如果沒有疫苗，我們的生活和工作就不能回到正常狀態(tài)。如何研制和生產(chǎn)出安全有效的疫苗，供全世界的人口使用，需要政府、企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)的通力合作。這篇發(fā)表在《科學(xué)雜志》(Science)上的政策性文件，有助于一般的民眾了解疫苗研制和生產(chǎn)為什么需要那么多時(shí)間，其戰(zhàn)略思路更值得中國的相關(guān)機(jī)構(gòu)借鑒！
——小編
- 勞倫斯·科里：美國華盛頓州西雅圖市弗雷德·哈欽森癌癥研究中心主任，華盛頓大學(xué)教授
- 約翰·馬斯科拉：美國國立衛(wèi)生研究院國家過敏和傳染病研究所疫苗研究中心主任
- 安東尼·福西：美國國立衛(wèi)生研究院國家過敏和傳染病研究所所長
- 弗朗西斯·科林斯：美國國立衛(wèi)生研究院院長
摘要：建立政府與企業(yè)間的合作伙伴關(guān)系和平臺(tái)，協(xié)調(diào)臨床試驗(yàn)以加速疫苗的審批和分發(fā)
我們迫切需要生產(chǎn)和分發(fā)足夠的安全有效的疫苗來免疫人數(shù)巨大的群體，以保護(hù)整個(gè)地球社區(qū)免遭新冠病毒（SARS-CoV2）的持續(xù)威脅，這是前所未有的。滿足全球?qū)σ呙绲男枨笠约安煌貐^(qū)大流行的地域多樣性，需要一種以上的有效疫苗。生物技術(shù)和制藥公司之間的合作至關(guān)重要，其中許多公司正在提出各種疫苗方法。有效的 SARS-CoV-2 疫苗的全程開發(fā)將要求工業(yè)界、政府和學(xué)術(shù)界以前所未有的方式進(jìn)行合作，每個(gè)方面都要發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)。我們討論了一種最近建立的合作計(jì)劃：ACTIV（加速 COVID-19 治療干預(yù)和疫苗）公私合作。由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）牽頭，這項(xiàng)工作將在全球緊急時(shí)刻匯聚所有部門的優(yōu)勢(shì)。我們進(jìn)一步討論了一個(gè)協(xié)作平臺(tái)，用于進(jìn)行協(xié)調(diào)和隨機(jī)的疫苗有效性試驗(yàn)。該機(jī)制旨在平行評(píng)估幾種候選疫苗的基本安全性和有效性數(shù)據(jù)，以加快多種疫苗平臺(tái)和疫苗的批準(zhǔn)和分發(fā)，用于預(yù)防 COVID-19。
目前我們對(duì)什么能構(gòu)成針對(duì) COVID-19 的保護(hù)性免疫應(yīng)答知之甚少。來自 SARS-CoV-1 患者以及最近感染了 SARS-CoV-2 患者的數(shù)據(jù)，記錄了感染后有相對(duì)較高的免疫反應(yīng)水平，尤其是對(duì)病毒所依賴的進(jìn)入宿主細(xì)胞的表面蛋白(刺突蛋白) 的抗體反應(yīng)。然而，目前尚不知道關(guān)于防止隨后的病毒感染所需的免疫類型或抗體水平的體內(nèi)數(shù)據(jù)，以及保護(hù)作用的持續(xù)時(shí)間。在 SARS-CoV-1 的動(dòng)物模型中，重組亞基蛋白以及病毒和核酸載體疫苗的免疫作用以及中和抗體向突刺蛋白的被動(dòng)轉(zhuǎn)移已顯示出對(duì)病毒感染的保護(hù)作用。其效果從免受感染到改變病毒復(fù)制和改善疾病不等。這些數(shù)據(jù)使人們高度樂觀，即高度免疫原性的疫苗能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生在質(zhì)量和數(shù)量上都能滿足保護(hù)所需要的抗體。在動(dòng)物接種模型或人類冠狀病毒疾病中，尚不清楚 T 細(xì)胞免疫在避免感染或改善早期疾病中所起的作用。這是為什么必須采用多種疫苗方法的另一個(gè)原因。
