮膚結(jié)節(jié)，睪丸浸潤(rùn)，陰莖異常勃起，眼眶浸潤(rùn)出現(xiàn)綠色瘤等。急變患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染、出血癥狀，危及生命。急變以急髓變多見，大約占60%，急淋變大約占30%，10%的患者急變?yōu)榧毙跃藓思?xì)胞白血病或未分化急性白血病。少數(shù)CML患者急變表現(xiàn)為髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)，骨髓及外周血仍然顯示出典型的慢性期狀態(tài)。最常見的部位是淋巴結(jié)、皮膚和軟組織、乳腺、胃腸道、泌尿道等，骨骼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可受累。
2.體征
脾臟腫大和面色蒼白是最常見的臨床體征，４０％～７０％患者在初診時(shí)脾臟腫大，脾臟腫大程度不一，輕則肋下剛及，重則達(dá)臍部，甚至于盆腔。脾腫大程度與患者病情、病程及白細(xì)胞數(shù)密切相關(guān)。腹部觸診通常無觸痛，如有脾周圍炎可有觸痛或摩擦感。胸骨壓痛也是常見的體征，通常局限于胸骨體，因觸痛而拒絕按壓。肝臟腫大患者少見，比例不超過10%。慢性期患者淋巴結(jié)腫大、皮膚及其他組織浸潤(rùn)少見，淋巴結(jié)腫大以頸部、鎖骨上窩及腋窩多見，但通常不大，只有少數(shù)患者直徑在１ｃｍ以上。進(jìn)展期患者出現(xiàn)淋巴結(jié)等組織器官浸潤(rùn)的相關(guān)體征。
（三）輔助檢查
1.外周血細(xì)胞分析
白細(xì)胞數(shù)升高是本病的顯著特征，診斷時(shí)白細(xì)胞通常在25×１０９／L以上，一半以上患者白細(xì)胞高達(dá)１００×１０９／L以上，未治療的患者白細(xì)胞進(jìn)行性升高。白細(xì)胞數(shù)增加與脾臟腫大呈正相關(guān)性。分類中可見到各階段原始及幼稚粒細(xì)胞，形態(tài)基本正常；嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞比例/絕對(duì)值增加。中性粒細(xì)胞功能輕度異常，粒細(xì)胞數(shù)量的顯著升高可彌補(bǔ)粒細(xì)胞功能的缺陷，因此慢性期患者罕有發(fā)生常見或機(jī)會(huì)型感染。
血紅蛋白及紅細(xì)胞早期可正常，血片中可以見到少量有核紅細(xì)胞，尤其是合并骨髓纖維化的患者。網(wǎng)織紅細(xì)胞正?；蚱?，臨床溶血罕見。疾病發(fā)展過程中因出血、溶血、骨髓紅細(xì)胞生成減少而出現(xiàn)血紅蛋白下降。貧血多為正細(xì)胞正色素性。紅細(xì)胞改變很少，部分出現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度增加，紅細(xì)胞畸形罕見，例如橢圓形或不規(guī)則性紅細(xì)胞。
血小板多數(shù)增高或正常，50%患者血小板在診斷時(shí)升高，部分可達(dá)１０００×１０９／L以上，增高程度與白細(xì)胞水平無相關(guān)性。血小板形態(tài)正常，功能多異常，盡管血小板升高，但血小板升高相關(guān)的血栓性事件少見，血小板功能異常相關(guān)的出血事件亦少見；少數(shù)患者血小板可減少。
CML患者診斷時(shí)淋巴細(xì)胞總數(shù)升高，主要是T輔助和T抑制細(xì)胞數(shù)增加，脾臟的T淋巴細(xì)胞亦增加。B淋巴細(xì)胞數(shù)無明顯增加。
2.骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)
骨髓明顯增生或極度增生，造血細(xì)胞占骨髓細(xì)胞的７５％～９０％，以粒系增生為主，紅細(xì)胞及淋巴細(xì)胞相對(duì)減少，粒∶紅常為１０～３０∶１，甚至５０∶１（正常情況下粒細(xì)胞：紅細(xì)胞為2-4:1）。慢性期患者分類以近成熟階段粒細(xì)胞為主，嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞比例升高，可見幼稚階段的嗜堿及嗜酸性粒細(xì)胞。粒細(xì)胞形態(tài)可異常，表現(xiàn)為核漿發(fā)育不平衡，顆粒多少不一。紅系統(tǒng)、淋巴細(xì)胞、單核系統(tǒng)比例相對(duì)減低。巨核細(xì)胞數(shù)可增高也可正常，在一張涂片上可見數(shù)百或上千個(gè)巨核細(xì)胞，易見小巨核細(xì)胞。巨核細(xì)胞形成血小板良好，涂片中血小板不少，可成堆分布。進(jìn)展期患者骨髓出現(xiàn)原始細(xì)胞比例顯著增多。
