γ-氨基丁酸與人體健康的關(guān)系
(2012-07-08 16:14:11)
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通道受體神經(jīng)元γ-氨基丁酸育兒分類：
發(fā)芽糙米γ-氨基丁酸與人體健康的關(guān)系
丁一 艾華
中國(guó)臨床保健雜志 2012年01期
【作者單位】： 北京大學(xué)第三醫(yī)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究所營(yíng)養(yǎng)生化研究室 ; 北京大學(xué)肥胖與代謝病研究中心營(yíng)養(yǎng)運(yùn)動(dòng)與肥胖研究室;
【關(guān)鍵詞】：人體健康 抑制性神經(jīng)遞質(zhì) 氨基丁酸 生物學(xué)功能 生物活性成分 神經(jīng)元
【基金】：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30270636和30671015)
γ-氨基丁酸(GABA)是一種廣泛存在于動(dòng)植物的天然生物活性成分。在人體內(nèi),GABA是重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。隨著對(duì)GABA研究的開(kāi)展,發(fā)現(xiàn)其具有與人體健康密切相關(guān)的多種生物學(xué)功能。GABA多種功能的發(fā)揮依賴于激活不同的受體。本文將從GABA受體以及生理功能兩方面進(jìn)行綜述。
1 GABA概述
GABA又稱氨酪酸，是由L-谷氨酸脫羧酶催化L-谷氨酸脫羧產(chǎn)生的一種非蛋白質(zhì)天然氨基酸，分子式C4H9NO2 , 分子量103.1 .動(dòng)物體內(nèi)的 GABA 主要存在于神經(jīng)組織中，是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一。植物如豆屬、參屬、中草藥等的種子、根莖和組織液中都含有 GABA 。
2 GABA受體
GABA 受體是指突觸后膜上能識(shí)別并結(jié)合 GA-BA 的部位，當(dāng)它與 GABA 結(jié)合后，可導(dǎo)致細(xì)胞膜離子通透性變化。 GABA 受體主要有三種，即 GABAA 受體、 GABAB 受體和 GABAC受體。GABA的不同生理功能的發(fā)揮，依賴于不同受體的結(jié)合。
2.1 GABAA 受體 GABAA 受體是細(xì)胞膜上的化學(xué)門控通道，屬促離子型受體 ，受體蛋白本身就是離子通道。神經(jīng)元細(xì)胞膜上GABAA 受體與 GABA 結(jié)合后，導(dǎo)致氯離子通道開(kāi)放，引起神經(jīng)元的抑制。 GABAA 受體離子通道由 19 個(gè)亞單位組成，每個(gè)亞單位的 N 端和 C 端都朝向膜外，該受體激動(dòng)劑為蠅蕈醇和檳榔次堿，抑制劑為荷包牡丹堿和印防已毒素。 GABAA 受體的激活被認(rèn)為是大多數(shù)腦區(qū)中產(chǎn)生抑制性突觸后電位（ IPSP ）的基礎(chǔ)。
2.2 GABAB 受體 GABAB受體屬促代謝型受體，即G 蛋白耦聯(lián)受體。 GABAB受體可選擇性地被氯苯氨丁酸激活，被法克羅芬、5-高香草酸等拮抗，而對(duì)荷包牡丹堿不敏感。 GABAB受體主要分布于突觸前末梢上，激活后抑制Ca2+ 內(nèi)流，可能在突觸前抑制中起重要的作用。而在突觸后膜的 GABAB 受體通過(guò)增加三磷酸肌醇和二酰甘油來(lái)增加細(xì)胞膜對(duì)K+電導(dǎo)，產(chǎn)生 IPSP 。
