▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
肺癌是世界上導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因之一，其中大約85%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。近年來(lái)PD-1抑制劑的發(fā)展讓很多轉(zhuǎn)移性肺癌患者得到了新治療手段，然而大部分患者仍然對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑沒(méi)有應(yīng)答。其中一個(gè)重要原因是很多患者的腫瘤是所謂的“冷”腫瘤，這些腫瘤附近幾乎沒(méi)有被激活的抗癌T細(xì)胞。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用是解除PD-1介導(dǎo)的對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制，如果沒(méi)有T細(xì)胞，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也沒(méi)有“用武之地”。近日，在Nature Medicine上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，使用肺癌患者自己的免疫細(xì)胞作為細(xì)胞療法，可能讓部分對(duì)PD-1抑制劑沒(méi)有反應(yīng)的NSCLC患者獲得持久的緩解。在這項(xiàng)概念驗(yàn)證臨床試驗(yàn)中，兩名患者的腫瘤完全消失并且緩解持續(xù)一年半以上。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞療法：擴(kuò)增與腫瘤戰(zhàn)斗的“士兵”
腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）是離開(kāi)血液循環(huán)，遷移到腫瘤附近的淋巴細(xì)胞。它們像是從身體各處奔往前線，與癌細(xì)胞作戰(zhàn)的“士兵”。它們可以起到殺傷癌細(xì)胞的作用。腫瘤中TIL的多少是預(yù)測(cè)癌癥患者預(yù)后和對(duì)免疫療法反應(yīng)的重要指標(biāo)。然而很多腫瘤附近出現(xiàn)的TIL太少，并且被腫瘤微環(huán)境中的多種因素抑制了殺傷癌細(xì)胞的能力。因此，研究人員想到的策略就是提高它們的數(shù)目，并且增強(qiáng)它們的戰(zhàn)斗力。早在1988年，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）的Steven Rosenberg博士和他的同事們就在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表研究，顯示從轉(zhuǎn)移性黑色素瘤組織中分離，在體外通過(guò)IL-2刺激培養(yǎng)并增殖的TIL，在注回患者體內(nèi)后能夠?yàn)?0%的患者帶來(lái)緩解。TIL療法雖然對(duì)黑色素瘤的效果顯著，但是在治療其它類型癌癥時(shí)的效果卻不明顯。近年來(lái)，隨著研發(fā)人員的不斷努力，TIL療法在更多癌癥類型中表現(xiàn)出活性，這項(xiàng)治療NSCLC的研究就是一個(gè)典型的例子。為PD-1抑制劑無(wú)效肺癌患者帶來(lái)持續(xù)緩解
在這項(xiàng)研究中，研究人員從晚期NSCLC患者中通過(guò)手術(shù)切取了腫瘤組織，并且從中分離出TIL細(xì)胞，在體外通過(guò)IL-2刺激讓它們擴(kuò)增。在接受手術(shù)治療之后，這些患者接受了PD-1抑制劑nivolumab的治療，并且監(jiān)控治療效果。如果患者在接受PD-1抑制劑治療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展，則接受一次性的TIL療法的治療，并且隨后繼續(xù)接受PD-1抑制劑的維持治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在16名接受治療的患者中，11名患者在接受治療1個(gè)月后出現(xiàn)腫瘤縮小，綜合來(lái)看腫瘤的大小縮小了35%。值得一提的是，有兩位患者獲得完全緩解，而且在接受治療一年半之后仍然處于“無(wú)癌”的狀態(tài)。“這種情況下很多患者的生命只有幾周或幾個(gè)月，”加州大學(xué)舊金山分校的病理學(xué)家Roberto Ruiz-Cordero博士表示，“因此至少兩名患者能夠獲得完全緩解并且持續(xù)一年半是很出色的結(jié)果?！?/span>▲接受TIL療法治療的患者表現(xiàn)，藍(lán)線和藍(lán)色柱為完全緩解患者（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
