澤布替尼“獲批主要依據(jù)中國臨床數(shù)據(jù)，完全來自中國的研究者、臨床中心與患者，這也是非常重要的零的突破?！边€有針對華氏巨球蛋白血癥的頭對頭研究有望今年稍晚時候匯報出結(jié)果，針對復(fù)發(fā)/難治型慢性淋巴細(xì)胞白血病的研究則有望在明年看到結(jié)果。吳曉濱透露，澤布替尼有望在明年上半年在中國獲批。
11月15日，百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼獲FDA加速批準(zhǔn)，用于接受過至少一次治療的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），成為迄今為止第一款完全由中國企業(yè)自主研發(fā)、在FDA獲準(zhǔn)上市的抗癌新藥。
澤布替尼于美國獲批上市可以說不僅是百濟神州自主研發(fā)與發(fā)展的重要里程碑，也標(biāo)志著國內(nèi)創(chuàng)新藥生態(tài)一個新的節(jié)點，為本土創(chuàng)新帶來了不容忽視的影響。研發(fā)客曾解讀過澤布替尼從立項到臨床的整體研發(fā)歷程（拓展閱讀最優(yōu)潛力BTK抑制劑澤布替尼煉成記），此次我們關(guān)注澤布替尼上市的經(jīng)歷以及與FDA交流過程。澤布替尼成功登陸美國市場的每一步，都可能成為中國創(chuàng)新藥出海的有益借鑒與探索方案。
基于單臂Ⅱ期研究加速批準(zhǔn)
澤布替尼的最終獲批是基于兩項臨床試驗的有效性數(shù)據(jù)，一為在中國開展的單臂Ⅱ期臨床研究BGB-3111-206，一為在澳大利亞開展的全球Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗BGB-3111-AU-003。BGB-3111-206數(shù)據(jù)顯示，總緩解率（ORR）達(dá)到84%，其中59%為完全緩解（CR），24%為部分緩解（PR）；BGB-3111-AU-003則顯示出84%的ORR，22%的CR與62%的PR。
這兩項臨床研究中，重要的有效性數(shù)據(jù)來源BGB-3111-206為Ⅱ期臨床并且是單臂研究，BGB-3111-AU-003則是一項Ⅰ/Ⅱ期臨床。如何依靠相對早期的臨床數(shù)據(jù)獲批上市顯然是業(yè)界關(guān)注的焦點之一。
百濟神州高級副總裁，全球研究、臨床運營及生物統(tǒng)計暨亞太臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人汪來表示，F(xiàn)DA以單臂研究來批準(zhǔn)藥物上市，一般要求藥物比現(xiàn)行的治療方案有更好、更突出的療效。
百濟神州高級副總裁，全球研究、臨床運營及生物統(tǒng)計暨亞太臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人汪來
目前為止，在中國進行的BGB-3111-206研究中看到有效性數(shù)據(jù)，在澳大利亞進行的BGB-3111-AU-003研究不只證明了澤布替尼在更多人群中療效不錯，還起到了橋接的作用，因為澳大利亞入組了很多高加索人種，在這個人群中同樣看到了很好的療效和安全性。這兩項研究的有效性數(shù)據(jù)加上800多例患者的安全性數(shù)據(jù)（這些安全性數(shù)據(jù)來自這兩項研究以及其他一系列研究），基于這些整體的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)澤布替尼上市，這不是一個完全批準(zhǔn)，F(xiàn)DA還要求繼續(xù)進行驗證性的臨床試驗。
而澤布替尼一線治療MCL的驗證性Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)在進行中。該驗證臨床評估澤布替尼+美羅華的安全性和有效性，對照美羅華+苯達(dá)莫司汀。若此試驗最后的結(jié)果為陽性，澤布替尼在MCL中即可能獲得完全的批準(zhǔn)。
更為引業(yè)界注目的一點在于，澤布替尼獲批主要基于中國的研究數(shù)據(jù)。
對此，百濟神州高級副總裁、全球藥政事務(wù)負(fù)責(zé)人閆小軍表示，F(xiàn)DA藥物批準(zhǔn)歷史中，以中國為主的臨床研究作為批準(zhǔn)依據(jù)的例子確實不多。在FDA發(fā)布的指南里曾經(jīng)提到過，如果應(yīng)用其他國家的臨床數(shù)據(jù)批準(zhǔn)藥物，對GCP的研究、試驗質(zhì)量等有很高的要求。中國因為有非常高質(zhì)量的研究者，所以才促成了澤布替尼的順利批準(zhǔn)。
“獲批主要依據(jù)中國臨床數(shù)據(jù)，完全來自中國的研究者、臨床中心與患者，這也是非常重要的零的突破。進一步說，中國患者數(shù)量龐大，在中國開展臨床試驗不僅能夠幫助中國的創(chuàng)新公司加快入組，加快臨床試驗進度，慢慢地，跨國藥企也會意識到中國開展臨床試驗的能力。過去跨國藥企把中國放到全球多中心試驗里是為了加速在中國審批，但是我相信一兩年以后，每一家大公司會意識到讓中國加入試驗，還能夠加快全球的獲批速度，這就會帶來天翻地覆的變化?！卑贊裰莨究偛脜菚詾I如是說。
