2022年12月12日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)加速批準RAS GTP酶家族抑制劑adagrasib (Krazati，Mirati Therapeutics，Inc .)，用于經(jīng)FDA批準的試驗確定患有KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)的成年患者，這些患者先前至少接受了一次全身性治療。
FDA 還批準了 QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR 試劑盒和 Agilent Resolution ctDx FIRST Assay 作為 Krazati 的輔助診斷。如果在血漿標本中未檢測到突變，則應(yīng)檢測腫瘤組織。
批準基于 KRYSTAL-1，這是一項多中心、單臂、開放標簽臨床試驗 (NCT03785249)，其中包括具有 KRAS G12C 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者。主要療效結(jié)果指標是根據(jù)RECIST 1.1確定的客觀緩解率(ORR)和緩解持續(xù)時間(DOR)，ORR為43% (95% CI: 34%，53%)，中位DOR為8.5個月(95% CI: 6.2，13.8)。推薦的劑量為600 mg，每日兩次口服，直到疾病惡化或出現(xiàn)不可接受的毒性。
KRYSTAL-1的療效結(jié)果（來源：參考2）
adagrasib 有效成分(原料藥)是一種結(jié)晶固體。在pH 1.2至7.4的范圍內(nèi)，在水性介質(zhì)中的溶解度從> 262 mg/mL降低至< 0.010 mg/mL。
adagrasib分子結(jié)構(gòu)式（來源：參考2）
用于口服給藥的KRAZATI (adagrasib)片劑含有200mg adagrasib。以下是非活性成分:膠體二氧化硅，交聯(lián)聚維酮，硬脂酸鎂(植物來源)，甘露醇和微晶纖維素。片劑薄膜包衣包含羥丙甲纖維素、麥芽糖糊精、中鏈甘油三酯(植物來源)、聚葡萄糖、滑石和二氧化鈦。
全球首個上市的小分子KRAS抑制劑為安進公司（Amgen）開發(fā)的Lumakras（sotorasib，AMG510），2021年5月29日，獲美國FDA宣布加速批準，用于治療攜帶 KRAS G12C 突變的非小細胞肺癌患者。
全球首個 KRAS抑制劑sotorasib（來源：文獻3）
RAS基因中的突變是人類癌癥中最常見的激活突變，其發(fā)生約在30%的人類腫瘤中，RAS基因家族包含 Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因( Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)， Harvey鼠肉瘤病毒癌基因( Harvey rat sarcoma viral oncogene,HRAS)和神經(jīng)母細胞瘤病毒致癌基因( Neuroblasto- ma rat sarcoma viral oncogene,NRAS)3種亞型。
KRAS在失活與激活狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換受到兩類因子的調(diào)節(jié)。一類是鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF），這類蛋白催化KRAS與GTP的結(jié)合，從而促進KRAS的激活，其中包括SOS蛋白；另一類是GTP酶激活蛋白（p120GAP），這類蛋白能夠促進與KRAS結(jié)合的GTP水解成為GDP，從而抑制KRAS的活性。
