血脂異常的管理起始于生活方式的干預，以改善營養(yǎng)、體能、體重以及其他影響血脂的因素。繼發(fā)性血脂異常應積極治療病因，藥物治療應根據(jù)患者罹患動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的風險程度選用。ASCVD極度高危（extreme risk）患者應選擇高強度他汀類藥物治療使目標低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）<55mg/dL，而ASCVD很高危（very-high-risk）患者應治療使LDL-C<70mg/dL。ASCVD中、高?；颊叩闹委熆梢詮闹械葟姸鹊乃☆愃幬镩_始以達到LDL-C<100mg/dL，而低?；颊吣繕薒DL-C<130mg/dL。
總之，應強化治療方案，包括聯(lián)合其他降LDL-C的藥物（如前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/Kexin 9型抑制劑、依折麥布、鹽酸考來維侖或貝派地酸）。而對甘油三酯（TG）而言，理想目標值應<150mg/dL。TG≥500mg/dL的患者應他汀類藥物聯(lián)合貝特類，處方級omega-3脂肪酸和/或煙酸治療。對于既往ASCVD病史或糖尿病病史伴有2項ASCVD危險因素且TG在135~499mg/dL的患者，在使用他汀類藥物的基礎上，應補充（二十碳五烯酸（EPA））（源于天然魚油成分ω-3脂肪酸）以防止ASCVD事件。
摘 要
血脂異常的綜合管理和心血管疾病預防（CVD）的評估補充了2017年美國臨床內(nèi)分泌學家協(xié)會/美國內(nèi)分泌學會（AACE/ACE）血脂異常管理和心血管疾病預防的指南，并為臨床醫(yī)生提供了考慮到所有病人疾病風險、并發(fā)癥以及循證治療方法的實用指南。然而，該評估方法所包含的新數(shù)據(jù)在2017年指南起草時并不可用，但該數(shù)據(jù)對于當前脂質(zhì)管理具有臨床價值。近年來，盡管血脂異常和心臟疾病的總體發(fā)病率有所下降，但動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）仍是全球死亡主因。在美國，冠心病（CHD）、心力衰竭和中風影響了2430萬人（占人口總數(shù)的9%），并且29%和26%的成年人的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平有所升高，這增加了該類人群面臨重大心血管不良事件（MACE）的風險。
治療干預致動脈粥樣硬化性膽固醇顆粒濃度是預防ASCVD（包括CHD）的基礎。然而，目前能夠明顯受益于他汀類藥物（如羥甲基戊二酰輔酶A[HMG-CoA]還原酶抑制劑）的患者并不多。此外，美國成年人的平均LDL-C為112mg/dL，高于中度ASCVD風險人群推薦的LDL-C目標（100mg/dL），并且遠高于ASCVD高危人群的目標。
血脂異常的危險因素包括肥胖、慢性腎臟病（CKD）和糖尿病，并且發(fā)病率呈現(xiàn)穩(wěn)步上升的趨勢。目前44%的美國成年人有肥胖癥（體重指數(shù)[BMI]>30kg/m2）。研究表明，55歲之前患有高脂血癥對冠心病風險的影響比老年高血脂的影響更大，這提示血脂異常管理的重要性。
一、血脂異常狀態(tài)
血脂異常指包括LDL-C和非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）以及甘油三酯水平的升高（圖2）。這些指標皆為ASCVD的獨立危險因素。僅在美國就有38%的成年人總膽固醇（TC）>200mg/dL，29%的人LDL-C≥130mg/dL。
高甘油三酯血癥指TG≥150mg/dL，影響著26%的美國成年人。嚴重的高甘油三酯血癥（TG>500mg/dL）增加急性胰腺炎和乳糜微粒血癥綜合征的風險。
脂蛋白（a）/Lp（a）是一種低密度脂蛋白（LDL）顆粒，載脂蛋白（a）附著在載脂蛋白B（apo B）成分上，目前大約有20%的人出現(xiàn)這種促動脈粥樣硬化顆粒水平的升高。
高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥通常繼發(fā)于其他疾病或藥物（圖3）。而最常見的原發(fā)性高脂血癥是高水平脂蛋白（a）[LP（a）]和混合性高脂血癥（血清TC和TG含量均高)。家族性高脂血癥指在2個及以上一級親屬中出現(xiàn)高膽固醇或高甘油血癥，同時具有較強的早發(fā)性ASCVD家族史，預估人群患病率為1-3%。家族性異常β脂蛋白血癥（FD）又名Ⅲ型高脂蛋白血癥，由過量富含膽固醇的甘油三酯殘余脂蛋白所致，它也與早發(fā)性ASCVD有關，但通常呈隱性遺傳。
