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最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在我國所有癌種中，肺癌的發(fā)病率與死亡率均居于首位。2020年我國肺癌新發(fā)病例約為82萬，占新發(fā)癌癥病例的17.9%，死亡病例約為71萬，占癌癥死亡病例的23.8%，每4個因腫瘤死亡的病人中就有1個人是肺癌[1]。
目前，免疫治療及靶向治療已廣泛應(yīng)用于肺癌治療之中。然而，由于肺癌的異質(zhì)性、代謝重編程的發(fā)生以及免疫抑制性微環(huán)境的形成，大多數(shù)病人仍不能從靶向治療及免疫治療中獲益，早期預(yù)防仍是肺癌防治的關(guān)鍵手段[2]。
眾所周知，香煙煙霧中的尼古丁、苯并芘等多種物質(zhì)均可導(dǎo)致肺癌，此外，香煙煙霧中還含有大量的超細(xì)顆粒，同樣的，廚房中的油煙以及一些焚燒作業(yè)所產(chǎn)生的煙霧中也含有大量的超細(xì)顆粒，這些超細(xì)顆?？沙练e在呼吸道的任何部位，尤其是呼吸性細(xì)支氣管及肺泡，從而影響肺部的功能。但超細(xì)顆粒的吸入與肺癌發(fā)生及發(fā)展的相關(guān)性目前尚未闡明，對此進(jìn)行深入研究將有助于肺癌綜合防治策略的研發(fā)。
近日，由美國貝勒醫(yī)學(xué)院炎性疾病轉(zhuǎn)化研究中心的Farrah Kheradmand教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)在SCIENCE ADVANCES期刊上發(fā)表了重要研究成果[3]。
該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，15-75nm的納米級別炭黑顆粒的長期吸入可導(dǎo)致肺巨噬細(xì)胞線粒體的損傷和代謝重編程的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致乳酸分泌增加以及免疫抑制性微環(huán)境形成，促進(jìn)肺癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移。
該研究證實(shí)，在其他致癌因素作用下，煙草不完全燃燒產(chǎn)生的納米炭黑顆?？纱龠M(jìn)肺癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移，除了對肺癌治療新策略的開發(fā)，減少暴露無疑是關(guān)鍵的防治手段。
超細(xì)顆粒的長期吸入與死亡密切相關(guān)。香煙煙霧以及環(huán)境中的一些煙霧中均含有大量納米級別的炭黑顆粒，這些納米炭黑顆粒的長期吸入可導(dǎo)致肺部促炎細(xì)胞因子分泌增加，這些促炎因子可進(jìn)一步導(dǎo)致肺氣腫的發(fā)生[4]；同時，納米炭黑顆粒亦可使肺內(nèi)的活性氧（ROS）增加進(jìn)而導(dǎo)致肺部損傷[5]。
常見的抗氧化藥物及抗炎藥物可在一定程度上減小納米炭黑顆粒對肺部的損害，但吸入的納米炭黑顆粒并不會被清除，其可被巨噬細(xì)胞吞噬并長期存在于肺組織內(nèi)[6]，然而其與肺癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移的關(guān)系目前尚未闡明。
為明確納米炭黑顆粒與肺癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移的關(guān)系，研究人員對兩種不同基因型的肺癌模式鼠進(jìn)行納米炭黑顆粒干預(yù)。研究結(jié)果表明，與對照組相比，納米炭黑顆粒的吸入可以加速小鼠肺癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移，并且這種加速作用與肺癌亞型無關(guān)。
納米炭黑顆粒干預(yù)下肺癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移情況
代謝重編程作為腫瘤的核心特征之一，可為腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移提供充足的能量以及必需大分子原料。為了探究納米炭黑顆粒干預(yù)對腫瘤代謝的影響，研究人員對納米炭黑顆粒干預(yù)后的肺癌模式鼠的肺組織進(jìn)行了空間代謝組學(xué)分析，結(jié)果表明，在納米炭黑顆粒的干預(yù)下，肺組織中乳酸水平明顯上升，同時乳酸代謝關(guān)鍵酶Ldha的表達(dá)水平也呈升高趨勢；進(jìn)一步研究表明肺組織中分泌增加的乳酸主要來源于肺巨噬細(xì)胞。