2.3 GABAC 受體 GABAC 受體是一種存在于視覺(jué)的神經(jīng)通路中的 GABA 受體，屬配體門控氯離子通道，通過(guò)開(kāi)啟氯離子通道產(chǎn)生和抑制效應(yīng)。特點(diǎn)是其對(duì)GABAA受體抑制劑荷包牡丹堿和GABAB受體特異性激動(dòng)劑氯苯氨丁酸皆不敏感，而對(duì) GABA類似物如反式—4-氨基巴豆酸等醇敏感。除此之外，蠅蕈醇也是 GABAC 受體的選擇性激活劑，印防已毒素、咪唑-4-乙酸是 GABAC受體的抑制劑。上述研究提示GABAC 受體可能在視網(wǎng)膜中視桿通路的信息傳遞和調(diào)控中起重要作用。
3 GABA的生理學(xué)功能及作用機(jī)制。
3.1 降血壓作用 科學(xué)家很早就發(fā)現(xiàn)紅曲米和黃芪中含有的降血壓活性物質(zhì)主要成為即為GABA 。吳慧嶺的研究結(jié)果顯示，攝取高劑量 GABA 綠茶的自發(fā)性高血壓大鼠血壓明顯降低，且其余指標(biāo)無(wú)顯著變化。可見(jiàn)外源性補(bǔ)充 GABA 可以起到降血壓的作用。哺乳動(dòng)物血管中有 GABA 能神經(jīng)支配。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)， GABA 與突觸后 GABAA 受體 GABAB受體相結(jié)合后，分別發(fā)揮擴(kuò)張血管和抑制交感神經(jīng)興奮性的作用，從而降低血壓。 Rhyu 等利用紅曲米水提取液對(duì)鼠的離體大動(dòng)脈血管舒張的影響研究顯示， GABA 對(duì)具有完整內(nèi)皮細(xì)胞的大動(dòng)脈平滑肌緊張狀態(tài)沒(méi)有影響，可能是由于在離體狀態(tài)缺乏 GABA 受體和GABA 能神經(jīng)支配的緣故。提示 GABA 舒張血管的作用可能依賴于完整的神經(jīng)支配。
GABA還可以抑制抗利尿激素的分泌，有效促進(jìn)血管擴(kuò)張，使血壓降低。林智等人發(fā)現(xiàn) GABA 及其代謝產(chǎn)物均對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性具有較強(qiáng)的抑制作用?？梢?jiàn) GABA還可以通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制發(fā)揮降低血壓的功能。
3.2 鎮(zhèn)痛作用 GABA 作為重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，可抑制痛信號(hào)在痛覺(jué)調(diào)制通路中傳遞。伏核在中樞痛覺(jué)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。許艷等發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)注射 GABA 后，伏核中痛興奮神經(jīng)元的閾值升高而痛抑制神經(jīng)元閾值降低。證實(shí) GABA 可以通過(guò)抑制痛覺(jué)調(diào)制通路而發(fā)揮良好的中樞鎮(zhèn)痛作用。
外周GABA 減少將引發(fā)神經(jīng)痛，最近的研究也證明，神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠脊髓背根神經(jīng)節(jié)中 GABA 及 GABAA 受體表達(dá)水平明顯低下。說(shuō)明 GABA 以及 GABAA 對(duì)維持外周痛覺(jué)傳導(dǎo)通路的正常至關(guān)重要。GABA 轉(zhuǎn)運(yùn)體（GAT）調(diào)節(jié)突觸間隙中 GABA 含量，將 GABA 逆濃度梯度轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜內(nèi)。 GAT 抑制劑將導(dǎo)致 GABA 在突觸間隙的蓄積。 Zhu 等發(fā)現(xiàn) GAT-1 抑制劑 NO-711 ，可顯著抑制神經(jīng)病理性痛大鼠的熱痛覺(jué)過(guò)敏和觸誘發(fā)痛，還可以不同程度地延遲坐骨神經(jīng)結(jié)扎所致的熱痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生。上述結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明 GABA 具有抗外周神經(jīng)病理痛的功能，增加外周 GABA 量將抑制痛覺(jué)過(guò)敏。
