痛風(fēng)是一種以高尿酸血癥（HUA）的為特征的代謝性炎癥疾病，當(dāng)血清尿酸濃度（sUA）> 420μmol/L時，尿酸一鈉（MSU）晶體可形成并沉積在關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、軟骨及結(jié)締組織中，進(jìn)而發(fā)生急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，同時HUA和痛風(fēng)也是慢性腎病、心腦血管疾病、高血壓及代謝性疾病的獨(dú)立危險因素。
除尿酸鹽濃度，pH值也是影響MSU沉積的因素之一，pH值降低可增強(qiáng)晶體的成核反應(yīng)，從而促進(jìn)MSU在關(guān)節(jié)部位的結(jié)晶，尿液堿化可增加尿酸鹽溶解度，促進(jìn)尿酸排泄、防止MSU沉積及降低泌尿系尿酸結(jié)石的發(fā)病風(fēng)險。
《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》（2020年）中指出，最佳晨尿pH值為6.2-6.9，pH值過低會使腎結(jié)石發(fā)生率增高，過高雖可增加尿酸溶解度，但也會增加磷酸鈣結(jié)石發(fā)生率。
（一）堿化尿液的藥物
臨床常用的堿化藥物有枸櫞酸鹽制劑、碳酸氫鹽、乙酰唑胺、氨丁三醇等，其中枸櫞酸鉀是臨床最常用的堿劑。
①枸櫞酸鹽制劑
枸櫞酸鹽制劑適于尿酸性腎結(jié)石、草酸鈣結(jié)石及低枸櫞酸尿者，可與降尿酸藥物聯(lián)用，包括枸櫞酸氫鉀鈉、枸櫞酸鉀、枸櫞酸鈉和枸櫞酸鉀鎂等制劑，其中枸櫞酸鉀是目前治療尿路結(jié)石最常用的堿劑，還可用于胱氨酸結(jié)石，同時降低結(jié)石復(fù)發(fā)率，降低體外沖擊波碎石術(shù)后殘石的生長速度。
口服枸櫞酸鉀主要在肝臟代謝為鉀和碳酸氫鹽，生成的堿負(fù)荷減少了腎近端小管枸櫞酸的重吸收和代謝，而增加了尿枸櫞酸的排泄和pH升高。其作用機(jī)制主要包括：
1）尿液中枸櫞酸根離子與草酸根離子競爭性結(jié)合鈣離子，降低尿中鈣離子濃度和草酸鈣飽和度，而抑制了草酸鈣結(jié)晶的形成；
2）堿化尿液，增加尿酸的溶解度，防止尿酸結(jié)石形成；
3）抑制草酸鈣自發(fā)成核而阻止草酸鈣晶體形成；
4）增強(qiáng)尿路結(jié)石抑制因子的活性，增強(qiáng)其抑制晶體作用。
枸櫞酸鉀使用劑量一般根據(jù)尿pH值決定，起始用量為2.5-5g/d，療程2-3個月，服藥后監(jiān)測24h尿pH值作為尿液堿化療效的判斷指標(biāo)。
注：枸櫞酸鈉可誘發(fā)鈣腎結(jié)石并發(fā)癥，原因可能是在強(qiáng)堿治療過程中，鈉攝入量過高致尿酸鈉過飽和，而促進(jìn)尿酸鹽和草酸鈣結(jié)晶形成。
注意事項(xiàng)：最常見不良反應(yīng)是胃腸道不適、惡心、腹痛和腹瀉，較輕微。注意監(jiān)測血鉀水平，避免發(fā)生高鉀血癥。枸櫞酸鉀有引起高鉀性心律失常事件的報道，尤其是在腎功能受損的老年者中，攝入后高鉀血癥的風(fēng)險增加，易發(fā)生致死性高鉀性心律失常。
禁用于急性腎損傷或慢性腎衰竭、嚴(yán)重酸堿平衡失調(diào)、慢性泌尿道尿素分解菌感染及肝功能不全者與保鉀利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）聯(lián)用時，易引起高鉀血癥；枸櫞酸鹽制劑與含鋁的藥物同用會增加鋁的吸收，若聯(lián)用建議間隔至少2h。
②碳酸氫鈉
碳酸氫鈉適于不能耐受枸櫞酸鉀者或腎功能不全合并代謝性酸中毒者。正常飲食下，機(jī)體為了維持酸堿平衡，腎臟排出等量的酸并重新吸收被過濾的碳酸氫鹽，故碳酸氫鹽的攝入增加了生物的緩沖能力，并有很強(qiáng)的堿化作用。此外，碳酸氫鈉可用于胱氨酸結(jié)石，其可提高尿pH值，而提高尿中胱氨酸溶解度。
劑量0.5-1.0g口服，tid。晨尿酸性時，晚上加服乙酰唑胺250mg，可增加尿酸溶解度，避免結(jié)石形成。
注意事項(xiàng)：碳酸氫鈉口服產(chǎn)氣明顯，不良反應(yīng)主要為脹氣、噯氣、胃腸道不適，其他有繼發(fā)性胃酸分泌增加，長期使用需警惕血鈉升高、堿血癥。因鈉負(fù)荷促使尿鈣排泄，增加了鈣腎結(jié)石形成的風(fēng)險，同時也增加充血性心力衰竭、肝硬化和高血壓失控的風(fēng)險。
碳酸氫鈉使用過程中血碳酸氫根濃度應(yīng)維持在22-26mmol/L，血碳酸氫根濃度>26mmol/L可增加心衰的風(fēng)險，血碳酸氫根濃度<22mmol/L可增加腎臟疾病的風(fēng)險。與其他藥物相隔1-2h服用。
③乙酰唑胺
乙酰唑胺為碳酸酐酶抑制劑，被用作增加尿酸堿度的輔助藥物，適于胱氨酸結(jié)石和尿酸性結(jié)石者。此外，對無法達(dá)到預(yù)期尿液pH值或需大劑量堿劑而致胃腸道不良反應(yīng)者，可選用乙酰唑胺。