骨髓活檢：非必須檢測(cè)項(xiàng)目。部分患者活檢顯示骨髓纖維化，尤其是病程長(zhǎng)并且未進(jìn)行有效治療的患者以及進(jìn)展期患者。
3.中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶
外周血或骨髓的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（ALP）水平明顯減低，約９０％左右CML患者粒細(xì)胞缺乏此酶。ALP減低與Ph染色體陽性無相關(guān)性，但可因病情進(jìn)展到急變期或感染而出現(xiàn)升高，也可隨治療好轉(zhuǎn)而增加。在明確BCR-ABL、JAK2突變對(duì)CML、PV等MPN診斷意義后，ALP活性不再作為CML與PV等疾病的鑒別手段。
4.細(xì)胞遺傳學(xué)
遺傳學(xué)證據(jù)是確定CML診斷的必備條件。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)Ph染色體或BCR、ABL1基因重排（bcr/abl1融合基因）存在均可確定CML的診斷。常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查是最常用的檢測(cè)手段，95%的患者常規(guī)染色體分析可發(fā)現(xiàn)Ph染色體而明確診斷，部分患者可檢測(cè)到Ph染色體以外的核型異常。熒光原位雜交(FISH)是一項(xiàng)敏感、精確的檢測(cè)BCR、ABL1基因重排技術(shù)，在部分核型正常的患者采用FISH方法證實(shí)BCR／ABL1重排明確診斷。
變異型Ph染色體：見于5%的患者，往往形成復(fù)雜易位（累積3條或以上染色體），除Y染色體以外其他染色體均可累及。在變異型Ph染色體中，22q?存在，但缺失的部分易位至9號(hào)染色體以外染色體，或形成累及9、22、其他染色體的復(fù)雜遺傳物質(zhì)互換。高分辨率技術(shù)(High-resolution techniques)分析顯示無論經(jīng)典還是復(fù)雜的Ph染色體， 9q34與22q11融合是Ph染色體形成的根本。
隱匿性Ph染色體： 9q34與22q11互換易位，9q34易位至22q11形成光學(xué)顯微鏡下22q-、9q+，光學(xué)顯微鏡下22q-是Ph染色體的辨認(rèn)標(biāo)志，少數(shù)情況下，易位后22q-相比經(jīng)典型在光鏡下加長(zhǎng)而無法辨認(rèn)，即所謂隱匿性Ph染色體，此時(shí)通過顯帶技術(shù)和分子學(xué)方法明確BCR-ABL的重排。
慢性期大約70%患者為經(jīng)典Ph染色體，20%患者合并有其他染色體異常，包括?Y、+8、 22q?、+Ph等。-Y在60歲以上正常人群比例為10%。
5.分子學(xué)
來自9號(hào)染色體ABL1基因3’端片段易位至22號(hào)染色體并與BCR基因5’端片段融合形成bcr/abl1融合基因，轉(zhuǎn)錄為8.5kb的RNA轉(zhuǎn)錄本，翻譯成為210kDa并具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白p210 BCR/ABL。因斷裂位點(diǎn)不同，bcr/abl融合基因片段長(zhǎng)度及翻譯形成蛋白大小有所差異。在CML，BCR常見有３個(gè)斷裂點(diǎn)區(qū)域：M-bcr, m-bcr, u-bcr。其中主要斷裂點(diǎn)簇區(qū)M-bcr，可產(chǎn)生２種形式的bcr／abl融合轉(zhuǎn)錄本：e13a2（b2a2）, e14a2(b3a2),蛋白產(chǎn)物皆為P２１０（p210 BCR-ABL）；發(fā)生于次要斷裂點(diǎn)m-bcr與abl第二外顯子形成e１a２融合轉(zhuǎn)錄本，翻譯成P１９０蛋白（p190 BCR-ABL）。此種形式發(fā)生在超過50%的Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）中；若bcr斷裂位點(diǎn)位于M-bcr下游，命名為μ-bcr，形成e１９a２轉(zhuǎn)錄本，蛋白產(chǎn)物為P２３０（p230BCR-ABL）。絕大多數(shù)CML患者融合蛋白為p210 BCR-ABL，可同時(shí)表達(dá)p190 BCR-ABL，少數(shù)患者單純表達(dá)p190 BCR-ABL或p230 BCR-ABL。
RT-