研究人員發(fā)現(xiàn)，納米炭黑顆粒的干預(yù)可激活缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）通路，進(jìn)而導(dǎo)致肺巨噬細(xì)胞乳酸合成的增加以及免疫抑制性微環(huán)境的形成。此外，線粒體作為氧化磷酸化的關(guān)鍵細(xì)胞器，其對細(xì)胞內(nèi)活性氧較為敏感，研究人員還發(fā)現(xiàn)納米炭黑顆?？蛇M(jìn)入到肺巨噬細(xì)胞的線粒體內(nèi)從而損傷線粒體功能。
納米炭黑顆粒干預(yù)下巨噬細(xì)胞中Hif1α敲除對免疫抑制性細(xì)胞的影響
最后，通過對納米炭黑顆粒干預(yù)肺癌小鼠腫瘤組織的流式分析顯示，研究人員發(fā)現(xiàn)納米炭黑顆粒可導(dǎo)致小鼠髓系腫瘤浸潤細(xì)胞PD-L1、PD-L2、CD206表達(dá)水平的進(jìn)一步升高，導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成。
同時，研究人員提取了接受納米炭黑顆粒干預(yù)的肺癌模式小鼠的肺巨噬細(xì)胞，并將其異體移植至未接受納米炭黑顆粒干預(yù)的肺癌模式小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)接受異體移植的小鼠肺癌的發(fā)生率及轉(zhuǎn)移率均明顯提高，并且CD4+及CD8+的T細(xì)胞PD-1的表達(dá)量也明顯升高，這就證實(shí)納米炭黑顆粒確實(shí)可通過肺巨噬細(xì)胞發(fā)揮促癌作用，促進(jìn)肺癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移。
肺巨噬細(xì)胞異體移植肺癌模式小鼠肺癌的發(fā)生率、轉(zhuǎn)移率及肺組織中PD-1的表達(dá)情況
總的來說，該研究通過兩種具有不同基因突變的肺癌模式小鼠，證實(shí)了納米炭黑對肺癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移具有促進(jìn)作用。納米炭黑顆粒干預(yù)后可導(dǎo)致肺巨噬細(xì)胞線粒體的損傷，并可通過HIF1α通路導(dǎo)致肺巨噬細(xì)胞乳酸分泌增加，同時還可使PD-1、PD-L1、PD-L2、CD206等免疫抑制性標(biāo)志物表達(dá)升高，促進(jìn)肺癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移。
納米炭黑顆粒的吸入暴露可使肺巨噬細(xì)胞發(fā)生代謝重編程，進(jìn)而形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，加速肺癌的進(jìn)展。由此可見，吸煙百害無一利，減少對香煙煙霧的暴露對肺癌防治至關(guān)重要。
參考文獻(xiàn)：
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660.
2. Mamdani H, Matosevic S, Khalid AB, Durm G, Jalal SI. Immunotherapy in Lung Cancer: Current Landscape and Future Directions. Front Immunol. 2022;13:823618. Published 2022 Feb 9. doi:10.3389/fimmu.2022.823618.
3. Chang CY, You R, Armstrong D, et al. Chronic exposure to carbon black ultrafine particles reprograms macrophage metabolism and accelerates lung cancer. Sci Adv. 2022;8(46):eabq0615. doi:10.1126/sciadv.abq0615.
4. You R, Lu W, Shan M, et al. Nanoparticulate carbon black in cigarette smoke induces DNA cleavage and Th17-mediated emphysema. Elife. 2015;4:e09623. Published 2015 Oct 5. doi:10.7554/eLife.09623.
5. Saldiva PH, Clarke RW, Coull BA, et al. Lung inflammation induced by concentrated ambient air particles is related to particle composition. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165(12):1610-1617. doi:10.1164/rccm.2106102.
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本文作者丨 Ylan
責(zé)任編輯丨代絲雨