家族性高膽固醇血癥是由影響低密度脂蛋白受體功能，具有共顯性遺傳的主要基因突變引起，意味著輕型由父母一方遺傳（雜合子家族性高膽固醇血癥；HeFH），重型由父母雙方遺傳（純合子家族性高膽固醇血癥；HoFH）。HeFH與LDL-C水平>190 mg/dL（兒童>160 mg/dL）相關。HeFH的LDL-C水平>190mg/dL（兒童>160mg/dL），HoFH的LDL-C>500mg/dL。大約每250~500人中就有1人患有HeFH，而HoFH的發(fā)病率為1~4/100萬；研究發(fā)現(xiàn)在一些基因隔離的人群中，發(fā)病率高達1/16萬。其他罕見遺傳性血脂異常綜合征包括家族性低α脂蛋白血癥、家族性乳糜微粒血癥（FCS）、β-谷固醇血癥、溶酶體酸性脂肪酶缺乏和脂肪營養(yǎng)不良。
二、血脂異常的繼發(fā)原因
確診為血脂異常后首先需排除繼發(fā)原因。繼發(fā)因素的診斷應從完整的病史、家族史和營養(yǎng)史入手。除外應查體（包括遺傳特征）以篩查其他危險因素，實驗室檢測血糖、甲功、肝腎功，監(jiān)測血脂水平并了解患者目前用藥情況。積極治療原發(fā)疾病可有效改善血脂異常。
在發(fā)達國家，血脂異常最常見的繼發(fā)因素包括久坐，缺乏體育活動，高碳水化合物和/或單糖飲食。飲食中高飽和脂肪和過量飲酒也可導致血脂異常；其他包括如超重或肥胖及相關代謝綜合征或糖尿病前期，難治性糖尿病，甲減，妊娠狀態(tài)，尤其合并蛋白尿的CKD≥3期（腎小球濾過率[eGFR]≤59mL/min/1.73m2），腎病綜合征，肝臟膽汁淤積性疾病，脂肪營養(yǎng)不良，副蛋白血癥（如異常γ-球蛋白血癥、多發(fā)性骨髓瘤）以及慢性炎癥（如類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）。
可致血脂異常的藥物包括口服雌激素和孕激素、合成代謝類固醇、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物如治療HIV的蛋白酶抑制劑、免疫抑制藥物（如環(huán)孢霉素、雷帕霉素[mTOR]激酶抑制劑的哺乳動物靶點），糖皮質(zhì)激素，維甲酸，干擾素，紫杉醇衍生物，L-天冬酰胺酶，環(huán)磷酰胺，非典型抗精神病藥物，β受體阻滯劑和噻嗪類利尿劑。雖然膽汁酸結(jié)合樹脂類主要用于降低膽固醇，但這些藥物也可能增加TG水平，因此應謹慎使用。
三、血脂異常和ASCVD風險篩查及評估
血脂異常的篩查應基于患者個人史和家庭史，包括評估體檢結(jié)果、實驗室檢查，診療過程（包括心電圖和影像學檢查）。這些結(jié)果可以通過個體化方案選擇ASCVD風險計算器進行補充，其中冠脈鈣化（CAC）積分對于風險分層非常關鍵。
增加患者血脂異常和/或ASCVD的危險因素包括糖耐量受損、代謝綜合征、糖尿病、肥胖、高血壓、既往心腦血管事件、CKD、非酒精性脂肪肝（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、自身免疫性或炎性疾?。ㄈ缋钳彙㈩愶L濕關節(jié)炎、銀屑病、牙周?。⒈透窝?、胰腺炎病史和改變血脂的藥物（例如類固醇、維甲酸、HIV治療、抗排斥藥物（圖3）。
行為因素包括吸煙，久坐和高飽和脂肪飲食。家庭史涉及ASCVD，高血壓或血脂異常的患者也應納入篩查。肌腱黃瘤，角膜弓或黃斑的個人病史或家族病史提示高膽固醇血癥。發(fā)疹性黃瘤和視網(wǎng)膜脂血癥提示嚴重高甘油三酯血癥。
查體應包括每位患者的身高和體重（用于計算BMI），腰圍，血壓以及外周和頸動脈搏動。進一步評估可包括心臟，血管雜音，踝臂指數(shù)，肌腱黃瘤，發(fā)疹性黃瘤，視網(wǎng)膜脂血癥，角膜弓和黃瘤的評估。
實驗室評估包括空腹血脂水平（TC，HDL-C，TG，LDL-C和計算得出的非HDL-C）。綜合醫(yī)學評估包括尿酸（心血管危險因素），血紅蛋白A1C（A1C）和促甲狀腺激素，同時也應根據(jù)患者個人情況考慮評估載脂蛋白B，LDL，脂蛋白（a）和高敏C反應蛋白（hsCRP）。