3.3 抗焦慮、抗疲勞、調(diào)節(jié)情緒 精神壓力會(huì)使腦中 GABA 的積累異常困難，缺乏時(shí)會(huì)產(chǎn)生焦慮、疲勞失眠等癥狀?？诜缓珿ABA的米胚芽食品可抵抗焦慮、放松心情。且作為 GABAA 受體調(diào)節(jié)劑的苯二氮類抗焦慮藥物也已在臨床上應(yīng)用了數(shù)十年。對(duì) GABAA 受體選擇性配體結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)，包含α2α 3 亞型的 GABAA受體表現(xiàn)出抗焦慮作用。GABA 的抗焦慮作用主要依賴于與 GABAA受體的結(jié)合。而 GABAB 受體在突觸前、突觸后均有分布。突觸后 GABAB 受體表現(xiàn)出抑制，前突觸 GABA B 受體表現(xiàn) 出興奮。目前研究也發(fā)現(xiàn) GABA B 受體拮抗劑也有抗焦慮的作用。這與以往認(rèn)為GABAB受體激動(dòng)劑具有抗焦慮作用的觀點(diǎn)矛盾，目前尚不能明確 GABA B 受體的哪種效應(yīng)占優(yōu)勢(shì)。
堀江典子等研究發(fā)現(xiàn)， GABA 可明顯增加實(shí)驗(yàn)組代表放松的α腦電波，且抑制代表興奮的β腦電波。這表明 GABA 使人體更容易放松更不容易疲勞。丁園研究 GABA 對(duì)小鼠游泳力竭時(shí)間的影響發(fā)現(xiàn)， GABA 可顯著提高實(shí)驗(yàn)組的力竭時(shí)間。這說(shuō)明 GABA 也可以發(fā)揮抗身體疲勞的作用。
崔維剛等人發(fā)現(xiàn)憤怒模型大鼠頂區(qū)皮質(zhì)和海馬GABAB2受體的 rnRNA 和蛋白的表達(dá)均降低，且給予調(diào)節(jié)情緒的中藥治療后， GABAB2受體的 rnRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)均降低，且給予調(diào)節(jié)情緒的中藥治療后，GABAB2受體的 rnRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)均有了顯著提高。這提示GABAB2受體與憤怒情緒的調(diào)節(jié)有密切關(guān)系， GABAB受體的激活可能會(huì)起到平緩憤怒情緒的作用。
3.4 抗癲癇 癲癇的發(fā)生是由于 GABA 和谷氨酸兩大遞質(zhì)系統(tǒng)失衡所致，癲癇患者脊髓液中GABA 較正常人明顯降低，且其水平與發(fā)作類型有關(guān)。而補(bǔ)充 GABA 對(duì)癲癇病人具有不同程度的療效，尤其對(duì)兒童、青少年患者及輕癥患者療效明顯，對(duì)重癥與難治性病患者也可減輕癥狀。
彭海峰等通過(guò)研究癲癇患者智能障礙與腦脊髓液 GABA 水平的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，腦脊髓 GABA 含量變化在一定程度上能反映癲癇患者的智能水平。臨床有可能通過(guò)提高腦脊髓ＧＡＢＡ水平來(lái)干預(yù)及改善癲癇患者的智能狀況。
3.5 抗糖尿病作用 GABA 能明顯降低糖尿病模型大鼠血糖和血清糖基化蛋白含量。有研究顯示，GABA 可明顯誘導(dǎo)正常大鼠胰島素分泌增加，也可以增加糖尿病大鼠的胰島素分泌，但后者不如前者明顯。此外， GABA 明顯降低血清、肝臟和腎臟中丙二酰硫脲反應(yīng)物的含量，且成劑量依賴性，提示經(jīng) GABA治療能延緩由葡萄糖代謝受損和脂質(zhì)氧化應(yīng)激導(dǎo)致的糖尿病腎病等多種并發(fā)癥的發(fā)展。
