2020年4月26日，國家藥監(jiān)局與國家衛(wèi)健委聯(lián)合發(fā)布了新版《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》，新版中國GCP將于2020年7月1日起正式實施，這是中國的藥品注冊進入全球化時代的重要一步，同時也對藥品產業(yè)鏈提出更高的規(guī)范性要求。 本文康達律所i醫(yī)法律服務團隊為您專業(yè)解讀新規(guī)亮點。
一、中國GCP發(fā)展歷程
GCP是Good Clinical Practice的縮寫，即《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》。GCP是規(guī)范藥物臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結和報告，是一種國際性道德和科學質量標準。GCP不但適用于承擔各期臨床試驗的人員（包括醫(yī)院管理人員、倫理委員會成員、各研究領域專家、教授、醫(yī)師、藥師、護理人員及實驗室技術人員），同時也適用于藥品監(jiān)督管理人員、制藥企業(yè)臨床研究員及相關人員。
目前國際通行的GCP是ICH-GCP，我國執(zhí)行的是NMPA頒布的中國GCP。ICH是International Council for Harmonization的英文縮寫，根據(jù)協(xié)調會議的內容，即“人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會議”。ICH自1990年成立以來，出臺了很多指南，包括質量Q、有效性E、安全性S、多學科M共4個領域。其中，有效性E系列包括臨床試驗的設計、實施、安全性和報告，還涵蓋新型生物技術衍生藥物和使用藥物遺傳學/基因組學技術生產的靶向藥物等20多個指南。E系列中的E6即ICH-GCP文件。
中國GCP指南的修訂基本緊隨ICH-GCP的步伐，在ICH于1996年批準ICH-GCP指南后，中國的GCP指南也誕生并不斷發(fā)展。在此過程中有一個標志性事件，對我國藥物臨床試驗產生重大影響，即在2017年中國正式加入ICH，成為其全球第8個監(jiān)管機構成員。
在我國未加入ICH之前，所有新藥的評審制度和國際不接軌，國外新藥進入中國市場必須重新開展臨床試驗，同時我國自身的監(jiān)管體系也與國際有差距，臨床試驗結果在國際上認可度低，導致藥物上市的“遲滯”現(xiàn)象。在2017年加入ICH后，中國將更快推進創(chuàng)新藥物，造福更多患者。
加入ICH對我國的臨床試驗監(jiān)管提出更高的要求，在2017年6月19日正式確認中國食品藥品監(jiān)督管理總局加入ICH前后，管理部門密集發(fā)布GCP修訂相關通知，同時伴隨《藥品管理法》等法律層面的頂層設計，在國內逐步實施和轉化已經達成的技術指南，這意味著，中國的藥品注冊標準將逐步全面與國際接軌，中國的藥品注冊進入全球化時代。
下表列出中國GCP的主要發(fā)展歷程。
二、新舊版本GCP框架對比情況
新版《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》總體框架和章節(jié)內容上較現(xiàn)行GCP做出了較大幅度地調整和增補，總體框架結構而言，字數(shù)由9000余字增加到29000余字，章節(jié)由原來的13章70條調整為8章84條。補充完善術語條款，由原來的19條增加為40條，同時將術語及其定義提前至第二章，便于讀者對規(guī)范內容的閱讀和理解。
下表為新舊版框架結構的對比。
三、2020新版GCP亮點內容解讀
新版《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》參照ICH-GCP制定，使試驗各方責任明確，要求更高，可操作性強，同時亮點頗多，尤其在受試者保護、試驗數(shù)據(jù)電子化和規(guī)范審查等方面。下文對新版內容的重要特色內容進行解析
1、法律法規(guī)依據(jù)
第一條，“為保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，數(shù)據(jù)和結果的科學、真實、可靠，保護受試者的權益和安全，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，制定本規(guī)范?！?增加了《中華人民共和國疫苗管理法》，將預防性生物制劑等明確納入GCP管理范疇。