提到細(xì)胞療法，我們可能首先想到的是CAR-T細(xì)胞療法和T細(xì)胞受體（TCR）細(xì)胞療法。CAR-T療法在治療血液癌癥方面已經(jīng)獲得了良好的效果，然而在治療實(shí)體瘤方面的效果并不顯著。一個(gè)主要問(wèn)題是發(fā)現(xiàn)在腫瘤表面表達(dá)的特異性抗原十分困難，TCR細(xì)胞療法因?yàn)槟軌虬邢蚰[瘤內(nèi)部的抗原，目前在多項(xiàng)臨床研究中用于治療實(shí)體瘤。與CAR-T和TCR細(xì)胞療法相比，TIL的區(qū)別在于它不需要經(jīng)過(guò)基因工程的改造。而且，由于TIL療法由靶向癌細(xì)胞中多種抗原的T細(xì)胞組成，因此可以通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)激發(fā)對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)。而CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法通常只能靶向一個(gè)抗原，這讓癌細(xì)胞更容易對(duì)它們產(chǎn)生耐藥性。此外，由于TIL療法使用的細(xì)胞是遷移到腫瘤中的天然TIL細(xì)胞，研究人員目前還未觀察到它們的脫靶效應(yīng)和激發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征的現(xiàn)象，它可能避免困擾CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法的毒副作用。▲TIL療法與CAR-T，TCR-T細(xì)胞療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的比較（圖片來(lái)源：Iovance Biotherapeutics公司官網(wǎng)）
在這項(xiàng)研究中，對(duì)TIL療法的分析也驗(yàn)證了它能夠靶向多種腫瘤相關(guān)抗原的特點(diǎn)。對(duì)一名獲得完全緩解的患者的分析顯示，他的TIL細(xì)胞中不但攜帶著針對(duì)只在這名患者中出現(xiàn)的新抗原（neoantigen）的淋巴細(xì)胞，而且攜帶著針對(duì)在這名患者中異常高度表達(dá)的多種癌癥睪丸抗原（cancer testis antigen）的淋巴細(xì)胞。而且在TIL療法注射到患者體內(nèi)后，這些淋巴細(xì)胞在體內(nèi)大幅度擴(kuò)增，并且持續(xù)時(shí)間達(dá)到至少一年，有望為患者帶來(lái)持久的療效。▲一名獲得完全緩解的患者的TIL細(xì)胞包含針對(duì)多種腫瘤相關(guān)抗原的淋巴細(xì)胞，并且在輸入患者體內(nèi)后大幅度擴(kuò)增（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
多個(gè)TIL研發(fā)項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段
今年6月， Iovance Biotherapeutics公司宣布，該公司開(kāi)發(fā)的TIL療法LN-145在治療轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的臨床試驗(yàn)中也獲得積極初步結(jié)果。LN-145單藥治療的總緩解率達(dá)到21.4%，包括一名獲得完全緩解的患者。此外，該公司的TIL療法在治療黑色素瘤和子宮內(nèi)膜瘤方面都顯示出良好的效果。治療黑色素瘤的TIL療法有望在明年遞交監(jiān)管申請(qǐng)。近日發(fā)表的一篇綜述文章指出，在2011~2020年間，總計(jì)有22種不同的TIL產(chǎn)品在79個(gè)不同的臨床試驗(yàn)中接受評(píng)估。目前仍然有43個(gè)臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。TIL在臨床試驗(yàn)中用于治療的腫瘤類型也不再局限于黑色素瘤，而在向肺癌、卵巢癌，肝癌，乳腺癌等多種癌癥類型擴(kuò)展。▲在臨床試驗(yàn)中接受評(píng)估的TIL療法的特征（圖片來(lái)源：參考資料[6]）
雖然TIL療法在近年來(lái)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但是生成足夠的TIL細(xì)胞仍然是研發(fā)人員需要面對(duì)的挑戰(zhàn)。在這項(xiàng)研究中，研究人員需要8周的時(shí)間才能產(chǎn)生足夠的TIL細(xì)胞用于治療，這可能延誤重病患者的治療。如何加快TIL細(xì)胞療法的制造是業(yè)界需要解決的重要問(wèn)題之一。目前，Iovance Biotherapeutics公司的第二代生產(chǎn)工藝能夠?qū)IL療法的制造壓縮到22天。