診斷過程可包括靜息心電圖，跑步機，化學和/或核負荷試驗。除CAC評分外，頸動脈超聲檢查斑塊具有臨床價值。頸動脈內(nèi)膜中層厚度的測量仍被用來預測風險，但在多民族動脈粥樣硬化研究（MESA）中，該值高于75%可預測頸動脈斑塊的存在而不能預測短暫性腦缺血發(fā)作或中風的風險。
Framingham風險方程是第一個被廣泛使用的風險計算器。目前多使用的包含CAC得分的MESA風險計算器，包含hsCRP的Reynold的風險得分，以及針對糖尿病患者的英國前瞻性糖尿病研究風險引擎。美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會聯(lián)合隊列ASCVD風險評估器也可作為一種選擇。
四、ASCVD風險類別和目標
血脂異常臨床治療目標是使血脂水平正?；?，但對高危人群應制定更具挑戰(zhàn)性的目標。如圖5所示，AACE定義了5種基于主要風險因素數(shù)量和嚴重程度的風險類別（見圖7）。每一類都有與風險程度成比例的LDL-C、非HDL-C和apo-B水平的目標。另外還提出了TG水平的目標（圖6）。
圖5
發(fā)生ASCVD事件極度高危群體包括既往診斷為進行性ASCVD，LDL-C<70mg/dL的不穩(wěn)定型心絞痛，ASCVD合并糖尿病，CKD≥3期或HeFH，或有早發(fā)ASCVD病史的患者（男性<55歲；女性<65歲）。
很高危標準包括近期或既往因急性冠脈綜合征（ACS）住院或10年ASCVD風險>20％的冠狀動脈，頸動脈或外周血管疾病，有1個以上ASCVD主要危險因素的糖尿病患者（圖7），CKD≥3期伴蛋白尿患者或伴高風險HeFH患者。
高危人群包括有2個以上危險因素且10年風險在10%~20%之間，患有糖尿病或CKD3期以上無其他危險因素的患者。
中危人群指危險因素不足2個，10年風險小于10%，無ASCVD危險因素的低風險人群。
LDL-C一直是改善ASCVD高危人群血脂水平的治療重點。多年來，許多運用他汀類藥物降低LDL-C的試驗一致表明，降低LDL-C的水平可以改善ASCVD的結(jié)局。使用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素/kexin9型（PCSK9）抑制劑的試驗結(jié)果表明其LDL-C水平降低程度遠高于他汀類藥物，并且進一步強化了“越低越好”的觀點。因此，LDL-C的目標范圍包括ASCVD低危人群的<130mg/dL到極高危人群的<55mg/dL。
極度高危組目標重點在于疾病結(jié)局的改善：進一步降低終點事件（IMPROVE-IT）試驗中通過依折麥布聯(lián)合辛伐他汀使LDL-C降低至53mg/dL，進一步使ASCVD患者獲益。然而，由于僅關注LDL-C并不足以預防ASCVD高危人群或治療已存在的動脈粥樣硬化，因此非HDL-C，載脂蛋白B和TG的治療目標也包括在風險評估目標中。非HDL（TC減HDL-C）反映了動脈粥樣硬化的總負荷，包括極低密度脂蛋白（VLDL），中密度脂蛋白（IDL）和LDL以及乳糜微粒殘余物和Lp（a）。非HDL-C目標比LDL-C目標高25~30mg/dL（即極度高危<80mg/dL，很高危<100mg/dL，中至高危<130mg/dL，低危<160mg/dL），非HDL-C是比LDL-C更精確的ASCVD風險指標。在高風險受試者中進行PCSK9抑制的進一步心血管結(jié)局研究試驗（FOURIER）中，非HDL-C達到<65mg/dL和apoB<50mg/dL的水平證實了非HDL-C和apoB極度高?；颊叩哪繕?。
載脂蛋白B是指載脂蛋白B-100的血漿總濃度加上載脂蛋白B-48。當存在小而致密的低密度脂蛋白顆粒時，載脂蛋白B可能升高，這通常發(fā)生在胰島素抵抗并具有高甘油三酯血癥，糖尿病，代謝綜合征或肥胖的群體中。由于所有致動脈粥樣硬化顆粒（即VLDL、IDL和LDL）都含有1個載脂蛋白B-100分子，因此ApoB-100測量可提供更準確的動脈粥樣硬化性評估。對于患有ASCVD風險的個體（包括糖尿病患者），AACE建議載脂蛋白B<90mg/dL；對既往ASCVD或糖尿病伴風險因子≥1的患者，建議載脂蛋白B<80mg/dL。極度高危患者在以持續(xù)性ASCVD為特征的臨床情況下推薦apo-B目標值<70mg/dL。此外，因LDL-C達標后，載脂蛋白B可能仍高于目標值，所以載脂蛋白B的測定有助于評估降脂治療效果。
