中國實用內(nèi)科雜志
實至名歸 用者為尚
來源：中國實用內(nèi)科雜志
作者：吳澤宇，桑力軒，姜 敏，常 冰
作者單位：中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院
引用本文：吳澤宇，桑力軒，姜敏，等. 炎癥性腸病腸道微生物紊亂研究進展[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2020, 40(1): 75-78.
炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一種發(fā)病原因未十分明確的慢性復發(fā)性腸道炎癥性疾病，包括3種亞型：潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）、克羅恩?。–rohn’s disease，CD）、未定型結(jié)腸炎（indeterminate colitis，IC）［1-2］。目前IBD的發(fā)病率越來越高，其發(fā)病機制可能與基因、環(huán)境、免疫及腸道菌群相關(guān)［1］。人體腸道中定植著大量的菌群、真菌、病毒，它們的失調(diào)在IBD的發(fā)病過程中可能起了非常重要的作用。有研究報道，IBD患者腸道菌群的多樣性減少［3］，并且IBD的菌群失調(diào)持續(xù)存在，已經(jīng)達到黏膜緩解的患者，腸道菌群依舊與健康人不同，處于失調(diào)狀態(tài)［4］。除了細菌之外，IBD患者腸道真菌、病毒的種類和多樣性也存在著失調(diào)［5-6］。在諸多的研究中，研究結(jié)果不盡相同，有的甚至完全相反，這可能與不同地區(qū)的飲食、生活習慣等因素有關(guān)。本文對炎癥性腸病中腸道微生物的變化作一綜述。
1 炎癥性腸病腸道微生物失調(diào)的特點
1.1 炎癥性腸病腸道細菌的失調(diào)
1.1.1 潰瘍性結(jié)腸炎菌群失調(diào)的特點 UC患者腸道菌群的豐度、均度及多樣性均減少［7］，但腸道菌群的數(shù)量增多，厭氧菌失調(diào)：異常的需氧菌和兼性厭氧菌增多，而絕對厭氧菌作用減弱［8］。但是也有研究發(fā)現(xiàn)UC患者的腸道菌群多樣性并不減少［9］。一種屬于梭菌XIVa亞群（Clostridium subcluster XIVa）的細菌Fusicatenibacter saccharivorans（F. saccharivorans）在活動期UC患者腸道中的數(shù)量較緩解期患者及健康人腸道中的數(shù)量顯著降低［10］。與緩解期UC相比，普氏糞桿菌（Faecalibacterium prausnitzii，F(xiàn).prausnitzii）在活動期UC中的減少［11］，而雙歧桿菌（Bifidobacterium）增多［12］。與健康人相比，UC患者腸道中的簡明彎曲桿菌（Campylobacter concisus，C.concisus）和解脲彎曲桿菌（Campylobacter ureolyticus，C. ureolyticus）增多［13］，普通擬桿菌（Bacteroidales vulgatus，B. vulgatus）、丁酸球菌屬（Butyricicoccus）減少［14-15］。有些細菌如大腸桿菌（Escherichiacoli，E. coli）在UC中甚至存在著雙重作用，一方面，UC患者腸道中大腸桿菌增多，這對于UC的發(fā)病起到了促進的作用，另一方面，大腸桿菌可以通過清除Fenton反應的底物來抑制羥基自由基的生成，從這個角度來說，大腸桿菌對UC的緩解是有利的［16］。除UC患者外，UC患者一級親屬的腸道菌群也與健康人有差異，其腸道中的普氏糞桿菌減少［11］。
吸煙對UC有保護作用，雖然具體機制還未完全闡明，但可能與其對腸道菌群的影響有關(guān)。有研究報道吸煙UC患者的腸道中以丁酸弧菌（Butyricimonas），普氏菌（Prevotella）和韋榮氏球菌科（Veillonellaceae）細菌為主，而不吸煙的UC患者腸道中以梭菌科（Clostridiaceae）細菌和青春雙歧桿菌（Bifidobacterium adolescentis，B. adolescentis）為主［17］。對于治療反應的差異可能也與腸道菌群失調(diào)的不同有關(guān)，腸道菌群失調(diào)的不同導致對激素治療的反應不同，對激素治療無應答的個體中，腸道菌群失調(diào)更為嚴重［7］。