3.6 對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用 GABA受體存在于許多動(dòng)物肺里。選擇性的免疫印跡法測(cè)定出 GABAA α4、α5、β3和γ2蛋白在人類、豚鼠氣道平滑肌及培養(yǎng)的人類氣道平滑肌細(xì)胞上有表達(dá)，且 GABAA 受體激動(dòng)劑蠅蕈醇可直接松弛由速激肽和組胺引起的豚鼠軟骨環(huán)的收縮，其作用可以被GABAA 選擇性抑制劑丙泊酚所抑制。這說(shuō)明GABAA 受體激動(dòng)后可松弛由氣道高反應(yīng)性導(dǎo)致的氣道痙攣。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在去除了副交感神經(jīng)、交感神經(jīng)及非膽堿能非腎上腺素能神經(jīng)對(duì)氣道的作用后， GABAA受體激動(dòng)劑蠅蕈醇仍可以阻斷乙醇膽堿引起的肺通氣壓力增高的峰值。上述研究說(shuō)明 GABAA 受體活化可抵抗超敏反應(yīng)引起的氣道痙攣，且這種作用不依賴神經(jīng)系統(tǒng)的存在。
但 GABAA 受體的拮抗劑可減少因卵清蛋白和白介素--13引起的杯狀細(xì)胞增生及黏液過(guò)分分泌。朱濤等研究顯示，GABAA受體拮抗劑荷包牡丹堿可顯著抑制黏液分泌和上皮下膠原沉積，其抑制黏液分泌的作用強(qiáng)于吸入激素。這說(shuō)明GABAA的阻滯不僅可以抑制黏液分泌，也能有效逆轉(zhuǎn)哮喘病程進(jìn)展中的氣道重塑。上述研究結(jié)果提示，在氣道高反應(yīng)性疾病的病理生理過(guò)程中，GABA可能發(fā)揮了雙向作用。
3.7 抗衰老 研究發(fā)現(xiàn)，大鼠海馬區(qū)GABA能神經(jīng)元的數(shù)量和GABA含量隨著年齡的增加而降低。GABA能神經(jīng)支配腦血管，調(diào)節(jié)腦循環(huán)，腦循環(huán)缺血將導(dǎo)致血管性癡呆。研究顯示，腹腔注射 GABA可以改善由腦缺血導(dǎo)致的血管性癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，且可增加海馬 GABA 受體表達(dá)?？梢?jiàn)腦內(nèi)GABA能神經(jīng)元退行性病變與衰老有密切關(guān)系，而外源性給予 GABA 可以改善衰老相關(guān)的腦功能障礙。
GABA 還可以提高葡萄糖磷酸酯酶的活性，促進(jìn)腦組織的新陳代謝和恢復(fù)腦細(xì)胞功能?？茖W(xué)家最近發(fā)現(xiàn)GABA 可使老年恒猴大腦視皮層神經(jīng)元的行為變得年輕，目前對(duì) GABA抗衰老的研究尚且不多，但上述研究結(jié)果提示若有方法提高腦內(nèi)GABA 含量，則可能改善衰老相關(guān)的腦功能障礙，延緩衰老。
3.8 其他 長(zhǎng)期飲酒可以改變GABA 相關(guān)基因表達(dá)，降低神經(jīng)元GABAA 型受體功能，導(dǎo)致大腦功能障礙。 Spoerri 等在體外比較了 GABA 與乙醇共存時(shí)和單純乙醇對(duì)成神經(jīng)細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示GABA 可解除乙醇對(duì)成神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用。
GABA 還具有免疫調(diào)節(jié)作用。 GABA能顯著抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞 （CIK ）的生長(zhǎng)，降低 CIK 細(xì)胞表面分子 CD28 、 CD25 的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。 GABA 還可在體外與孕酮協(xié)同作用，促進(jìn)精子的獲能，明顯提高精子的體外能力。