高安全性是任何廣泛使用的疫苗的主要目標(biāo)，理論上存在疫苗接種后，可能使隨后的 SARS-CoV-2 感染更為嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)。在已經(jīng)報(bào)道的貓冠狀病毒，和一些 SARS-CoV-1 疫苗接種的動(dòng)物模型中，也觀察到了這一現(xiàn)象。這些臨床前數(shù)據(jù)表明，與疫苗相關(guān)的呼吸道疾病綜合征是由于保護(hù)性差的抗體（產(chǎn)生免疫復(fù)合物沉積）和 T 輔助細(xì)胞 2（TH2）偏向的免疫反應(yīng)共同導(dǎo)致的。最近對(duì)疫苗誘導(dǎo)的免疫增強(qiáng)的潛在機(jī)制以及使這種風(fēng)險(xiǎn)最小化的方法進(jìn)行了綜述。構(gòu)建構(gòu)象正確的抗原以誘導(dǎo)功能上有效的抗體，將是很重要的 – 新生嬰兒接種了福爾馬林滅活的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗后，患上了由疫苗誘導(dǎo)的下呼吸道疾病，我們要接受這一教訓(xùn)。目前正在開發(fā) SARS-CoV-2 感染的動(dòng)物模型，這些模型可用于更好地了解與保護(hù)相關(guān)的免疫反應(yīng)。臨床指標(biāo)
定義 COVID 疫苗有效性的主要指標(biāo)還需要討論。最常提及的兩個(gè)是（1）防止根據(jù)血清轉(zhuǎn)化所定義的感染，（2）預(yù)防臨床癥狀性疾病，尤其是減輕疾病嚴(yán)重程度，包括需要重癥監(jiān)護(hù)的疾病發(fā)生頻率以及某種程度的降低住院率。這需要在年輕人和老年人以及醫(yī)療條件不足的少數(shù)民族中，在各種流行病學(xué)和醫(yī)學(xué)環(huán)境中，精確評(píng)估疫苗接種對(duì) COVID-19 疾病嚴(yán)重程度的影響。所有這些問題都需要在早期有效性試驗(yàn)的背景下進(jìn)行評(píng)估。達(dá)到這些指標(biāo)還可能與降低人群的傳播能力有關(guān)。考慮到無癥狀感染估計(jì)占總 COVID-19 病例的 20％ 至 40％，涉及減少疾病的主要指標(biāo)需要更多的試驗(yàn)參加者。最初的有效性試驗(yàn)可能需要大量的參試者，同時(shí)需要持續(xù)監(jiān)測(cè)血清學(xué)和臨床指標(biāo)。在開發(fā)針對(duì)血清學(xué)指標(biāo)的臨床試驗(yàn)方案時(shí)，使情況復(fù)雜化的主要挑戰(zhàn)是缺乏對(duì)發(fā)病率的精確了解。這種多重試驗(yàn)策略的關(guān)鍵要求是，建立獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室，采用相似或相同的經(jīng)過驗(yàn)證的血清學(xué)檢測(cè)方法，作為橋梁在多種疫苗產(chǎn)品和多種疫苗有效性試驗(yàn)之間提供協(xié)調(diào)。每次臨床試驗(yàn)都應(yīng)使用這些實(shí)驗(yàn)室，并共享試驗(yàn)中的關(guān)鍵標(biāo)本。正在深入研究可以區(qū)分疫苗接種和感染引起的免疫反應(yīng)的參數(shù)，并且迫切需要開發(fā)檢測(cè)方法來解決這個(gè)問題。疫苗的有效性試驗(yàn)需要評(píng)估利與弊兩個(gè)方面。SARS-CoV-2 再次暴發(fā)的可能性遠(yuǎn)高于 SARS-CoV-1，后者已經(jīng)從社區(qū)流行中消失了，因此需要對(duì)在再流行時(shí)有可能發(fā)生的抗體增強(qiáng)作用作長期的評(píng)估。疫苗的批準(zhǔn)不僅要包括上述指標(biāo)，而且應(yīng)該對(duì)初始疫苗接種人群進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪。由于人被冠狀病毒感染后通常會(huì)導(dǎo)致免疫力下降，因此還需要探索臨床和血清學(xué)指標(biāo)的持久性。冠狀病毒是突變率相對(duì)較高的單鏈 RNA 基因組，盡管在 SARS-CoV-2 流行過程中出現(xiàn)了一些遺傳漂移，但迄今為止，刺突蛋白的主要變化尚不廣泛，特別是在那些對(duì)產(chǎn)生中和抗體所必須的重要區(qū)域。謹(jǐn)慎樂觀的看法是，現(xiàn)在設(shè)計(jì)的疫苗能在未來的6到12個(gè)月內(nèi)，有效對(duì)抗正在傳播的新冠病毒毒株。提議進(jìn)行有控制的疫苗有效性的人體試驗(yàn)，在試驗(yàn)中，對(duì)少量志愿者先接種疫苗，隨后再接種 SARS-CoV-2 病毒。這樣的試驗(yàn)用于確定潛在的免疫相關(guān)性或發(fā)現(xiàn)無效的疫苗，可能有用。但是，這種方法在病理生理學(xué)和安全性方面存在不足。盡管年輕健康的人因 COVID-19 而成為重癥或死亡的風(fēng)險(xiǎn)非常低，但并不為零，而且我們尚未無針對(duì) COVID-19 的有效療法可以治療和挽救接種病毒的志愿者。根據(jù)設(shè)計(jì)，SARS-CoV-2 病毒接種可能在大多數(shù)志愿者中只會(huì)引起輕度疾病，因此可能無法評(píng)估某些重癥患者才會(huì)出現(xiàn)的肺病理生理。此外，在年輕健康成年人中的部分療效，不一定能預(yù)測(cè)在老年人群體中與 COVID-19 疾病相關(guān)因子的功效，也不能證明是否降低了在主要易感人群中的傳播性。此類實(shí)驗(yàn)是否值得進(jìn)行，還是僅僅對(duì)疫苗開發(fā)進(jìn)程有利，需要由獨(dú)立的倫理學(xué)家、臨床試驗(yàn)人員和疫苗開發(fā)專家組成的小組進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估。令人鼓舞的是，疫苗開發(fā)工作已迅速開展，并且?guī)讉€(gè)主要的疫苗平臺(tái)都在朝著臨床評(píng)估的方向發(fā)展。這些方法包括傳統(tǒng)的重組蛋白，可復(fù)制和不可復(fù)制的病毒載體，以及核酸 DNA 和 mRNA 方法。這些疫苗平臺(tái)都具有優(yōu)勢(shì)和局限性。重要特征包括生產(chǎn)的速度和靈活性，安全性和反應(yīng)原性，體液和細(xì)胞免疫原性的情況，免疫力的持久性，生產(chǎn)的規(guī)模和成本，疫苗的穩(wěn)定性以及冷凍鏈的需求。沒有任何一種疫苗或疫苗平臺(tái)可以單獨(dú)滿足全球需求，因此采取多管齊下的戰(zhàn)略措施絕對(duì)至關(guān)重要。一些公司正在開發(fā)基于核酸的疫苗，包括 Moderna，BioNTech / Pfizer，CuraVac（基于mRNA）和 Inovio（基于DNA）?；?DNA 和 mRNA 的疫苗可以根據(jù)病毒序列快速生成，從而可以快速進(jìn)入臨床。當(dāng)前，DNA 的最佳免疫原性需要通過電擊或注射器輸送裝置以促進(jìn) DNA 進(jìn)入細(xì)胞。mRNA 疫苗使用脂質(zhì)納米顆粒保護(hù)和介導(dǎo)使 mRNA 分子進(jìn)入細(xì)胞，并且還有有效的佐劑免疫原性。這些脂質(zhì)納米顆粒的擴(kuò)大生產(chǎn)性能及其溫度穩(wěn)定性是需要解決的問題。盡管核酸疫苗有大量的早期臨床經(jīng)驗(yàn)，但沒有一種是獲得批準(zhǔn)而廣泛使用的。前進(jìn)的道路充滿了樂觀情緒，但仍然存在一些不確定性，需要快速評(píng)估這些產(chǎn)品的免疫原性和安全性，同時(shí)解決他們?nèi)狈ι虡I(yè)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的問題。