目標TG<150mg/dL，150~199 mg/dL為臨界高水平，200~499mg/dL為較高水平，≥500mg/dL的為極高水平。Helsinki心臟研究的長期隨訪，日本EPA脂質(zhì)干預研究以及EPA干預減少心血管事件試驗（REDUCE-IT）的研究表明，治療患者高TG水平顯著改善心血管疾病預后和/或降低ASCVD死亡率。此外，利用貝特類藥物進行的TG降低試驗亞組分析顯示，當基線TG>200mg/dL且HDL-C<40mg/dL時ASCVD預后改善。
低HDL-C（男性HDL-C<40mg/dL，女性<50mg/dL，無伴發(fā)高甘油三酯血癥）不作為風險因素。但流行病學證據(jù)和退伍軍人事務HDL-C干預試驗研究結(jié)果支持HDL-C的心臟保護作用。然而，在藥理學上利用貝特類藥物或煙酸增加HDL-C并未顯示出主要ASCVD益處。AACE建議進行積極的生活方式干預來提高HDL-C，但重點應在LDL-C的藥物治療上，尤其是HDL-C水平較低且存在其他危險因素（包括臨界高LDL-C水平、ASCVD早發(fā)家族史，或ASCVD個人史）的情況下。
五、生活方式指導
血脂異常的管理需要采取綜合策略來控制血脂水平并解決相關的代謝異常和可改變的危險因素，血脂異常的管理應從改變生活方式開始，包括營養(yǎng)療法，體育鍛煉，戒煙以及評估睡眠和心理健康問題。
干預措施強度應根據(jù)心血管疾病風險程度，血脂異常的類型和相關并發(fā)癥進行分層。飲食不僅對血脂水平有重要影響，并且還是ASCVD風險的重要決定因素。雖然對于防治ASCVD的最佳飲食尚未達成共識，但一些飲食模式包括地中海和DASH飲食可改善心血管結(jié)局。
心血管疾病營養(yǎng)指南通常推薦富含水果和蔬菜、全谷類、豆類和高可溶性纖維飲食，并避免加工食品以減少總熱量。一般來說，低脂乳制品、魚、瘦肉和去皮家禽比傳統(tǒng)的高脂替代品更為可取，同時應減少食鹽攝入量?？扇苄岳w維可使LDL-C水平降低8-24%。
不溶性纖維（如全麥）與低ASCVD風險相關。因低脂飲食可致TG升高和HDL-C降低（尤其當攝入過多單一碳水化合物或酒精時），因而推薦總脂肪攝入量為卡路里的25%至35%。矛盾的是，研究表明，將脂肪攝入量限制在約10%的熱量范圍內(nèi)與延緩ASCVD發(fā)生和ASCVD事件減少相關。歐洲癌癥與營養(yǎng)前瞻性（EPIC）-牛津研究發(fā)現(xiàn)素食者缺血性心臟病的死亡率低于非素食者。并且有研究表明，非精加工、植物性、高纖飲食、含少量或不含動物產(chǎn)品的飲食與中風獲益相關，其機制可能是肉類和奶制品可使三甲胺氧化物水平升高，三甲胺氧化物可能通過腸道微生物的轉(zhuǎn)變影響動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。
體育鍛煉與肥胖、腰圍、糖耐量異常、高血壓和血脂異常等危險因素的改善相關。規(guī)律的運動與TG、LDL-C、LDL-C水平的降低，HLD-C的增加，hsCRP的降低相關。運動方案通常包括每周150~300分鐘中等強度的體力活動。研究表明，重量訓練和抵抗訓練可能對胰島素抵抗患者有益。因此，除有氧運動外，建議每周至少進行2天的增強肌肉力量的訓練。應鼓勵常規(guī)體育活動依從性較低的患者，醫(yī)生應根據(jù)需要運用各種策略來提高患者依從性，如制定個人計劃、推薦健身課程以及常規(guī)的隨訪和咨詢等。
有證據(jù)支持每晚6至8個小時的睡眠與心臟代謝風險因素的減少有關，而睡眠不足會加劇胰島素抵抗，高血壓，高血糖，血脂異常，并增加炎癥細胞因子。應向所有潛在心血管疾病的患者提供基本睡眠衛(wèi)生建議。阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是最常見的睡眠呼吸暫停類型，常見于男性，老年人和肥胖患者。OSA由睡眠期間呼吸道的物理阻塞引起，由此引起的缺氧會導致患者睡眠質(zhì)量不佳，打鼾，打呼嚕等。研究證據(jù)支持ASCVD與精神健康問題存在關聯(lián)性。抑郁是ASCVD患者的獨立危險因素。其他包括精神分裂癥，躁郁癥，焦慮癥和創(chuàng)傷后應激障礙也被認為會增加ASCVD的風險，這種關聯(lián)可能基于遺傳，環(huán)境，心理或其他機制。相反，樂觀的態(tài)度與ASCVD獲益相關。
盡管一些薈萃分析顯示，與戒酒者相比，少量飲酒存在心血管獲益，但由于潛在的不良反應，不建議將飲酒作為干預措施。相反，飲酒過多會增加TG水平。但與心臟保護作用相關的HDL-C亞組分卻不會升高。過量飲酒還會導致高血壓，心肌病，房顫及中風。長遠來看，可卡因藥物濫用也與急性心血管事件（如高血壓和心律失常）以及動脈粥樣硬化和心肌病相關。