難忘的突破性療法申請過程
澤布替尼的新藥上市申請在今年8月正式獲FDA受理，3個月左右即實現(xiàn)了最終的上市。其中，注冊和研發(fā)策略對于推動產(chǎn)品最終快速上市功不可沒。
澤布替尼在FDA審評審批的過程中，囊括了四項特殊的審評通道，包括快速通道、突破性療法認(rèn)定、優(yōu)先審評和加速批準(zhǔn)。其中突破性療法認(rèn)定意義最為重大。
事實上，申請突破性療法資格的過程也是迄今為止?jié)刹继婺衢_發(fā)過程中讓閆小軍最為難忘的經(jīng)歷。
百濟神州高級副總裁、全球藥政事務(wù)負(fù)責(zé)人閆小軍
據(jù)閆小軍回憶，決定申請突破性療法資格時，正值BGB-3111-206和BGB-3111-AU-003匯報出初步試驗結(jié)果，初步結(jié)果已經(jīng)能看出澤布替尼在治療MCL上比較好的療效，所以團隊一直在討論是否可以進入更快的申報路徑。
突破性療法認(rèn)定在美國有較高的門檻，因為很多公司尋求這方面的申請，F(xiàn)DA要求在正式申請之前有預(yù)申請的流程，即以兩頁紙左右的篇幅總結(jié)重要的信息，通過預(yù)申請才有資格進行正式的申請。
閆小軍依然清晰記得申報過程中每個節(jié)點的具體日期：2018年9月27日，百濟神州遞交了突破性療法的預(yù)申請，11月13日，收到FDA發(fā)來的郵件，獲準(zhǔn)正式申報；在收到郵件之前，公司已經(jīng)準(zhǔn)備好正式申請的資料，所以收到郵件當(dāng)天，公司立刻進行突破性療法正式申報；2019年1月2日，F(xiàn)DA要求補充一些資料；2019年1月11日，澤布替尼最終獲得了突破性療法認(rèn)定。
在此前研發(fā)客對汪來的采訪中，汪來曾表示，突破性療法認(rèn)證帶來的最大優(yōu)勢在于，公司可以跟FDA更緊密地溝通，有更直接的溝通渠道，在討論如何申報等各個方面的環(huán)節(jié)，都會更加快速與便捷。
續(xù)寫競爭力
全球范圍內(nèi)，目前有3款BTK抑制劑上市，強生/艾伯維的伊布替尼（ibrutinib）為第一款上市產(chǎn)品，阿斯利康的阿卡拉布替尼（acalabrutinib）緊隨其后。澤布替尼上市后面臨的競爭主要來自二者。
3款BTK抑制劑首個獲批的適應(yīng)癥均為復(fù)發(fā)難治MCL。雖然不同試驗得到的結(jié)果不能直接對比，且BGB-3111-206全部為中國人數(shù)據(jù)，應(yīng)用的人群也不盡相同，但僅從數(shù)據(jù)來進行初步的分析，澤布替尼84%的ORR數(shù)據(jù)與59%的CR數(shù)據(jù)與兩個同類產(chǎn)品相比（伊布替尼分別為68%和17%，阿卡拉布替尼分別為81%和40%），有并不遜色的表現(xiàn)。
而澤布替尼最重要的競爭策略始終是力爭同類最優(yōu)。
在此前針對華氏巨球蛋白血癥（WM）的一項研究中，澤布替尼在VGPR（非常好的部分緩解率）上達(dá)到43%，阿卡拉布替尼和伊布替尼分別是29%和16%。這促成了百濟神州在2017年、2018年先后啟動了兩項澤布替尼與伊布替尼的頭對頭全球Ⅲ期臨床研究，分別針對WM和復(fù)發(fā)/難治型慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）。
據(jù)了解，針對WM的頭對頭研究有望今年稍晚時候匯報出結(jié)果，針對CLL的研究則有望在明年看到結(jié)果。這兩項研究的數(shù)據(jù)將是決定澤布替尼競爭力的一大關(guān)鍵。
另外，適應(yīng)癥擴展也是BTK抑制劑競爭中的重頭戲。伊布替尼已獲批適應(yīng)癥包括MCL、CLL/小淋巴細(xì)胞白血?。⊿LL）、WM、邊緣區(qū)淋巴瘤及移植性抗宿主病，阿卡拉布替尼目前只獲批應(yīng)用于MCL。
據(jù)汪來介紹，澤布替尼目前有約20項臨床試驗在進行中，包括9項注冊性臨床試驗，其中4項是全球Ⅲ期注冊性臨床試驗。這9項注冊臨床針對的適應(yīng)癥包括WM、CLL/SLL、濾泡型淋巴瘤（FL）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）等。
最后，有必要把目光投回中國戰(zhàn)場。伊布替尼2017年已在中國上市，共獲批MCL、WM、CLL/SLL這3個適應(yīng)癥。澤布替尼何時在中國上市引發(fā)了很多期待。百濟神州先后在2018年8月和10月，向中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交針對復(fù)發(fā)難治MCL與復(fù)發(fā)難治CLL/SLL的新藥上市申請，這兩項申請均已被藥品審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評通道。此前，在CSCO上，吳曉濱曾透露澤布替尼有望明年上半年在中國獲批。