可以使用傳統(tǒng)的重組蛋白技術(shù)來表達(dá)刺突蛋白（例如 Sanofi，Novavax），盡管建立生產(chǎn)所需細(xì)胞系的時(shí)間比核酸疫苗要長，但對(duì)于蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)顆粒疫苗有成功的商業(yè)經(jīng)驗(yàn)，包括乙型肝炎，人乳頭瘤病毒，水痘帶狀皰疹和流感，都有已經(jīng)批準(zhǔn)的疫苗。蛋白疫苗將需要有效的佐劑，這對(duì)于誘導(dǎo)以 TH1 型為主的免疫反應(yīng)至關(guān)重要。但是，某些佐劑的供應(yīng)可能會(huì)有限制。病毒載體疫苗是將新冠病毒的一段基因插入到幾種特征明確的載體之一中，包括腺病毒（Ad）和水泡性口炎病毒（VSV）。楊森（Janssen）正在研發(fā) COVID-19 的復(fù)制缺陷型腺病毒26（rAd26），它在預(yù)防埃博拉病毒感染方面是有效的。該平臺(tái)具有大規(guī)模生產(chǎn)的潛力。對(duì)特定病毒載體的預(yù)先存在的免疫會(huì)減弱免疫原性，這需要在早期試驗(yàn)中加以解決。牛津大學(xué)和阿斯利康大學(xué)開發(fā)的重組黑猩猩Ad載體（ChAdOx1）也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。類似的 ChAd 疫苗產(chǎn)品已在先前的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，并顯示出安全性和免疫原性。VSV 載體疫苗平臺(tái)具有復(fù)制能力，因此可以單劑量誘導(dǎo)強(qiáng)大的，持續(xù)性的免疫應(yīng)答。默克公司生產(chǎn)并獲批的 VSV 埃博拉疫苗在單劑注射后非常有效，盡管其反應(yīng)原性在某些人群中可能受到限制。這些多樣化的方法為在大量人群中廣泛使用提供了可擴(kuò)大生產(chǎn)的潛力。在 ACTIV 公私合作關(guān)系下，NIH 與衛(wèi)生和公共服務(wù)部的姊妹機(jī)構(gòu)建立了伙伴關(guān)系，包括食品和藥物管理局，疾病控制與預(yù)防中心以及生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與開發(fā)局；美國其他政府部門，包括國防部和退伍軍人事務(wù)部；歐洲藥品管理局；以及來自學(xué)術(shù)界、慈善組織、超過 15 家生物制藥公司和 NIH 基金會(huì)的代表。該論壇將促進(jìn)就疫苗試驗(yàn)設(shè)計(jì)、快速數(shù)據(jù)共享以及公共和私營部門之間的緊密合作進(jìn)行討論和達(dá)成共識(shí)，以快速有效地開展疫苗有效性研究。越來越多的共識(shí)是，疫苗試驗(yàn)需要使用共同的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，后者提供樣品和數(shù)據(jù)以獲得替代標(biāo)志物，達(dá)到最終加快審批速度和比較整體療效的目的。應(yīng)該使用一個(gè)共同的審查委員會(huì)以及一個(gè)共同的交叉試驗(yàn)數(shù)據(jù)和安全監(jiān)控委員會(huì)（DSMB），以協(xié)調(diào)整個(gè)行業(yè)的監(jiān)管框架。并且，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和公眾可以對(duì)不同方法的影響規(guī)模進(jìn)行客觀評(píng)估。當(dāng)候選疫苗準(zhǔn)備進(jìn)入第 1 階段臨床試驗(yàn)時(shí)，必須對(duì)第 3 階段的臨床試驗(yàn)進(jìn)行總體規(guī)劃。