吸煙是ASCVD的主要危險因素，可能使動脈粥樣硬化導致的死亡風險增加3倍。但戒煙可以迅速有效地減輕吸煙風險。煙一年可顯著降低心臟病發(fā)作的風險，而戒煙5年的中風風險率與不吸煙者相當。戒煙可能是生活方式干預中最重要的部分。戒煙困難的患者應考慮使用短暫性尼古丁替代療法和其他藥物干預措施（如緩釋安非他酮和伐尼克蘭）；對于不能自行戒煙的患者，建議采用結(jié)構(gòu)化方案。
六、LDL-C的治療
AACE根據(jù)大量試驗結(jié)果結(jié)合個體ASCVD風險，確定了LDL-C的目標范圍<55mg/dL到<130mg/dL。這些試驗結(jié)果一致表明，ASCVD風險會隨LDL-C水平的降低而降低，即支持“越低越好”的觀點。在膽固醇治療試驗研究組（CTT）對包括近170,000名參與者的26項他汀類前瞻性試驗進行的薈萃分析中，當基線LDL-C<77mg/dL，LDL-C每降低38mg/dL（1mmol/L），主要血管事件（非致命性心肌梗死[MI]或ASCVD死亡）減少29%；當基線LDL-C<70mg/dL時減少37%；冠狀動脈血運重建減少19%，腦血管意外減少16%。另一項對8項主要他汀類藥物試驗的薈萃分析表明，LDL-C<50mg/dL，非HDL-C<75mg/dL，載脂蛋白B<50mg/dL時，ASCVD事件發(fā)生率最低。
除外有禁忌癥的情況，他汀類藥物應作為膽固醇治療的一線用藥，目前證據(jù)支持中高強度他汀類藥物治療。然而，即便積極進行他汀類單藥治療，但有多種心血管危險因素（一級預防）和臨床穩(wěn)定ASCVD或ACS患者（二級預防）病情仍存在風險。
他汀類藥物不耐受或LDL-C達標困難可能限制某些患者使用強化他汀類藥物，這類患者可聯(lián)合用藥來達標。最新聯(lián)合用藥研究表明，通過任何方式使LDL-C降低都可以達到減少ASCVD事件的目的。在對包括18,144名ACS患者的IMPROVE-IT試驗研究中發(fā)現(xiàn)，與單用他汀類藥物（LDL-C70mg/dL）相比，依折麥布聯(lián)合中度他汀類藥物使LDL-C達到53mg/dL，從而顯著降低MACE的風險（心血管死亡，非致命性MI，不穩(wěn)定型心絞痛，冠脈血運重建或非致命性中風），其中，糖尿病患者和75歲以上的患者顯著獲益。FOURIER和Alirocumab（PCSK9抑制劑）治療急性冠脈綜合征心血管結(jié)局評估（ODYSSEY-outcomes）試驗表明與單用高強度他汀類藥物相比，聯(lián)合用藥降低LDL-C獲益更大（59％的差異），2.2年后，心血管死亡、心肌梗死、中風、不穩(wěn)定心絞痛住院或冠狀動脈血運重建下降15%。就個體終點而言，MI，中風和冠脈血運重建分別減少27％，21％和22％。同樣，在ODYSSEY-OUTCOME研究治療4年后，與單獨使用他汀類藥物相比，使用(PCSK9)抑制劑（alirocumab）聯(lián)合高強度他汀類藥物的LDL-C水平下降55％（66mg/dLvs103mg/dL），并且使冠心病，非致命性心肌梗死，致命性或非致命性缺血性中風或不穩(wěn)定型心絞痛導致的死亡率顯著降低15％。心肌梗死、缺血性中風和不穩(wěn)定型心絞痛分別下降14%、27%和39%。FOURIER分析表明，LDL-C的降低可帶來綜合性的MACE益處。
目前尚無有關考來維侖（colesevelam）與貝派地酸（BA）聯(lián)合應用的心血管轉(zhuǎn)歸試驗結(jié)果（CVOTs），但他汀類藥物聯(lián)合依折麥布或PCSK9抑制劑的心血管轉(zhuǎn)歸試驗表明，可進一步降低LDL-C的任何藥物組合均可使ASCVD患者獲益。鑒于此，提倡逐步增加治療強度以實現(xiàn)LDL-C臨床獲益。
生活方式管理是所有降脂方案的基礎，對于不能通過生活方式治療將LDL-C控制在<130mg/dL水平的低?；颊?，應開始他汀類藥物治療，而對于所有中至極?；颊?，不論其初始LDL-C水平是多少，應至少每3個月監(jiān)測一次血脂水平。（圖9：不同ASCVD風險的LDL-C方案）。
當需要強化治療時應參考AACE所列藥物順序使用。例如，對于極度高?；颊叩闹委煈谏罘绞礁深A的基礎上聯(lián)合高強度他汀類藥物（阿托伐他汀40~80mg或瑞舒伐他汀20~40mg，或他汀類藥物的最高耐受劑量），使LDL-C<55mg/dL。若3個月后LDL-C仍不達標，則應根據(jù)LDL-C降低情況，聯(lián)合PCSK9抑制劑，依折麥布，考來維侖或BA，若仍不達標再考慮聯(lián)合第三種藥物。因依折麥布成本較低，對于LDL-C<70mg/dL，需要進一步降低15％~20％的患者可能比PCSK9抑制劑更適合作為二線藥物。對于中?；蚋呶；颊撸诼?lián)合用藥前，應首先選用中等強度的他汀類藥物再增加到高強度他汀類藥物使LDL-C<100mg/dL。
