▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
世界上沒有絕對(duì)的痛苦，也沒有絕對(duì)的快樂。在強(qiáng)烈的痛苦或壓力結(jié)束后，人們往往會(huì)產(chǎn)生“如釋重負(fù)”的解脫快感。這樣微妙的情緒體驗(yàn)是如何發(fā)生的，對(duì)于我們的心理健康又有著怎樣的作用？
在一篇發(fā)表于《神經(jīng)元》（Neuron）期刊的最新論文中，浙江大學(xué)胡海嵐教授研究團(tuán)隊(duì)對(duì)其背后的神經(jīng)機(jī)制開展了深入研究，揭示了解脫快感可能是一種天然抗抑郁的韌性機(jī)制，它讓我們的內(nèi)心變得強(qiáng)大，不會(huì)輕易被負(fù)面情緒打敗。研究指出，增強(qiáng)解脫快感可促進(jìn)個(gè)體的抗抑郁水平，因此有望帶來預(yù)防、早期干預(yù)抑郁癥的全新策略。
人們很早就觀察到，一種強(qiáng)烈情緒的結(jié)束時(shí)，會(huì)自然伴生另一種相反的情緒。上世紀(jì)70年代，心理學(xué)家Richard Solomon提出“動(dòng)機(jī)的對(duì)立過程理論”(opponent-process theory of motivation)，認(rèn)為對(duì)立的情緒體驗(yàn)過程將促進(jìn)人形成新的動(dòng)機(jī)行為。
我們知道，多巴胺獎(jiǎng)賞系統(tǒng)在情感、獎(jiǎng)賞等生理性為中至關(guān)重要。當(dāng)我們面臨長期的壓力時(shí)，編碼獎(jiǎng)賞的多巴胺神經(jīng)元活動(dòng)持續(xù)受到抑制。一旦壓力結(jié)束，多巴胺系統(tǒng)在解脫快感中被重新激活。對(duì)于這樣的解脫快感，仍有一系列問題有待解決。例如，多巴胺神經(jīng)元與下游投射如何編碼解脫快感，這個(gè)過程需要多長時(shí)間？解脫快感起到了怎樣的作用？最后，在我們理解了這種積極的情緒狀態(tài)之后，能否為抑郁癥等精神障礙的治療找到新的思路？
“回甘”越強(qiáng)烈，內(nèi)心越強(qiáng)大
為了捕捉大腦中的解脫快感，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)小鼠“選房”實(shí)驗(yàn)。他們首先將小鼠禁閉在狹小的玻璃管道中長達(dá)數(shù)小時(shí)，使得小鼠處在痛苦的長期壓力之中。結(jié)束禁閉后，研究人員立即將“重見天日”的小鼠轉(zhuǎn)移到兩個(gè)房間中的一間進(jìn)行“放風(fēng)”。隨后，研究團(tuán)隊(duì)讓小鼠在這兩個(gè)房間中進(jìn)行自由選擇。
如果沒有此前的經(jīng)歷，小鼠對(duì)兩個(gè)房間的選擇應(yīng)該是隨機(jī)的；但如果小鼠在其中一個(gè)房間中有過愉悅的體驗(yàn)，那么它就會(huì)更傾向于這個(gè)空間。利用這樣的條件性位置偏好行為范式，研究團(tuán)隊(duì)可以根據(jù)小鼠選擇“放風(fēng)”房間的概率和停留時(shí)長，來定量判斷小鼠解脫快感的強(qiáng)度。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大部分小鼠都表現(xiàn)出解脫快感，但反映出的強(qiáng)度卻各不相同。在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，解脫快感強(qiáng)度越高的小鼠，出現(xiàn)抑郁樣行為的概率就越低。另一組實(shí)驗(yàn)表明，藥物阻斷小鼠產(chǎn)生解脫快感，將促進(jìn)小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為；而增強(qiáng)解脫快感則能有效預(yù)防抑郁樣行為的產(chǎn)生。
▲解脫快感能喚起獎(jiǎng)賞效應(yīng)（圖片來源：參考資料[1]）
“我們從相關(guān)性、必要性和充分性等方面為解脫快感的生理意義提供了證據(jù)，”胡海嵐教授認(rèn)為，“解脫快感可能是一種自然選擇的天然抗抑郁機(jī)制。” 它提供了心理上的緩沖，阻止負(fù)面情緒進(jìn)一步累積為心理創(chuàng)傷。
苦盡“甘”來的腦回路
明確了“解脫快感”和“心理韌性”之間的因果關(guān)系后，研究團(tuán)隊(duì)使用光纖光度在體記錄鈣離子信號(hào)，同時(shí)借助電生理和光遺傳學(xué)手段，進(jìn)一步揭開了解脫快感抵抗抑郁的神經(jīng)機(jī)制。
作為多巴胺獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的重要部分，腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）是多巴胺神經(jīng)元最富集的腦區(qū)。研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)鈣信號(hào)的測定發(fā)現(xiàn)，解脫快感能持續(xù)激活VTA中的多巴胺神經(jīng)元（VTA-DA）長達(dá)5分鐘，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過以往研究中VTA-DA神經(jīng)元在獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)過程中的秒級(jí)激活。隨后的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在單個(gè)神經(jīng)元層面，VTA-DA神經(jīng)元的持續(xù)激活同樣成立。