1.1.2 克羅恩病菌群失調(diào)的特點 CD的腸道菌群紊亂比UC更為嚴重［17］。CD患者腸道中普氏糞桿菌的豐度減少［18］。但有研究報道普氏糞桿菌在CD中增多，這說明疾病過程中腸道菌群的作用可能不是一成不變的［9］。擬桿菌屬（Bacteroides）、真桿菌屬（Eubacterium）、糞桿菌屬（Faecalibacterium）、瘤胃球菌屬（Ruminococcus）、丁酸球菌屬（Butyricicoccus）、吉氏副擬桿菌（Parabacteroides distasonis，P.distasonis）在CD患者中顯著減少，而放線菌屬（Actinomyces）和雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）在CD患者中增多［14-15，19］，但對于雙歧桿菌屬，國外有Meta分析報道，活動性CD腸道雙歧桿菌屬較緩解期減少［20］。腸道菌群的改變與CD的活動性相關(guān)，不同克羅恩病活動指數(shù)（Crohn’s Disease activity index，CDAI）占優(yōu)勢的腸道菌群不同［21］，在活動性CD患者的腸道中，乳酸桿菌屬（Lactobacillus）在腸道菌群中的比例增高［12］，柔嫩梭菌（Clostridium leptum，C. leptum）較緩解期減少［20］，國內(nèi)一項針對IBD患者糞便菌群的研究提示擬桿菌門（Bacteroidetes）的豐度可能與CD的活動性呈負相關(guān)［22］，但部分細菌如球形梭菌（Clostridium coccoides，C. coccoides）與CD活動性無關(guān)［20］。
吸煙對CD患者腸道菌群也有影響，吸煙的CD患者腸道中以消化鏈球菌科（Peptostreptococcaceae）為主，而不吸煙的CD患者以遲緩埃格特菌（Eggerthella lenta）為主［17］。英夫利西單抗是一種TNFα抑制劑，目前在臨床上多用于CD的治療，有研究發(fā)現(xiàn)，抗TNFα治療可以減少回腸型CD患者腸道中大腸桿菌的數(shù)量［23］。腸道菌群隨著疾病活動性及治療發(fā)生改變，腸道某些菌群改變可以預測CD是否復發(fā)，如普氏糞桿菌及擬桿菌屬細菌減少可以作為反映CD復發(fā)的一個指標［24］。
1.2 炎癥性腸病腸道真菌和病毒失調(diào) IBD腸道真菌也存在失調(diào)［5］。有研究報道了IBD的兒童腸道中念珠菌增多［25］。UC患者腸道中的真菌威克漢姆酵母菌（Wickerhamomyces）、酵母菌（Saccharomycetales）的一個未知種屬、曲霉屬（Aspergillus）、梗孢酵母屬（Sterigmatomyces）以及念珠菌（Candida）增多，外瓶霉屬（Exophiala）、鏈格孢菌（Alternaria）、裸胞殼屬（Emericella）、附球菌屬（Epicoccum）、支頂孢屬（Acremonium）、栓菌屬（Trametes）以及青霉屬（Penicillium）減少［26］。有研究報道了CD患者增多的幾種真菌：白念珠菌（Candida albicans，C. albicans）、棒曲霉（Aspergillus clavatus）和新型隱球菌（Cryptococcus neoformans，C. neoformans），并且發(fā)現(xiàn)真菌的多樣性與CD活動性以及血清中C反應蛋白水平相關(guān)［27］。
腸道病毒的失調(diào)對IBD的發(fā)生發(fā)展也有一定作用。有研究報道IBD患者的腸道中病毒如有尾噬菌體目（Caudovirales bacteriophages）的豐度較正常人增高［6］，其中5種屬于有尾噬菌體目的噬菌體與IBD相關(guān)：乳酸球菌（Lactococcus）、乳桿菌（Lactobacillus）、梭菌（Clostridium）、腸球菌（Enterococcus）和鏈球菌（Streptococcus）噬菌體［6］，且吞噬普氏糞桿菌的病毒在IBD患者的腸道中增多［28］。噬菌體可以使細菌溶解，溶解產(chǎn)物如蛋白質(zhì)、核酸片段可作為抗原引發(fā)炎癥級聯(lián)反應，從而破壞腸道黏膜［6］。腸道病毒的紊亂提示IBD的治療單純糾正菌群失調(diào)可能效果并不十分理想，盡管目前對于IBD腸道病毒的研究較少，但是現(xiàn)有的研究提示噬菌體可能也是IBD治療的靶點之一。