七、他汀類藥物不耐受及安全性管理
對于絕大多數(shù)患者，他汀類藥物安全且耐受良好，對于高ASCVD風險患者，ASCVD的獲益遠超不良反應的影響。盡管如此，仍有一部分患者出現(xiàn)他汀類藥物不耐受。
與他汀類藥物相關的肌肉癥狀是導致他汀類藥物不耐受的最常見原因，包括肌痛、乏力、肌肉痙攣等，盡管安慰劑對照臨床試驗報告的風險，較低，但觀察性研究和臨床實踐經(jīng)驗表明發(fā)病率在5%~20%左右。
評估依據(jù)為癥狀與開始治療、中斷他汀類藥物治療時間的相關性。雖然肌酸激酶（CK）水平高于正常上限4倍時可確診，但并不作為診斷標準。罕見嚴重肌病導致的橫紋肌溶解癥，肌酸激酶>正常上限10倍時需要立即停止他汀類藥物，同時補液并監(jiān)測腎功能。
可能增加他汀類藥物肌病風險的因素包括性別（女性）、體型矮小、年齡>65歲、體弱、東亞血統(tǒng)、既往肌病個人史或家族史、甲狀腺功能減退癥治療不佳、低維生素D水平以及使用增加他汀類藥物和/或其活性代謝物（如紅霉素、氟康唑）循環(huán)水平的藥物。
在這種情況下，應考慮使用小劑量和/或效力較低的他汀類藥物（如匹伐他汀、緩釋氟伐他?。?。建議患者反饋在開始服藥、增加劑量或更改使用不同類型的他汀類藥物時可能出現(xiàn)的嚴重肌肉癥狀并及時停藥。癥狀緩解后，可以試驗性恢復治療并考慮低劑量或其他脂溶性相對較低的他汀類藥物（普伐他汀、瑞舒伐他?。┢渌徑獍Y狀的方法包括減少給藥頻率（如每周1到3次），和/或進行輔酶Q10治療，并根據(jù)需要聯(lián)合或更換為非他汀類降脂藥物。
他汀類藥物可能以靶向作用加速高血糖進展（平均A1C增加約0.1％），從而導致已經(jīng)具有極高糖尿病風險的人確診為DM。總體而言，在2~6年的臨床試驗中，他汀類藥物相關的糖尿病發(fā)病率比安慰劑高約10％。然而，鑒于他汀類藥物治療對預防ASCVD（糖尿病患者的主要死因）的益處，新發(fā)糖尿病風險或既往糖尿病患者血糖控制的中度惡化并不能證明拒絕他汀類藥物治療有益于具有顯著ASCVD風險的住院患者。
他汀類藥物的使用可能會引起個別患者罕見不良癥狀，對于肌肉癥狀，停用和恢復他汀類藥物的治療試驗有助于評估其相關性。然而，尚無大型臨床試驗證據(jù)證明存在出血性中風，關節(jié)炎，肌腱炎或白內(nèi)障的重大風險，或?qū)φJ知及肝、腎功能的不良影響。
八、高甘油三酯血癥的治療和二十碳五烯酸乙酯的作用
2001年，國家膽固醇教育計劃的成人治療小組III（ATP III）建議TG治療目標<150mg/dL，盡管此目標尚未得到很好的驗證，但通常被認為是降低TG的合理目標，并已被AACE，國家脂質(zhì)協(xié)會（NLA）等機構(gòu)采用。TG在空腹或非空腹時皆可檢測，最佳值＜100mg/dL。
在美國，高甘油三酯血癥（TG＞150毫克/分升）的患病率約為26%。遺傳缺陷和環(huán)境影響的結(jié)合有助高甘油三酯血癥的發(fā)生；在肥胖、胰島素抵抗和糖尿病中TG可升高，而各種遺傳因素導致TG清除率降低。高甘油三酯血癥可表現(xiàn)為動脈粥樣硬化性小而致密的低密度脂蛋白顆粒和載脂蛋白B-100相關的富含甘油三酯的脂蛋白殘余膽固醇顆粒的數(shù)量或濃度增加，從而增加ASCVD風險。
在REDUCE-IT研究發(fā)表之前，支持通過降低TG來減少ASCVD事件的研究較少。直到2019年，美國食品和藥物管理局（FDA）才批準降TG藥物來降低ASCVD事件，由此，icosapent ethyl (IPE)這類高純化、非氧化配方的二十碳五烯酸（EPA）才被批準在TG≥150mg/dL、確診為ASCVD或有2項ASCVD危險因素的糖尿病患者中用來降低ASCVD發(fā)病率和死亡率。然而，由于試驗中TG僅降低18%，因此心血管預后可能與其相關性較小。
高甘油三酯血癥的治療應從生活方式的調(diào)整開始，包括減重和/或營養(yǎng)狀況的調(diào)整（即限制攝入簡單碳水化合物，脂肪和酒精）和增加體育鍛煉。高甘油三酯血癥的繼發(fā)因素，繼發(fā)性高甘油血癥的治療應從繼發(fā)因素（包括糖尿病和藥物治療等）著手。