接下來，研究團(tuán)隊(duì)探索了VTA-DA神經(jīng)元的下游投射。此前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，VTA-DA神經(jīng)元在編碼獎(jiǎng)賞與厭惡行為時(shí)具有功能特異性，反映出不同的下游投射。其中，投射至伏隔核背內(nèi)側(cè)殼（dNAcMed）和伏隔核外側(cè)殼（NAcLat）的多巴胺神經(jīng)元高度參與獎(jiǎng)賞處理過程。
基于以上信息，研究團(tuán)隊(duì)分別測定了NAcLat和dNAcMed中的多巴胺神經(jīng)元活動(dòng)。結(jié)果，這兩類多巴胺神經(jīng)元亞群在小鼠結(jié)束禁閉時(shí)都得到了激活，以不同的角色共同編碼了解脫快感。其中，VTA-dNAcMed DA神經(jīng)元被解脫快感持續(xù)激活長達(dá)9分鐘，特異性預(yù)防快感缺失；VTA-NAcLat DA神經(jīng)元?jiǎng)t被解脫快感短暫激活6秒，特異性預(yù)防行為絕望。這些發(fā)現(xiàn)共同描繪了編碼解脫快感的DA亞群神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。
▲激活NAcLat與dNAcMed的多巴胺神經(jīng)元能抑制抑郁樣癥狀（圖片來源：參考資料[1]）
下一個(gè)值得探索的問題是，是什么樣的神經(jīng)機(jī)制導(dǎo)致了壓力過后長達(dá)數(shù)分鐘的VTA-DA神經(jīng)元激活。論文指出，VTA-DA神經(jīng)元的自身性質(zhì)、上游興奮性或抑制性輸入以及多種神經(jīng)肽，是3個(gè)可能的機(jī)制，具體解釋還需要進(jìn)一步的研究分析。
▲解脫快感的生理意義及其神經(jīng)環(huán)路機(jī)制（圖片來源：參考資料[1]）
壓力過大記得及時(shí)“吃糖”
大腦“制造”解脫快感用以塑造心理韌性的機(jī)制，促使研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步思考：如何開發(fā)基于解脫快感的天然預(yù)防抑郁策略?！?span>在遭受壓力之后及時(shí)給予天然獎(jiǎng)賞，也許能夠通過增強(qiáng)解脫快感進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)抑郁癥的韌性、預(yù)防慢性壓力引發(fā)的抑郁樣行為。”胡海嵐教授說。
為了檢驗(yàn)行為策略幫助抵御抑郁的效果與最佳時(shí)間范圍，接下來研究團(tuán)隊(duì)在小鼠結(jié)束束縛壓力后的不同時(shí)間給予蔗糖和巧克力的天然獎(jiǎng)賞，發(fā)現(xiàn)只要獎(jiǎng)賞發(fā)生在壓力結(jié)束后的2小時(shí)內(nèi)，都是有效預(yù)防產(chǎn)生抑郁樣行為的最佳時(shí)間窗口。
值得一提的是，2小時(shí)的窗口遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了此前實(shí)驗(yàn)中不足10分鐘的VTA-DA激活時(shí)間，研究團(tuán)隊(duì)指出，存在如此大時(shí)間差異的一種可能性是，外界干預(yù)的有效時(shí)間窗口比內(nèi)源性解脫快感機(jī)制更長。
“小時(shí)級(jí)別的時(shí)間窗遠(yuǎn)遠(yuǎn)長于解脫快感的時(shí)間窗，提示外源性的獎(jiǎng)賞供應(yīng)延長了內(nèi)源性解脫快感的時(shí)間窗，使得該策略具有更強(qiáng)的可操作性?！闭撐牡谝蛔髡叨谎越榻B。
壓力過大記得及時(shí)“吃糖”——這種無創(chuàng)、不依賴于藥物的行為干預(yù)策略，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明了有效性，也為人類預(yù)防和早期干預(yù)抑郁癥提供了可行的思路。胡海嵐教授說：“考慮到人類世界中娛樂方式的多樣性和個(gè)性化，在日常生活中的壓力結(jié)束后，我們可以及時(shí)進(jìn)行個(gè)性化的娛樂放松，達(dá)到類似于小鼠吃糖的獎(jiǎng)勵(lì)效果。”
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院/教育部腦與腦機(jī)融合前沿科學(xué)中心（雙腦中心）/腦機(jī)智能全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/良渚實(shí)驗(yàn)室/新基石研究員胡海嵐教授是本文的通訊作者，博士生董一言為第一作者。此外浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院巴德年班本科生李逸飛、雙腦中心博士后向心寬、紐約大學(xué)博士后肖卓成等也在其中做出了重要貢獻(xiàn)。本研究還得到了上?？萍即髮W(xué)胡霽教授、北京大學(xué)李毓龍教授和浙江大學(xué)李浩洪教授的大力支持。該研究主要受科技創(chuàng)新2030重大項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、廣東省重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海高等研究院繁星科學(xué)基金、新基石科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
參考資料：
[1] Dong et al., Stress relief as a natural resilience mechanism against depression-like behaviors. Cell (2023). DOI: 10.1016/j.neuron.2023.09.004