2 空間分布上炎癥性腸病菌群失調(diào)的特點
IBD的病變分布有差別，UC可以分為直腸型（E1）、左半結(jié)腸型（E2）、全結(jié)腸型（E3），CD更是全消化道均能出現(xiàn)病變，腸道菌群的失調(diào)在空間分布上是否也存在著差異。IBD炎癥部位擬桿菌（Bacteroidales）的多樣性減少，并且吉氏副擬桿菌在炎癥區(qū)顯著減少［14］。UC患者全腸道的菌群均存在失調(diào)，但是炎癥區(qū)與非炎癥區(qū)存在不同，管道桿菌屬（Cloacibacterium）、組織菌科（Tissierellaceae）細菌、大腸桿菌在炎癥區(qū)增多，奈瑟氏菌屬（Neisseria）細菌在炎癥區(qū)減少［29-30］。直腸型UC中以一種未知的梭菌目梭菌屬（Clostridiales，Clostridium）細菌、一種未知的消化鏈球菌科（Peptostreptococcaceae）細菌和艱難桿菌科（Mogibacteriaceae）細菌為主［17］。在CD中，回腸CD與結(jié)腸CD患者腸道菌群存在差異，回腸CD患者腸道菌群有其特異性，其中糞桿菌（Faecalibacterium）和羅斯氏菌（Roseburia）減少，腸桿菌科（Enterobacteriaceae）、活潑瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）、糞腸球菌（Enterococcus faecalis）以及丹毒絲菌科（Erysipelotrichaceae）一個未知的種屬增多［17,31］。CD患者腸道真菌在分布上也存在不同，炎癥部分與非炎癥部分的真菌組成有差異，炎癥區(qū)以炭角菌目（Xylariales）真菌為主，而非炎癥區(qū)以釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae，S.cerevisiae）和線黑粉菌（Filobasidium uniguttulatum，F(xiàn).uniguttulatum）為主［32］。
3 菌群失調(diào)引起腸道代謝功能的紊亂
IBD患者不僅存在腸道菌群的數(shù)量及種類失調(diào)，腸道菌群的功能也存在異常［33］。腸道菌群代謝產(chǎn)物之一的短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）能降低人體腸道細胞促炎因子的表達，具有抗炎作用［10，34］。有研究在結(jié)腸炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，SCFA之一的丁酸鹽能在腸道中維持Th17/Treg的平衡，發(fā)揮抗炎作用［35］。某些腸道細菌如F. saccharivorans可能也是通過產(chǎn)SCFA來發(fā)揮抗炎作用的［10］，而產(chǎn)丁酸鹽的菌群如人羅斯氏菌（Roseburia hominis，R. hominis）和普氏糞桿菌在UC患者中都是減少的，其減少可能造成了人體腸道細胞促炎因子的過表達，從而引起炎癥［36］。活動期UC患者的腸道菌群代謝與緩解期的不同，緩解期的與健康人的類似，但是也有研究發(fā)現(xiàn)緩解期UC的菌群可能存在功能失調(diào)，影響淀粉等多糖在腸道的代謝，腸道炎癥區(qū)中碳水化合物及核酸的代謝減少，脂肪和氨基酸的代謝增多［37-39］。
CD患者的腸道菌群代謝也發(fā)生了改變，其腸道中丙酸鹽及丁酸鹽減少，同為SCFA的醋酸鹽卻是增多的，但與UC不同的是，CD患者腸道中碳水化合物、核酸等代謝并無改變［39-40］。
4 展望
目前IBD的發(fā)病機制還未完全闡明，雖然大量的研究均發(fā)現(xiàn)腸道菌群在其中起著重要的作用，認為腸道菌群的失調(diào)可能是炎癥性腸病發(fā)病的始動因素，腸道菌群的失調(diào)也是最近熱門的糞菌移植治療IBD的基礎(chǔ)，但是其中仍存在許多問題無法解釋，例如UC中全腸道菌群失調(diào)，為什么發(fā)病卻從直腸起始，呈倒灌型。同時，許多研究之間存在著相互矛盾的地方，究竟是IBD引起的腸道菌群失調(diào)，還是腸道菌群的失調(diào)引起了IBD，還有待進一步的研究，這樣才能更好地闡明炎癥性腸病的發(fā)病機制，指導臨床診斷與治療。
