近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑，特別是PD-1/L1抑制劑，改變了腫瘤治療的臨床實(shí)踐。從2014年至今，多個(gè)PD-1/L1抑制劑在全球獲批了包括轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤、頭頸鱗癌、尿路上皮癌等多個(gè)癌種的適應(yīng)證。而從18年開(kāi)始，我國(guó)也相繼有多個(gè)不同的PD-1/L1抑制劑獲批了不同的適應(yīng)證，免疫療法進(jìn)入了中國(guó)臨床實(shí)踐，開(kāi)啟了國(guó)內(nèi)腫瘤治療的新紀(jì)元，使一部分晚期惡性腫瘤患者獲得了長(zhǎng)生存，把癌癥變成了“慢性病”。其中最耀眼的明星藥物之一——帕博利珠單抗，是最早在歐洲藥品管理局（EMA）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批的PD-1抑制劑，也是截止到目前獲批適應(yīng)證最多的PD-1抑制劑。今天我們就來(lái)盤(pán)點(diǎn)一下帕博利珠單抗目前在FDA以及中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）獲批的適應(yīng)證。
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科
副主任醫(yī)師，博士
JCO肺癌?？形陌婢幬?br>中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤免疫治療專業(yè)委員會(huì)委員
中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)療分會(huì)委員
河南省呼吸與危重癥學(xué)會(huì)肺癌分會(huì)青委會(huì) 主任委員
河南省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床精準(zhǔn)診斷與治療專業(yè)委員會(huì)青委會(huì)副主任委員
河南省呼吸與危重癥學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)療分會(huì)常務(wù)委員
河南省抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)青委會(huì) 常務(wù)委員
河南省抗癌協(xié)會(huì)靶向治療專業(yè)委員會(huì)青委會(huì)常務(wù)委員
河南省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤科普專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
帕博利珠單抗FDA獲批適應(yīng)證
1.惡性黑色素瘤
早在1840年，惡性黑色素瘤被稱為“不能治療”的疾病。經(jīng)過(guò)近2個(gè)世紀(jì)的摸索，除了化療藥物達(dá)卡巴嗪外，幾乎沒(méi)有任何有效治療方案能夠?qū)Ω哆@一頑疾，惡性黑色素瘤的治療一直裹步不前。2011年伊匹木單抗在惡性黑色素瘤中的獲批，使惡性黑色素瘤成為了免疫治療的“先行軍”。隨后帕博利珠單抗的多項(xiàng)臨床研究在晚期惡性黑色素瘤患者中展示出了更強(qiáng)的抗腫瘤活性。在2014年9月，憑借KEYNOTE-002研究的結(jié)果，帕博利珠單抗成為首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的PD-1抑制劑，用于晚期惡性黑色素瘤的二線治療。在隨后的幾年里，依據(jù)KEYNOTE-006和KEYNOTE-054研究的數(shù)據(jù)，帕博利珠單抗又獲得了惡性黑色素瘤一線治療和輔助治療的適應(yīng)證，擴(kuò)大了獲益人群。
2.非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）
帕博利珠單抗在晚期NSCLC中可謂獲得了大滿貫。早在2015年10月初，帕博利珠單抗首先獲批用于晚期NSCLC二線單藥治療，用于PD-L1陽(yáng)性（TPS≥1%）、含鉑化療期間或之后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者；一年后，即2016年10月，帕博利珠單抗獲得了一線單藥的適應(yīng)證，可以一線治療PD-L1表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性（TPS≥50%）、EGFR\ALK突變陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療；繼之，帕博利珠單抗又先后獲得了與含鉑兩藥化療方案聯(lián)合的一線聯(lián)合治療方案在晚期NSCLC一線中的應(yīng)用；在2019年，憑借KEYNOTE-042研究結(jié)果，帕博利珠單抗將一線單藥適應(yīng)證從TPS≥50%人群擴(kuò)大到了TPS≥1%的人群中。如表1所示。帕博利珠單抗在晚期NSCLC中的獲批，改寫(xiě)了晚期NSCLC的治療格局，為患者帶來(lái)了長(zhǎng)生存的希望。
表1. 帕博利珠單抗在NSCLC中的獲批適應(yīng)證與獲批依據(jù)
2016年8月，帕博利珠單抗憑借KEYNOTE-012的數(shù)據(jù)，獲得了在頭頸鱗癌中的第一個(gè)適應(yīng)證，用于含鉑化療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性HNSCC患者。此后，又憑借KEYNOTE-048研究，獲批了單藥應(yīng)用于CPS≥1或者是聯(lián)合化療（不論CPS表達(dá)狀態(tài)）的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HNSCC的一線治療。
表2. 帕博利珠單抗在HNSCC中的獲批適應(yīng)證與獲批依據(jù)
4.經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）
2017年3月，根據(jù)KEYNOTE-087研究結(jié)果，帕博利珠單抗獲批用于治療成人和兒童難治性cHL，或者經(jīng)三線及以上治療之后復(fù)發(fā)的cHL。
5.尿路上皮癌（UC）
2017年5月，帕博利珠單抗憑借KEYNOTE-052和KEYNOTE-045研究結(jié)果，獲批了尿路上皮癌的一線和二線療法。
表3. 帕博利珠單抗在UC中的獲批適應(yīng)證與獲批依據(jù)
2017年5月，帕博利珠單抗獲得了一項(xiàng)里程碑式的批準(zhǔn)，用于治療成人和兒童不可切除或轉(zhuǎn)移性，MSI-H或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的實(shí)體瘤患者，這些患者在先前治療之后進(jìn)展并且沒(méi)有合適的替代治療；或者經(jīng)氟尿嘧啶，奧沙利鉑和伊立替康治療后進(jìn)展的MSI-H或dMMR結(jié)直腸癌患者。
7.胃癌
2017年9月，根據(jù)KEYNOTE-059研究的結(jié)果，帕博利珠單抗獲批用于復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管連接處腺癌的≥三線治療（PD-L1 CPS≥1）。