PCR（反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)）是檢測(cè)bcr/abl融合基因的重要方式，定量RT-PCR技術(shù)可以檢測(cè)出１０－6～１０－4水平的殘留白血病細(xì)胞，不僅是確定診斷，也是治療反應(yīng)評(píng)價(jià)的重要手段。
7．生化檢查
常見乳酸脫氫酶升高，尿酸升高亦常見，合并肝腎損害是可出現(xiàn)相關(guān)指標(biāo)異常。
（四）CML的診斷標(biāo)準(zhǔn)
典型的臨床表現(xiàn)、體征和（或）血液骨髓細(xì)胞檢查異常，必需有Ph染色體和（或）有bcr／abl融合基因陽性方可確定診斷。
?。ㄎ澹╄b別診斷
CML診斷基礎(chǔ)在于遺傳學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)Ph染色體和（或）bcr／abl融合基因，這也成為CML與下述疾病鑒別的關(guān)鍵。
1．早期的慢性粒細(xì)胞白血病應(yīng)與粒細(xì)胞類白血病反應(yīng)相鑒別
粒細(xì)胞類白血病反應(yīng)是機(jī)體應(yīng)激而發(fā)生的類似于白血病的血象變化。常見的原因?yàn)楦腥?、中毒、癌腫、大出血、急性溶血、休克和外傷等。尤以感染和癌腫較多見。類白血病反應(yīng)主要鑒別點(diǎn)為：①去除病因，類白血病反應(yīng)會(huì)消失；②無胸骨壓痛，脾不大或輕度腫大；③通常無貧血及血小板減少；④白細(xì)胞增多型類白血病反應(yīng)白細(xì)胞可超過５０×１０９／L。一般在１００×１０９／L以內(nèi)，超過２００×１０９／L罕見；⑤類白血病反應(yīng)者中幼粒細(xì)胞百分率不高，原粒少見，嗜酸性粒細(xì)胞低于正常；⑥嗜酸性粒細(xì)胞類白血病中血及骨髓中以成熟嗜酸性粒細(xì)胞為主；⑦粒細(xì)胞胞質(zhì)中有明顯的中毒顆粒和空泡，缺乏白血病細(xì)胞異型性、核漿發(fā)育不平衡等特征。⑧中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（N-ALP）活性增高。⑨無Ph染色體或BCR-ABL融合基因。
2．CML與其他骨髓增殖性腫瘤鑒別
慢性粒細(xì)胞白血病與真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化及原發(fā)性血小板增多癥同屬于骨髓增殖性腫瘤范疇。在其發(fā)病過程及臨床表現(xiàn)方面有著相似的臨床特征，且可以相互轉(zhuǎn)化。
真性紅細(xì)胞增多癥以紅細(xì)胞增多為突出表現(xiàn)，伴有紅細(xì)胞增多所致高粘血癥，并多有脾腫大等臨床表現(xiàn)；白細(xì)胞輕度增多，但一般不超過５０×１０９／L；血小板也有輕度增加，紅細(xì)胞容量明顯超過正常值。N-ALP高，Ph染色體或bcr/abl融合基因?yàn)殛幮裕?5%患者檢測(cè)到JAK2V617F突變。
原發(fā)性血小板增多癥以血小板增多為主（＞450×１０９／L）同時(shí)伴有血小板功能異常。白細(xì)胞輕度增多，多在５０×１０９／L以下；嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞不增多。脾臟輕度腫大，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶增高，無Ph染色體或bcr/abl融合基因，約50%患者檢測(cè)到JAK2V617F突變。
原發(fā)性骨髓纖維化時(shí)患者多有貧血，脾多腫大且腫大程度與白細(xì)胞數(shù)不成比例，即脾腫大顯著而白細(xì)胞僅輕度增多，或因脾功能亢進(jìn)白細(xì)胞反而減少。外周血中易見幼稚粒細(xì)胞及有核紅細(xì)胞，原始細(xì)胞及各階段幼粒細(xì)胞甚至比骨髓中的比例還要多。成熟紅細(xì)胞形態(tài)顯著異常，有淚滴樣改變或月牙形及盔甲形等。骨髓活檢有確診價(jià)值。無Ph染色體或bcr/abl融合基因，約50%患者檢測(cè)到JAK2V617F突變。
3．CML與其他慢性白血病鑒別
CML還應(yīng)與慢性中性粒細(xì)胞白血病（CNL）、慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病、嗜堿性粒細(xì)胞白血病、慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）、不典型CML相鑒別。
CNL少見，病情進(jìn)展緩慢，白細(xì)胞增高以成熟中性粒細(xì)胞為主，N-ALP增高，無Ph染色體或BCR-ABL融合基因，且極少發(fā)生急性變。
嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞白血病分別以各階段嗜酸性或嗜堿性粒細(xì)胞增多為主要表現(xiàn)，且伴有嗜酸、嗜堿細(xì)胞形態(tài)異常。CML急變期或加速期可發(fā)生嗜堿性粒細(xì)胞比例增多，若CML發(fā)生嗜酸性粒細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞急性變時(shí)，嗜酸或嗜堿性粒細(xì)胞比例應(yīng)超過３０％，且各階段中幼粒、嗜酸?；蚴葔A性粒細(xì)胞比例增多，并伴有原始粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞增多。
CMML、不典型CML目前歸類于骨髓增殖性腫瘤/骨髓增生異常綜合征的范疇，但其臨床特點(diǎn)及骨髓象極似CML，CMML除具有單核細(xì)胞增多的特點(diǎn)外，CMML及不典型CML無Ph染色體或BCR-ABL融合基因。
4．其他
CML的脾腫大還應(yīng)與肝硬化、血吸蟲病、黑熱病、霍奇金病、肝糖原累積病等引起的脾大相鑒別。CML合并脾梗死引起的左上腹劇痛應(yīng)與相關(guān)急腹癥相鑒別。但由于本病有特殊血象，鑒別并不困難。
(六)CML分期
1．慢性期
① 外周血(PB)或骨髓 (BM)中原始細(xì)胞<>
?、?沒有達(dá)到診斷加速期或急變期的標(biāo)準(zhǔn)。
2．加速期
?、偻庵苎?PB)或骨髓 (BM)中原始細(xì)胞占10%～19%。
?、谘惺葔A細(xì)胞≥20%。
?、叟c治療不相關(guān)的持續(xù)血小板減少(<100 x="" 109/l)或增高（＞1000="" x="">
?、芸寺⊙葑?。
?、葸M(jìn)行性脾臟增大或WBC計(jì)數(shù)增高。
3．急變期
?、偻庵苎?PB)或骨髓(BM)中原始細(xì)胞≥20%。
②骨髓活檢原始細(xì)胞集聚 。
③髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)。
?。ㄆ撸〤ML預(yù)后分層
許多因素影響CML的慢性期及生存期。目前常用的評(píng)分系統(tǒng)包括Sokal、Euro以及EUTOS（表1），均以臨床特點(diǎn)以及血液學(xué)指標(biāo)作為預(yù)后評(píng)分因素。目前無明確數(shù)據(jù)判斷三種預(yù)后積分系統(tǒng)的優(yōu)劣，無論采取何種預(yù)后評(píng)估方式，建議對(duì)高危的患者采用更為積極的治療和監(jiān)測(cè)。
表1 CML-CP預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)
血小板計(jì)數(shù)（×１０９／L），年齡為歲數(shù)，脾大小為肋下厘米數(shù)，原始細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞為外周血分類百分?jǐn)?shù)。所有數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)在任何CML相關(guān)治療開始前獲得。
四、治療
?。ㄒ唬┬略\斷CML-CP患者的初始治療：
CML治療經(jīng)歷了放療、化療、免疫治療、骨髓移植、分子
靶向治療等一系列治療措施，療效逐漸提高。放療、化療以改善癥狀為主，無法改變CML自然病程。二十世紀(jì)七十年代異基因造血干細(xì)胞移植使得CML可以治愈，但受年齡和供者的限制僅約三分之一患者有條件接受移植，并且移植物抗宿主病、感染、復(fù)發(fā)一直是制約移植療效的三大難題。二十世紀(jì)八十年代初干擾素的應(yīng)用約可使10～20%患者獲得細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解，以干擾素為基礎(chǔ)的治療成為九十年代缺乏移植條件的CML患者的治療首選。二十世紀(jì)九十年代末酪氨酸激酶抑制劑(TKI)甲磺酸伊馬替尼（Imatinib mesylate, IM）成功用于臨床，成為CML治療的里程碑，CML的治療進(jìn)入了
分子靶向治療時(shí)代。2008年國(guó)際上已公認(rèn)伊馬替尼是CML慢性期的一線治療,干擾素不再推薦作為CML的主要治療選擇，異基因移植退出CML一線治療。隨著二代、三代TKI的出現(xiàn)，CML一線治療TKI選擇更多樣，異基因造血干細(xì)胞移植也成為CML二、三線治療的選擇。依據(jù)患者的自身狀況及預(yù)后分層采用個(gè)體化的恰當(dāng)治療方案是提高療效、延長(zhǎng)患者生存期最根本有效方法。