2、適用范圍
第一條，“本規(guī)范適用于為申請藥品注冊而進行的藥物臨床試驗。藥物臨床試驗的相關活動應當遵守本規(guī)范”。 該條對本規(guī)范的適用情形進行限定，如果一個臨床試驗目的不是為了支持藥品注冊，不強制要求符合GCP，但是要滿足倫理審核要求，而對于此類臨床試驗，我國暫時還無相應的法規(guī)進行約束，有待完善。
3、《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》原則
第三條，“藥物臨床試驗應當符合《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》原則及相關倫理要求，受試者的權益和安全是考慮的首要因素，優(yōu)先于對科學和社會的獲益。倫理審查與知情同意是保障受試者權益的重要措施”。鑒于《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》不斷更新，本版本未將其列為附件，適用時遵循最新版。
4、試驗藥物
第八條，“試驗藥物的制備應當符合臨床試驗用藥品生產質量管理相關要求。試驗藥物的使用應當符合試驗方案”。此處不同于2003版要求臨床試驗藥物遵守《藥品生產質量管理規(guī)范》，試驗藥物的制備要求應符合臨床試驗用藥品生產質量管理相關要求，對應的要求目前處于修訂過程。在2018年7月國家藥品監(jiān)督管理局組織起草了《臨床試驗用藥物生產質量管理規(guī)范（征求意見稿）》，后續(xù)出臺后將有配套規(guī)范可供執(zhí)行。
5、新增術語之“獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會”
第十一條新增術語，“（四）獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會，監(jiān)查委員會，數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會），指由申辦者設立的獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會，定期對臨床試驗的進展、安全性數(shù)據(jù)和重要的有效性終點進行評估，并向申辦者建議是否繼續(xù)、調整或者停止試驗”。該機構的建立主要為了保障試驗數(shù)據(jù)的真實性，對于申辦者而言，該機構并非必須設立，可以由申辦方內部機構行使該職責。
6、新增術語之“弱勢受試者”
第十一條新增術語，“（十）弱勢受試者，指維護自身意愿和權利的能力不足或者喪失的受試者，其自愿參加臨床試驗的意愿，有可能被試驗的預期獲益或者拒絕參加可能被報復而受到不正當影響。包括：研究者的學生和下級、申辦者的員工、軍人、犯人、無藥可救疾病的患者、處于危急狀況的患者，入住福利院的人、流浪者、未成年人和無能力知情同意的人等”。此處新增術語主要強調對弱勢受試者的人文關懷和保護。
7、新增術語之“公正見證人”
第十一條新增術語，“（十二）公正見證人，指與臨床試驗無關，不受臨床試驗相關人員不公正影響的個人，在受試者或者其監(jiān)護人無閱讀能力時，作為公正的見證人，閱讀知情同意書和其他書面資料，并見證知情同意”。此處的公正見證人是為了充分保障受試者的知情權，一般由具備社會身份的人員擔任，如律師、公證員等等。
8、術語辨析之“監(jiān)查”、“稽查”、“檢查”
第十一條術語，“（十三）監(jiān)查，指監(jiān)督臨床試驗的進展，并保證臨床試驗按照試驗方案、標準操作規(guī)程和相關法律法規(guī)要求實施、記錄和報告的行動”，“（十六）稽查，指對臨床試驗相關活動和文件進行系統(tǒng)的、獨立的檢查，以評估確定臨床試驗相關活動的實施、試驗數(shù)據(jù)的記錄、分析和報告是否符合試驗方案、標準操作規(guī)程和相關法律法規(guī)的要求”、“（十八）檢查，指藥品監(jiān)督管理部門對臨床試驗的有關文件、設施、記錄和其他方面進行審核檢查的行為，檢查可以在試驗現(xiàn)場、申辦者或者合同研究組織所在地，以及藥品監(jiān)督管理部門認為必要的其他場所進行”，對“監(jiān)查”、“稽查”、“檢查”進行分別的定義。