盡管大部分關(guān)注點(diǎn)是在美國進(jìn)行試驗(yàn)，但在 ACTIV 計(jì)劃下建立的 COVID-19 預(yù)防網(wǎng)絡(luò)具有全球關(guān)注點(diǎn)，并與世界衛(wèi)生組織，流行病預(yù)防創(chuàng)新聯(lián)盟和其他全球慈善伙伴進(jìn)行協(xié)調(diào)。將需要統(tǒng)一的主導(dǎo)程序以透明評(píng)估每種疫苗方法的相對(duì)有效性?？梢酝ㄟ^ ACTIV 之類的公私合作關(guān)系來實(shí)現(xiàn)最佳的協(xié)調(diào)，在該合作伙伴關(guān)系中，政府支持的中央實(shí)驗(yàn)室和獨(dú)立的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家，將作為有效性試驗(yàn)的關(guān)鍵資源，從而提供評(píng)估不同類型疫苗相對(duì)免疫反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化方法。這樣的實(shí)驗(yàn)室能增強(qiáng)評(píng)估疫苗有效性的能力，加快所有疫苗的審批速度，并確定獲得免疫保護(hù)的人群。數(shù)據(jù)應(yīng)在公司之間共享，并提供給獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)評(píng)估，以便及盡早評(píng)估潛在的替代保護(hù)標(biāo)記，以加快審批和分發(fā)的速度。這類數(shù)據(jù)要從早期進(jìn)行的協(xié)調(diào)和協(xié)作入手，從計(jì)劃有效性試驗(yàn)和實(shí)施合作開始，使用合作的臨床試驗(yàn)站，通過共同的 DSMB 監(jiān)視這些有效性試驗(yàn)，獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)人員可以實(shí)時(shí)訪問交叉試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以及集中的免疫監(jiān)控實(shí)驗(yàn)室。疫苗開發(fā)過程中的這些創(chuàng)新，是快速建立平臺(tái)技術(shù)，以進(jìn)入臨床試驗(yàn)所必需的。需要全球努力、全球合作和透明性，最大程度提高向全球人口提供科學(xué)進(jìn)步所需的速度、準(zhǔn)確性和決策能力。所有這些計(jì)劃都已經(jīng)建立了模型，要成功實(shí)現(xiàn)重返 COVID-19 之前的社交互動(dòng)時(shí)間表，快速實(shí)施這些想法至關(guān)重要。生產(chǎn)數(shù)億至數(shù)十億劑疫苗的能力需要整個(gè)世界的疫苗生產(chǎn)能力。盡管可以開發(fā)新的技術(shù)和工廠來維持生產(chǎn)，但迫切需要為必要的生物制造基礎(chǔ)設(shè)施提供資金，包括提供帶瓶疫苗產(chǎn)品進(jìn)行分裝的填充/完成步驟。成本、分發(fā)系統(tǒng)，冷凍鏈要求以及廣泛覆蓋范圍的分發(fā)，都是最終向個(gè)人和社區(qū)交付疫苗的潛在制約因素。所有這些問題都需要在提供醫(yī)療保健和社會(huì)經(jīng)濟(jì)體等眾多組織之間，進(jìn)行全球性的通力合作。回到以前的正常狀態(tài)，SARS-CoV-2 疫苗的開發(fā)是絕對(duì)必要的。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，公共的、私營的和慈善部門的所有資源都需要以戰(zhàn)略方式參與。ACTIV 公私合作伙伴關(guān)系和協(xié)同協(xié)調(diào)的有效性試驗(yàn)，才能使我們通過模型實(shí)現(xiàn)共同目標(biāo)。
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