1.酪氨酸激酶抑制劑治療
(1)一線TKI藥物種類
目前國(guó)際指南推薦新診斷CML慢性期患者的一線治療藥物包括伊馬替尼400mg/天，尼洛替尼600mg/天(300mg，2次/天)，達(dá)沙替尼100mg/天。獲得中國(guó)SFDA批準(zhǔn)的一線治療藥物為伊馬替尼和尼洛替尼。三種藥物一線治療的近期和遠(yuǎn)期療效見表2。
(2)如何選擇一線治療藥物
新診斷CML-CP治療選擇多樣，在規(guī)范監(jiān)測(cè)和正確支持治療情況下TKI耐受性良好。伊馬替尼、尼洛替尼的不良反應(yīng)存在差異，因此患者的基礎(chǔ)狀況在藥物選擇上是重要的影響因素。
伊馬替尼治療部分不良反應(yīng)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，包括體重增加、疲乏無力、外周及眶周水腫、骨骼肌肉疼痛、惡心等。多數(shù)為低級(jí)別輕度到中度，5-10%長(zhǎng)期治療患者出現(xiàn)肌酐升高。
尼洛替尼治療導(dǎo)致部分患者血糖升高、脂肪酶升高，對(duì)于未得到有效控制的糖尿病或胰腺炎病史患者，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎處方尼洛替尼。臨床前研究顯示尼洛替尼可能延長(zhǎng)心電圖的Q-T間期，因此尼洛替尼治療開始前檢測(cè)心電圖(Q-T間期)，保證血鉀、血鎂在正常范圍；尼洛替尼治療期間仍應(yīng)監(jiān)測(cè)心電圖、血鉀、血鎂。尼洛替尼應(yīng)當(dāng)空腹服用，避免進(jìn)食尤其是高脂肪飲食后導(dǎo)致的尼洛替尼血藥濃度增加。尼洛替尼增加血管痙攣或血管阻塞性事件發(fā)生率，包括已報(bào)道的心肌梗塞、腦梗塞、外周動(dòng)脈閉塞性疾病等。ENESTnd研究隨訪6年數(shù)據(jù)顯示，大約10%患者發(fā)生血管事件。因此對(duì)于存在糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病、腦動(dòng)脈血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用尼洛替尼作為一線治療，存在上述疾病史的患者避免使用尼洛替尼。尼洛替尼每日2次空腹使用可能降低藥物治療依從性。
盡管尼洛替尼在內(nèi)的二代TKI早期治療反應(yīng)顯著優(yōu)于伊馬替尼，但目前研究并未顯示二代TKI一線治療的長(zhǎng)期生存獲益，可能與伊馬替尼一線治療失敗后二代、三代TKI甚至移植作為有效的挽救治療方案相關(guān)。目前認(rèn)為二代TKI的主要優(yōu)勢(shì)在于降低高?；颊叩募膊∵M(jìn)展。因此，對(duì)于高?；颊呖蛇x擇二代TKI作為初始治療選擇。二代TKI能夠使更多患者獲得穩(wěn)定的深度分子學(xué)反應(yīng)（DMR）進(jìn)而成功停止TKI治療獲得TFR。小于50歲的年輕患者因生存期長(zhǎng)，考慮到終生服藥帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、低級(jí)別副反應(yīng)對(duì)生活質(zhì)量的影響，TFR成為這部分患者治療的目標(biāo)。相比伊馬替尼，二代TKI的一線治療誘導(dǎo)DMR具有顯著優(yōu)勢(shì)。因此對(duì)年輕患者可優(yōu)先考慮二代TKI一線治療。對(duì)于老年患者，高質(zhì)量的長(zhǎng)期生存相比DMR和TFR顯得更為重要。
(3)治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)
治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血液學(xué)、細(xì)胞及分子遺傳學(xué)反應(yīng)，定期評(píng)估患者TKI治療耐受性，參照中國(guó)CML診療指南（2016）推薦反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（表3）進(jìn)行治療反應(yīng)評(píng)估（表4）。早期的分子學(xué)反應(yīng)（EMR）至關(guān)重要，特別是TKI治療三個(gè)月的BCR-ABL水平。臨床治療反應(yīng)包括最佳反應(yīng)、治療失敗以及警告。