其中，“檢查”是藥品監(jiān)督管理部門的職權；“監(jiān)查”是申辦方自行組織的工作，主要是做日常產品質量管理；“稽查”也是申辦方自行組織的工作，是相對系統(tǒng)性地進行體系管理。“監(jiān)查”和“稽查”工作由申辦方完成，申辦方也可以授權給CRO執(zhí)行。
9、倫理委員會的職責
第十二條，“ 倫理委員會的職責是保護受試者的權益和安全，應當特別關注弱勢受試者”。強調倫理委員會的主要職責為受試者保護，同時本規(guī)范對倫理委員會整體提出了更高的要求。此外，對于倫理審查委員會的具體工作可依據(jù)本規(guī)范，并參照《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》國食藥監(jiān)注[2010]436號。
10、倫理委員會暫停、終止臨床試驗的權利
第十二條，“（十二）倫理委員會有權暫停、終止未按照相關要求實施，或者受試者出現(xiàn)非預期嚴重損害的臨床試驗”。此條明確倫理委員會自主暫停臨床試驗的適用情形。
11、倫理委員會對倫理審查記錄的保存
第十五條，“倫理委員會應當保留倫理審查的全部記錄，包括倫理審查的書面記錄、委員信息、遞交的文件、會議記錄和相關往來記錄等。所有記錄應當至少保存至臨床試驗結束后5年”。此處記錄保存時間為5年，而ICH-GCP E6要求為試驗結束后3年，可見我國的要求更高。
12、受試者無理由退出臨床試驗的權利
第十八條，“（四）受試者可以無理由退出臨床試驗。研究者在尊重受試者個人權利的同時，應當盡量了解其退出理由”。再次體現(xiàn)對受試者的充分保護，明確了受試者退出臨床試驗可以是無理由的，研究者和申辦方應該盡量了解退出理由，但不得干涉其選擇。
13、特殊受試者保護
第二十三條，“（十）受試者為無民事行為能力的，應當取得其監(jiān)護人的書面知情同意；受試者為限制民事行為能力的人的，應當取得本人及其監(jiān)護人的書面知情同意。當監(jiān)護人代表受試者知情同意時，應當在受試者可理解的范圍內告知受試者臨床試驗的相關信息，并盡量讓受試者親自簽署知情同意書和注明日期”。
此條明確了特殊受試者的具體保護措施。按照我國民法總則規(guī)定，不滿八周歲的未成年人、不能辨認自己行為的成年人為無民事行為能力人；八周歲以上的未成年人、不能完全辨認自己行為的成年人為限制民事行為能力人。
14、兒童受試者保護
第二十三條，“（十四）兒童作為受試者，應當征得其監(jiān)護人的知情同意并簽署知情同意書。當兒童有能力做出同意參加臨床試驗的決定時，還應當征得其本人同意，如果兒童受試者本人不同意參加臨床試驗或者中途決定退出臨床試驗時，即使監(jiān)護人已經同意參加或者愿意繼續(xù)參加，也應當以兒童受試者本人的決定為準，除非在嚴重或者危及生命疾病的治療性臨床試驗中，研究者、其監(jiān)護人認為兒童受試者若不參加研究其生命會受到危害，這時其監(jiān)護人的同意即可使患者繼續(xù)參與研究。在臨床試驗過程中，兒童受試者達到了簽署知情同意的條件，則需要由本人簽署知情同意之后方可繼續(xù)實施”。
此條對兒童參加臨床試驗的知情同意進行特殊規(guī)定，體現(xiàn)對兒童群體的特殊關注，與2019年頒布的《藥品管理法》中相關法條結合，有效保障兒童用藥?！端幤饭芾矸ā返?6條規(guī)定，“國家采取有效措施，鼓勵兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，對兒童用藥品予以優(yōu)先審評審批”。
此次新版GCP對于受試者從不同方面進行全方位的保護，是我國GCP試驗對人文精神的倡導與體現(xiàn)。
15、以患者為對象的臨床試驗數(shù)據(jù)存儲
第二十五條，“試驗的記錄和報告應當符合以下要求...... （二）...... 以患者為受試者的臨床試驗，相關的醫(yī)療記錄應當載入門診或者住院病歷系統(tǒng)。臨床試驗機構的信息化系統(tǒng)具備建立臨床試驗電子病歷條件時，研究者應當首選使用，相應的計算機化系統(tǒng)應當具有完善的權限管理和稽查軌跡，可以追溯至記錄的創(chuàng)建者或者修改者，保障所采集的源數(shù)據(jù)可以溯源”。