8.宮頸癌
2018年6月12號(hào)，帕博利珠單抗憑借KEYNOTE-158 E隊(duì)列研究結(jié)果，獲批用于化療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，腫瘤PD-L1 CPS≥1的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線治療。
9. 成人和兒童原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤
2018年6月13號(hào)，也就是宮頸癌適應(yīng)證獲批后第二天，根據(jù)KEYNOTE-170研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于經(jīng)兩次以上治療后疾病仍進(jìn)展的難治性原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤成人和兒童患者。
2018年11月，憑借KEYNOTE-224研究結(jié)果，帕博利珠單抗獲批用于既往索拉非尼治療失敗的原HCC的二線治療。
11. Merkel細(xì)胞癌（MCC）
2018年12月，根據(jù)KEYNOTE-017研究結(jié)果，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性Merker細(xì)胞癌。
12. 腎細(xì)胞癌
2019年4月，基于KEYNOTE-426研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼，用于晚期腎細(xì)胞癌的一線治療。這也是首個(gè)獲批的免疫 靶向藥組合。
2019年6月17日，帕博利珠單抗獲得了SCLC適應(yīng)證。這一適應(yīng)證的獲批是基于2期KEYNOTE-158試驗(yàn)和1b期KEYNOTE-028試驗(yàn)的研究結(jié)果。帕博利珠單抗單藥用于治療鉑類為基礎(chǔ)化療和至少另一種治療方案后仍疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性SCLC患者。
2019年7月的最后一天，根據(jù)KEYNOTE-181研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗作為單藥療法，治療復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者（ESCC）。這些患者的腫瘤PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（CPS≥10），且既往接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療后，病情仍繼續(xù)進(jìn)展。
表4. 帕博利珠單抗在EC中的獲批適應(yīng)證與獲批依據(jù)
2019年9月18日，基于KEYNOTE-146研究結(jié)果，美國(guó)、澳大利亞和加拿大的藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)在同一天加速批準(zhǔn)了一項(xiàng)新的“免疫 靶向”組合治療方案—帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療特定類型的晚期子宮內(nèi)膜癌（用于治療非MSI-H或dMMR的晚期子宮內(nèi)膜癌患者，這些患者在之前的全身治療后病情有進(jìn)展，不適合治療性手術(shù)或放療）。
16. 非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)
基于KEYNOTE-057的研究結(jié)果，2020年1月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)K藥用于治療不能或不愿接受手術(shù)治療的、對(duì)卡介苗（BCG）治療無(wú)效的、高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱原位癌患者。
17. 腫瘤突變負(fù)荷高（TMB-H）腫瘤
2020年6月，基于2期的KEYNOTE-158研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥治療用于不可切除或轉(zhuǎn)移性的，具有高組織腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H，定義為T(mén)MB≥10 Muts/Mb）的成人和兒童實(shí)體瘤患者（既往治療后疾病進(jìn)展且沒(méi)有更佳替代療法）。這也是繼2017年FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于MSI-H/dMMR的不限腫瘤類型的實(shí)體瘤適應(yīng)證后，第二次基于biomarker選擇的全瘤腫適應(yīng)證申請(qǐng)。
2020年6月，基于Ⅱ期KEYNOTE-629試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥治療復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移性的鱗狀細(xì)胞皮膚癌（無(wú)法通過(guò)手術(shù)或者放療根治）。
根據(jù)KEYNOTE-177研究, FDA于2020年6月29日火速批準(zhǔn)了帕博利珠單抗單藥一線治療MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌的適應(yīng)證。
截至目前，帕博利珠單抗在FDA獲批的適應(yīng)癥基本上涵蓋了所有的實(shí)體瘤。為晚期或局部晚期的惡性腫瘤患者帶來(lái)長(zhǎng)期的生存獲益可能。
帕博利珠單抗NMPA獲批適應(yīng)證
近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)藥品加速審批的到來(lái)，國(guó)內(nèi)的腫瘤患者也迎來(lái)了免疫治療的新時(shí)代。帕博利珠單抗自2018年7月，首個(gè)適應(yīng)證惡性黑色素瘤獲批后，亦是先后迎來(lái)了另外4個(gè)適應(yīng)證的獲批。具體適應(yīng)證表5所示。
表5.帕博利珠單抗在中國(guó)獲批適應(yīng)證
其中，帕博利珠單抗在晚期NSCLC患者中的獲批，使這一發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤患者有了新的治療選擇，特別是針對(duì)晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者，從單一的含鉑兩藥化療方案，到可以選擇免疫單藥、免疫聯(lián)合化療等多種方案，極大的改善了患者的預(yù)后，延長(zhǎng)了患者的生存。
相信隨著更多臨床研究數(shù)據(jù)的出爐與新藥審批的加速，未來(lái)會(huì)有更多免疫檢查點(diǎn)抑制劑與新的適應(yīng)證不斷獲批，為惡性腫瘤患者帶來(lái)更多的治療選擇與生機(jī)！
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