血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子學(xué)監(jiān)測(cè)參照表5進(jìn)行。分子學(xué)反應(yīng)評(píng)估采用外周血檢測(cè)BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本水平，建議使用BCR-ABLIS來反映BCR-ABL(P210)轉(zhuǎn)錄本水平以正確評(píng)價(jià)患者療效。建議實(shí)驗(yàn)室在檢測(cè)體系穩(wěn)定后盡早獲得有效的轉(zhuǎn)換系數(shù)(CF)以轉(zhuǎn)換BCR-ABLIS，并通過定評(píng)估即室間質(zhì)控樣品比對(duì)校正來保證CF持續(xù)準(zhǔn)確。此外，CF僅適用于具有P210型BCR-ABL、轉(zhuǎn)換后BCR-ABLIS<>
表3 治療反應(yīng)的定義
表4 一線TKI治療CML-CP患者治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
?。ǜ阶ⅲ篊HR:完全血液學(xué)緩解；CyR:細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；PCyR:部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；CCyR:完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；MMR主要分子學(xué)反應(yīng)； IS：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化。）
表5 TKI治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)推薦
?。ǘ〤ML-CP患者一線TKI治療不滿意患者策略調(diào)整
治療失敗以及警告的患者在評(píng)價(jià)治療依從性、患者的藥物耐受性、合并用藥的基礎(chǔ)上及時(shí)行bcr／abl激酶區(qū)突變檢測(cè)，適時(shí)更換其他TKI（表6）。二線TKI選擇可參照如下原則：
1．應(yīng)綜合考慮患者病史、合并癥、合并用藥、藥物不良反應(yīng)以及藥物說明書并結(jié)合BCR-ABL激酶突變類型選擇。
2．參照BCR-ABL激酶突變類型：目前以下7種類型突變對(duì)于達(dá)沙替尼或尼洛替尼選擇具有較為明確的指導(dǎo)意義。
?。?）T315I：二者均耐藥，有條件者可進(jìn)入臨床試驗(yàn)，或選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/div>
?。?）F317L/V/I/C，V299L，T315A：采用尼洛替尼治療更易獲得臨床療效。
?。?）Y253H，E255K/V，F(xiàn)359C/V/I：采用達(dá)沙替尼治療更易獲得臨床療效
二線TKI治療患者反應(yīng)評(píng)估參照表7進(jìn)行。二代TKI治療失敗的患者可考慮行異基因干細(xì)胞移植。頻繁、長(zhǎng)期的TKI治療中斷以及患者服藥依從性差的問題可能導(dǎo)致不良臨床結(jié)果，一線TKI耐受不佳的患者應(yīng)及時(shí)更換TKI。良好服藥依從性教育以及嚴(yán)密監(jiān)測(cè)對(duì)于獲得最佳臨床療效非常重要。
表6 一線TKI治療CML-CP患者治療調(diào)整策略
表7 二線TKI治療CML-CP患者治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
（附注：CHR:完全血液學(xué)緩解；CyR:細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；mCyR: 次要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；PCyR:部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；CCyR:完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；MMR主要分子學(xué)反應(yīng)； IS：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化。）
（三）新診斷CML-CP的其他治療：
因各種原因無法使用TKI治療的患者可考慮以下治療方案。
1．干擾素為基礎(chǔ)的方案