此條明確，對于以患者為受試者的臨床研究的醫(yī)療記錄信息，應納入單獨病歷和醫(yī)院系統(tǒng)（HIS）兩個系統(tǒng)中，以保障數(shù)據(jù)的真實性和可溯源性。
16、申辦者兩大職責
第二十九條，“申辦者應當把保護受試者的權益和安全以及臨床試驗結果的真實、可靠作為臨床試驗的基本考慮”。此條明確了申辦者的兩大職責，保護受試者和保障試驗結果的真實性。
17、申辦方委托合同研究組織的責任承擔
第三十三條，“申辦者委托合同研究組織應當符合以下要求：（一）申辦者可以將其臨床試驗的部分或者全部工作和任務委托給合同研究組織，但申辦者仍然是臨床試驗數(shù)據(jù)質量和可靠性的最終責任人，應當監(jiān)督合同研究組織承擔的各項工作。合同研究組織應當實施質量保證和質量控制”。
此條規(guī)定，申辦者可以通過詳細、全面的協(xié)議將工作委托給CRO機構進行，但是必須評估和監(jiān)管CRO機構，同時申辦方承擔最終數(shù)據(jù)真實性和可靠性的責任。
18、試驗數(shù)據(jù)管理
第三十六條，“申辦者在試驗管理、數(shù)據(jù)處理與記錄保存中應當符合以下要求......” 此條對于臨床試驗數(shù)據(jù)的記錄、管理和電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)進行了詳細規(guī)定，并需要符合NMPA的指導原則，同時適當符合FDA/EMA指導原則。
NMPA發(fā)布的有關指導原則包括：
（1）20090216-《關于提交臨床試驗統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫和人體藥代動力學全部圖譜的通知》；
（2）20130709-《規(guī)范藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作的實施方案》；
（3）20160727-《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術指南》；
（4）20160727-《藥物臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術指導原則》；
（5）20170524-《總局關于藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查有關問題處理意見的公告（2017年第63號）》。
19、獲批開展臨床試驗
第四十一條，“臨床試驗開始前，申辦者應當向藥品監(jiān)督管理部門提交相關的臨床試驗資料，并獲得臨床試驗的許可或者完成備案。遞交的文件資料應當注明版本號及版本日期”。該條特別強調臨床試驗開展的合法合規(guī)。
2019年新版本的《藥品管理法》對未經批準開展藥物臨床試驗的違法行為規(guī)定了詳細的處罰方式，第125條規(guī)定“違反本法規(guī)定，有下列行為之一的，沒收違法生產、銷售的藥品和違法所得以及包裝材料、容器，責令停產停業(yè)整頓，并處五十萬元以上五百萬元以下的罰款；情節(jié)嚴重的，吊銷藥品批準證明文件、藥品生產許可證、藥品經營許可證，對法定代表人、主要負責人、直接負責的主管人員和其他責任人員處二萬元以上二十萬元以下的罰款，十年直至終身禁止從事藥品生產經營活動：（一）未經批準開展藥物臨床試驗......”
20、稽查報告的檢查權
第五十二條，“（五）藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)工作需要，可以要求申辦者提供稽查報告”。此條規(guī)定管理部門對稽查報告具有查閱權利，可以直接要求提供備查。明顯不同于ICH， ICH E6中規(guī)定，“為保持稽查職能的獨立性和價值。管理當局不應當例行公事的要求查看稽查報告。當有嚴重不依從GCP的證據(jù)存在時，或法律訴訟期間，管理部門可以要求逐條查看稽查報告”。
四、附件-必備文件列表
本規(guī)范中未給出必備文件的具體列表，但是在《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（修訂稿）》中列出了臨床試驗準備階段、臨床試驗進行階段和臨床試驗完成后階段的臨床試驗保存文件，列于本文附件部分，可供參考。
一、臨床試驗準備階段
二、臨床試驗進行階段
三、臨床試驗完成后階段