圖片來(lái)源：Iovance Biotherapeutics公司官網(wǎng)TIL療法面對(duì)的另一個(gè)挑戰(zhàn)是療效的穩(wěn)定性難于評(píng)估，因?yàn)樗鼈兪峭ㄟ^(guò)從患者腫瘤中分離出來(lái)的TIL細(xì)胞擴(kuò)增產(chǎn)生的，而這些TIL細(xì)胞中，能夠?qū)δ[瘤產(chǎn)生強(qiáng)力殺傷效力的細(xì)胞只是其中的一小部分，它的比例是多少事先很難估計(jì)，這導(dǎo)致TIL療法的療效在不同患者之間可能存在很大的差異。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的Steven Rosenberg博士采取的策略是對(duì)TIL細(xì)胞進(jìn)行篩選，將識(shí)別新抗原的T細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增并且輸回患者體內(nèi)。然而，加一步篩選的過(guò)程又會(huì)延長(zhǎng)療法的生產(chǎn)時(shí)間。▲TIL療法的兩種生產(chǎn)策略，篩選靶向腫瘤相關(guān)抗原或者不進(jìn)行篩選（圖片來(lái)源：參考資料[6]）
目前，下一代TIL療法的開(kāi)發(fā)旨在通過(guò)基因工程對(duì)TIL細(xì)胞進(jìn)行改造，提高它們的存活能力和抗癌活性。通過(guò)在TIL細(xì)胞中導(dǎo)入表達(dá)IL-2或IL-12細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)基因，經(jīng)過(guò)改造后的TIL細(xì)胞可能在體內(nèi)具有更長(zhǎng)的持久性。另一種策略是通過(guò)CRISPR基因編輯技術(shù)來(lái)敲除抑制T細(xì)胞功能的蛋白。去年，明尼蘇達(dá)大學(xué)（University of Minnesota）的研究人員發(fā)現(xiàn)，在TIL細(xì)胞中敲除名為CISH的免疫檢查點(diǎn)蛋白能夠提高T細(xì)胞的抗癌活性。他們已經(jīng)啟動(dòng)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在胃腸道癌癥患者中檢驗(yàn)這一方法生產(chǎn)的TIL細(xì)胞療法的效果。我們期待隨著對(duì)免疫腫瘤學(xué)的深入理解和創(chuàng)新科技的進(jìn)步，TIL療法能夠早日為更多類型的癌癥患者帶來(lái)持久的緩解。
參考資料：
[1] New immunotherapy approach wiped out tumors in two patients with advanced lung cancer, study reports. Retrieved August 16, 2021, from https://www.statnews.com/2021/08/12/new-immunotherapy-approach-wiped-out-tumors-advanced-lung-cancer/
[2] Creelan et al., (2021). Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nature Medicine, https://doi.org/10.1038/s41591-021-01462-y
[3] Veatch et al., (2021). Tumor-infiltrating lymphocytes make inroads in non–small-cell lung cancer. Nature Medicine, https://doi.org/10.1038/s41591-021-01445-z
[4] Iovance Biotherapeutics Reports Second Quarter and First Half 2021 Financial Results and Corporate Updates. Retrieved August 16, 2021, from https://ir.iovance.com/news-releases/news-release-details/iovance-biotherapeutics-reports-second-quarter-and-first-half
[5] Tumor Infiltrating Lymphocyte Cell Therapy for Treatment of Solid Tumors. Retrieved August 16, 2021, from https://ir.iovance.com/static-files/76acd330-3c49-4678-9929-a14177f3a657
[6] Wang et al., (2021). Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solid tumors. BMC Medicine, https://doi.org/10.1186/s12916-021-02006-4
注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。
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