降TG藥物包括貝特類，omega-3脂肪酸和煙酸。他汀類藥物和PCSK9抑制劑除了主要降低LDL-C外，還可以適度降低TG，依折麥布可能具有輕度降TG的作用。
貝特類藥物可降低45-55%的TG水平，通常被認為是降低TG的最有效的藥物。貝特酸鹽結(jié)合并激活肝臟過氧化物酶體增殖物激活受體α，該受體與維甲酸X受體復合以調(diào)節(jié)與激活脂肪酸β氧化有關的基因表達，從而減少TG合成以形成VLDL的游離脂肪酸。不同貝特類試驗（如ACCORD、FIELD等）的亞組分析表明，貝特類藥物對TG≥200mg/dL和HDL-C≤40mg/dL的患者具有心血管益處。
處方級omega-3脂肪酸（包括單用EPA制劑或與二十二碳六烯酸（DHA）組合制劑）被批準用于治療TG水平升高≥500mg/dL的患者。這些藥物可使TG下降約20％~45％。處方級omega-3脂肪酸還具有抗炎，抗氧化和抗血小板，降低血小板活性，并減少血栓形成，EPA可能提高斑塊穩(wěn)定性。
煙酸以劑量依賴性方式降低20%~30%的TG水平。煙酸可能通過減少脂肪分解而降低TG，從而達到減少游離脂肪酸的作用，并且可抑制肝臟TG的合成。除此，煙酸還可減少肝臟apo-CIII的合成，從而清除具有脂蛋白脂酶活性的有效抑制劑，因此可增加脂蛋白脂肪酶水解和TG、VLDL、IDL和乳糜微粒的清除。
對于尚無ASCVD或不具有2個以上危險因素的糖尿病患者，TG目標為<150mg/dL。若使用他汀類藥物仍不達標，則考慮使用貝特酸、omega-3脂肪酸或煙酸治療。
重度高甘油三酯血癥（>500mg/dL）患者使用貝特類，處方級omega-3脂肪酸（IPE，EPA或EPA-DHA制劑）和/或煙酸將TG控制＜500mg/dL可有效降低急性胰腺炎的風險。基線水平越高，TG降低的百分比和絕對值就越大，然而單用任何一種藥物都難以使TG達標，根據(jù)不同個體目標可選擇聯(lián)合用藥。在糖尿病患者中，吡格列酮和/或胰島素也可聯(lián)合用藥以降低TG水平。
當TG>880mg/dL時，乳糜微粒血癥的治療也需要積極降低TG水平。這種情況可能存在脂蛋白脂酶活性缺乏（FCS的一種表現(xiàn)），F(xiàn)CS可通過聯(lián)合應用降TG藥物仍不能顯著降低TG來區(qū)分。FCS雖不常見，但與急慢性胰腺炎發(fā)病率的增加相關。
TG>150mg/dL患者的ASCVD風險管理應首選用他汀類藥物（TG降低率達35%）治療，并根據(jù)ASCVD風險類別啟動中高強度他汀類藥物治療。根據(jù)REDUCE-IT研究結(jié)果，AACE建議ASCVD患者或具有2個以上心血管危險因素的糖尿病患者在最大耐受量他汀類藥物治療時TG水平在135-499mg/dL之間則聯(lián)合IPE來防控ASCVD事件。
REDUCE-IT中，對于TG135-499mg/dL和LDL-C41-100mg/dL的患者，穩(wěn)定劑量的他汀類藥物的基礎上，無論是否服用依折麥布，應聯(lián)合每日兩次2000mg的IPE。在平均4.9年的隨訪中，IPE組較基線TG降低18%，這使得心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中風、冠狀動脈血運重建或不穩(wěn)定型心絞痛主要復合終點的相對風險降低25%，絕對風險降低4.8%。心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中風關鍵次要三點復合終點的相對風險降低26%，絕對風險降低3.6%。總體而言，ASCVD總事件減少30%。因其降低TG能力、減輕炎癥作用以及對血小板的輕微影響都無法解釋試驗結(jié)束時觀察到的顯著益處，因而IPE獲益機制尚不明確，但目前研究表明與血清中EPA水平密切相關。IPE治療1年后血清EPA水平顯著提高386%，并與心血管死亡、心肌梗死、中風、冠狀動脈斷流術(shù)、不穩(wěn)定心絞痛、心源性猝死、心臟驟停、新發(fā)心力衰竭和全因死亡率的降低密切相關。
他汀類藥物聯(lián)合IPE治療，TG水平<150mg/dL的患者應持續(xù)生活方式調(diào)整及他汀類藥物治療。因高TG水平可增加糖尿病風險，因此應每3到12個月監(jiān)測血脂水平并評估糖尿病的風險。若患者在他汀-IPE方案的基礎上TG>150mg/dL，可考慮聯(lián)合貝特或煙酸類藥物。因非處方魚油膳食補充劑中多不飽和omega-3脂肪酸，同時含有反式脂肪酸和飽和脂肪酸，故FDA不推薦使用。
九、高脂蛋白（a）的評估與管理