在CML的TKI治療時(shí)代，干擾素為基礎(chǔ)的治療方案逐步成為二三線選擇。結(jié)合中國(guó)的實(shí)際情況，以下患者可考慮干擾素為基礎(chǔ)的方案：TKI耐藥、不耐受且不適合SCT的CML慢性期患者；各種原因暫時(shí)無法應(yīng)用TKI治療的或無法堅(jiān)持長(zhǎng)期使用TKI的慢性期患者。
2.異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-SCT）
異基因干細(xì)胞移植依然是CML治療的重要手段，尤其是TKI耐藥以及進(jìn)展期患者。在TKI治療時(shí)代移植不再是CML慢性期患者的一線治療選擇，原則上對(duì)至少一種二代TKI不耐受或耐藥的患者考慮異基因干細(xì)胞移植。因此Allo-SCT作為二線TKI治療失敗后的三線的治療選擇，目標(biāo)人群包括①標(biāo)準(zhǔn)的伊馬替尼治療失敗的慢性期患者，可根據(jù)患者的年齡和意愿考慮行Allo-SCT。②治療任何時(shí)候出現(xiàn)ABL基因T315I突變的患者，首選Allo-SCT。③二代TKI治療反應(yīng)欠佳、失敗或不耐受的所有患者。④更換二代TKI６個(gè)月后仍未獲得主要遺傳學(xué)反應(yīng)者，其12個(gè)月獲得MCyR以及長(zhǎng)生存的可能性明顯降低，應(yīng)盡早考慮Allo-SCT。⑤加速期或急變期的患者。
（四）CML進(jìn)展期患者治療
1．加速期治療：參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病以及BCR-ABL激酶突變情況選擇適合的TKI，病情回復(fù)至慢性期者，可繼續(xù)TKI治療，如果患者有合適的造血干細(xì)胞供者來源，可考慮行Allo-HSCT。存在T315I突變或二代TKI不敏感突變的患者應(yīng)及早行Allo-SCT。有條件進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)的單位可行新藥試驗(yàn)。
2.急變期治療：參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病以及突變情況選擇TKI單藥或聯(lián)合化療提高誘導(dǎo)緩解率，緩解后應(yīng)盡快行Allo-SCT。有條件進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)的單位可行新藥試驗(yàn)。
五、停止TKI治療
伊馬替尼為代表的TKI治療顯著改善了CML的預(yù)后，是藥物靶向治療人類惡性腫瘤的成功典范。隨著患者生存期的顯著延長(zhǎng)，越來越多的研究者開始關(guān)注長(zhǎng)期TKI治療毒副反應(yīng)對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，每日?qǐng)?jiān)持用藥對(duì)多數(shù)患者而言成為艱難挑戰(zhàn)，長(zhǎng)期治療對(duì)國(guó)家和個(gè)人造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。停用TKI成為解決上述問題的最佳方式。近年來一系列的臨床研究證實(shí)部分獲得持續(xù)深度分子學(xué)反應(yīng)的患者能夠?qū)崿F(xiàn)相對(duì)持久的安全停藥（TFR）。
1.TFR可能性：
最早的停藥研究是法國(guó)的pilot試驗(yàn)。12例長(zhǎng)期接受伊馬替尼治療獲得至少2年的完全分子學(xué)反應(yīng)（CMR）的患者嘗試停藥，中位隨訪7.5年（4.4-8.4年），50%的患者維持持續(xù)的分子學(xué)反應(yīng)。法國(guó)STIM試驗(yàn)入組100例伊馬替尼治療獲得CMR持續(xù)2年以上患者，停止伊馬替尼治療12月TFR達(dá)到41%，累積60個(gè)月TFR高達(dá)39%。STIM2臨床試驗(yàn)顯示停止伊馬替尼治療24個(gè)月TFR為46%。澳大利亞白血病與淋巴瘤協(xié)作組進(jìn)行TWISTER試驗(yàn)24個(gè)月TFR為47.1%。目前全球范圍進(jìn)行前瞻或回顧性停藥試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，伊馬替尼或二代TKI治療或DMR2年以上患者停止TKI治療后TFR在40-60%。
2．TFR停藥標(biāo)準(zhǔn)：