劑量為每天250-4000mg，血漿半衰期為4-8h，其可在6-12h內(nèi)可迅速被吸收并隨尿液排泄，可作用于近端腎小管，通過阻斷碳酸氫鹽的重吸收和抑制氫離子的排泄而堿化尿液。
研究發(fā)現(xiàn)，對已服用枸櫞酸鉀但pH值無法達(dá)6.5的尿酸結(jié)石和胱氨酸結(jié)石者，添加乙酰唑胺可有效地將尿液pH值提高到6.5。
注意事項(xiàng)：乙酰唑胺可減少尿枸櫞酸鹽排泄，并促進(jìn)尿鈣排泄，增加了磷酸鈣結(jié)石形成的風(fēng)險；可引起代謝性酸中毒，致骨密度和礦物質(zhì)的凈損失及低鉀血癥的發(fā)生。乙酰唑胺堿化尿液的臨床證據(jù)有限，故需頻繁的臨床檢測和實(shí)驗(yàn)室隨訪。
④氨丁三醇
體外實(shí)驗(yàn)表明，氨丁三醇對尿酸的溶解性強(qiáng)于碳酸氫鈉，且量效關(guān)系無明顯的下降現(xiàn)象。氨丁三醇由腎臟排出，在體內(nèi)甚至尿液中的濃度均較碳酸氫鹽易控制；不含鈉，對心血管的負(fù)擔(dān)較小。
成人每天使用的劑量為1-7g。
注意事項(xiàng)：氨丁三醇堿性較強(qiáng)，只能靜脈注射用藥，且靜脈注射的不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，故臨床直接使用氨丁三醇堿化尿液的可行性較小。
（二）堿化尿液的治療推薦及最佳時機(jī)
2012年ACR指南建議尿路結(jié)石者，在降尿酸治療過程中應(yīng)增加液體的攝取，并采取堿化尿液（枸櫞酸鉀）治療；2017年英國風(fēng)濕病學(xué)會痛風(fēng)管理指南指出，有痛風(fēng)和尿石病史者鼓勵每天飲用水>2L，避免脫水，在復(fù)發(fā)結(jié)石形成者中應(yīng)考慮用枸櫞酸鉀堿化尿液（60mEq/d）。
2020年ACR指南指出，目前尚無充分證據(jù)支持在使用促尿酸排泄藥物時常規(guī)檢測尿酸水平及堿化尿液治療，若合并尿酸性腎結(jié)石和/或尿pH值＜5，建議給予適當(dāng)堿化尿液治療，但需監(jiān)測尿pH值及水鈉潴留、高血壓、腹脹等不良反應(yīng)。
《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識》（2017年）中指出，堿化尿液治療：接受降尿酸藥物，尤其是促尿酸排泄藥物治療者及尿酸性腎石癥者，推薦將尿pH值維持在6.2-6.9，以增加尿中尿酸溶解度，尿pH值過高增加磷酸鈣和碳酸鈣等結(jié)石形成風(fēng)險。
《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》（2020年）中指出，建議高尿酸血癥與痛風(fēng)者晨尿pH值<6.0，尤其是正服用促尿酸排泄藥物時，定期監(jiān)測晨尿pH值。pH值<6.0時，建議服用枸櫞酸制劑、碳酸氫鈉堿化尿液，使晨尿pH值維持在6.2-6.9，以降低尿酸性腎結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險和利于尿酸性腎結(jié)石的溶解。低pH尿(尿pH<6)是尿酸性腎結(jié)石形成的重要原因。促尿酸排泄藥物如苯溴馬隆，可致尿尿酸濃度明顯升高，增加尿酸性腎結(jié)石形成的風(fēng)險。建議晨尿pH值<6.0尤其使用促尿酸排泄藥物者應(yīng)定期監(jiān)測晨尿pH值。
《高尿酸血癥及痛風(fēng)患者尿液堿化治療的利與弊》（2021年）中指出，尿液堿化最合適的時機(jī)和堿性鹽的劑量一直是有爭議的問題。餐后尿液pH的增加可防止尿酸結(jié)石的形成，但在痛風(fēng)者中餐后的堿性潮汐可能消失。24h尿液監(jiān)測中，尿酸排泄的晝夜節(jié)律致夜間和清晨的尿液pH過低，易形成尿酸結(jié)石。標(biāo)準(zhǔn)劑量的枸櫞酸鉀療效不佳的情況下，增加夜間的堿劑量，可改善清晨的酸性尿。
此外，指南指出，使用促進(jìn)尿酸排泄藥物時需同時使用枸櫞酸鉀以堿化尿液。每日單劑量（一個脈沖30-75mEq）或甚至每隔一天使pH值達(dá)到6.5，足以防止尿酸結(jié)石形成。
目前的臨床實(shí)踐、臨床研究都使用24h的尿液收集來評估尿酸性結(jié)石的風(fēng)險和治療反應(yīng)的充分性。因細(xì)菌的生長和尿素分解產(chǎn)生的氨，在儲存條件不充分的情況下，尿液很容易堿化。在排尿后進(jìn)行定期的測量似乎是可行的，但沒有證據(jù)表明1天或1周的次數(shù)。
最近有研究表明，尿pH值的峰值出現(xiàn)在服用堿化藥物后2-4h，故測定24h尿平均pH值或服藥后2-4h間尿液pH值能更好地反映堿化尿液的治療效果，避免堿化尿液過度。
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