目前的停藥實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示獲得持續(xù)MR4/MR4.5以上分子學(xué)反應(yīng)，并且持續(xù)超過2年是目前停藥試驗(yàn)的前提條件，僅僅獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)或主要分子學(xué)反應(yīng)的患者停藥后均出現(xiàn)迅速的分子學(xué)復(fù)發(fā)。
3.復(fù)發(fā)并啟動(dòng)再次治療標(biāo)準(zhǔn)
隨著停藥試驗(yàn)數(shù)據(jù)的增多逐步發(fā)生變化。早期的停藥試驗(yàn)以CMR為停藥標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為喪失CMR或MMR。ASTIM試驗(yàn)以MMR的喪失作為復(fù)發(fā)再治療標(biāo)準(zhǔn)，31%患者停藥隨訪期間出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄本水
平波動(dòng)，但均在低于0.1%。所有喪失MMR患者接受伊馬替尼或二代TKI治療再次獲得分子學(xué)反應(yīng)，僅1例患者再次獲得MMR后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。ASTIM試驗(yàn)提示以MMR喪失作為再治療的標(biāo)準(zhǔn)的臨床可行性。其他伊馬替尼停藥、二代TKI停藥數(shù)據(jù)顯示以喪失MMR作為復(fù)發(fā)再治療標(biāo)準(zhǔn)在臨床可行并且安全。
4.復(fù)發(fā)后再治療效果
無論是研究者還是患者均關(guān)注TKI治療停止后復(fù)發(fā)的再治療藥物選擇和療效。無論是前瞻性的法國(guó)STIM系列試驗(yàn)、TWISTER試驗(yàn)、二代TKI停藥試驗(yàn)，還是美國(guó)、日本的回顧性數(shù)據(jù)分析，結(jié)果均顯示TKI治療獲得持續(xù)深度分子學(xué)反應(yīng)后停藥后復(fù)發(fā)的患者，對(duì)停藥前的TKI再治療敏感，能夠再次獲得良好的分子學(xué)反應(yīng)，包括主要和深度分子學(xué)反應(yīng)。
5．臨床及生物學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)成功停藥
除了分子學(xué)反應(yīng)深度和持續(xù)時(shí)間之外，還有其他因素影響停藥能否成功。STIM和TWISTER研究中回顧性分析影響成功停藥的因素，研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于Sokal高?；颊?，低?；颊咭约巴Ｋ幥俺掷m(xù)伊馬替尼治療時(shí)間長(zhǎng)的患者更易實(shí)現(xiàn)成功停藥。Yhim及研究者在小樣本的研究中證實(shí)低?；颊咴谕Ｖ挂榴R替尼治療后更易維持持續(xù)的分子學(xué)反應(yīng)。日本回顧性停藥研究和ASTIM試驗(yàn)結(jié)果顯示既往接受干擾素治療的患者具有更高的停藥成功率。部分研究提示NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫耐受與TKI停藥后疾病控制相關(guān)。
6．停藥患者篩選：
美國(guó)癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)2017CML指南對(duì)于停止TKI治療提出明確建議。建議臨床試驗(yàn)外，滿足下列條件嘗試停藥：大于18歲、慢性期患者并且TKI治療超過三年以上；可進(jìn)行國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化定量的BCR/ABL（P210）轉(zhuǎn)錄本；穩(wěn)定深度分子學(xué)反應(yīng)超過2年；既往無TKI耐藥；有條件接受嚴(yán)格規(guī)范的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化的分子學(xué)監(jiān)測(cè)，分子學(xué)結(jié)果解讀正確迅速；在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師的指導(dǎo)進(jìn)行TFR嘗試；能夠獲得及時(shí)再治療以及正確的再治療后分子學(xué)監(jiān)測(cè)。
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