高Lp（a）是最常見的遺傳性血脂異常，在一般人群中的患病率為20%，是ASCVD（心梗、中風、外周動脈疾病、復發(fā)性事件、鈣化性主動脈狹窄）的獨立、遺傳和因果危險因素。它與纖溶酶原和纖溶酶的纖維蛋白結(jié)合域具有同源性，具有凝血酶原和抗纖維蛋白溶解作用，以及促炎癥的氧化磷脂。在接受他汀類藥物治療的患者中，Lp（A）水平>50mg/dL與復發(fā)事件風險增加相關。
考慮檢測患者Lp（a）的情況：
·LDL-C不高的ASCVD患者，尤其是早發(fā)或復發(fā)性ASCVD患者；
·有早發(fā)ASCVD家族史和/或Lp（a）升高的群體；
·有南亞或非洲血統(tǒng)的，特別是有ASCVD家族史或Lp（a）升高者；
·10年ASCVD風險≥10％（一級預防條件下），以便進行風險分層；
·有主動脈瓣狹窄個人或家族史的患者；
·積極治療LDL-C但療效不佳（如他汀類藥物耐藥）患者。
尚無FDA批準降低Lp（a）的藥物。
已證實可降低Lp（a）水平的藥物包括PCSK9抑制劑，煙酸，口服雌激素和阿司匹林。目前針對通過反義寡核苷酸選擇性降低Lp（a）的試驗正在進行中。除特殊情況，一般脂蛋白的臨床測定并不多見。目前，對于脂蛋白（a）升高的患者推薦積極治療LDL-C，這可降低與Lp（a）升高相關的風險。
圖13
十、血脂異常的治療藥物概況
血脂異常的藥物治療需要綜合策略來控制血脂水平，其中減少心血管事件尤為重要。隨著最近研究的發(fā)表和新藥開發(fā)，這一領域正在不斷發(fā)展。
他汀類藥物作為研究結(jié)果最佳的一類降脂藥物，顯著并持續(xù)改善ASCVD的結(jié)局，而不僅僅局限于血脂目標值，他汀類藥物的副作用相對較低，并且已在所有年齡段和合并癥中進行了研究。目前可供選擇的藥物包括阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀和辛伐他汀。大量臨床試驗已經(jīng)確定了他汀類藥物的有效性和安全性，他汀類藥物以劑量依賴性的方式降低20-55%的LDL-C，35%的TG，HDL-C升高2-10%。如前所述，2010年CTT的薈萃分析有力地證實了他汀類藥物降低LCL-C的益處。
他汀類藥物治療與血糖水平升高和新發(fā)糖尿病的風險中度增加相關。然而，葡萄糖水平的增加事件并不足以抵消降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率的益處。盡管在臨床試驗中初步觀察到肝酶升高，但FDA得出結(jié)論：他汀類藥物不會對肝臟產(chǎn)生副作用，因此沒有必要進行肝臟監(jiān)測，但禁用于活動性肝病。
各種他汀類藥物的獨特性源于其代謝、生物利用度、效力和作用時間的差異。例如，一些他汀類藥物是細胞色素P450的有效抑制劑，可導致與其他藥物如環(huán)孢霉素、利福平、蛋白酶抑制劑和其他藥物的相互作用。
膽固醇吸收抑制劑主要降低10-25%的LDL-C水平，并可能對TG、載脂蛋白B和HDL-C產(chǎn)生有益影響。膽固醇吸收抑制劑主要將LDL-C降低10％至25％，并且可能對TG，載脂蛋白B和HDL-C產(chǎn)生有益影響。這些效應通常與他汀類藥物、考來韋侖或BA聯(lián)合治療時具有協(xié)同作用。依折麥布是該類藥物的唯一成員。它通過膽固醇轉(zhuǎn)運體干擾減少腸上皮細胞刷狀緣的膽固醇吸收。IMPROVE-IT試驗表明，與單用辛伐他汀相比，聯(lián)合辛伐他汀治療的患者ASCVD結(jié)局顯著改善，并且其安全性強，不良反應較小。
Alirocumab(阿利蘇單抗）和evolocumab（依洛尤單抗）是抑制PCSK9的單克隆抗體，PCSK9是一種調(diào)節(jié)LDL循環(huán)的蛋白質(zhì)，當聯(lián)合最大劑量他汀類藥物或單藥治療時，將LDL-C降低高達71%。該藥每2～4周皮下注射一次，具有良好的安全性和耐受性，對ASCVD患者（特別是高?；颊撸╊A后良好，但高昂的成本和注射需求限制了其使用率。膽汁酸結(jié)合樹脂劑可降低15~25%的LDL-C水平，并增加4~11%的HDL-C水平。對于高TG病人，該藥可能進一步增加TG水平。而TG>500mg/dL的患者禁用鹽酸考來維侖。
鹽酸考來維侖被證實可用于成人T2DM降糖治療，其可添加到膽固醇吸收抑制劑中以達到與中等劑量他汀類藥物作用相當?shù)慕档蚅DL-C的作用，其主要副作用包括腹脹，便秘以及影響其他藥物（例如甲狀腺激素）的吸收和作用。
BA是一種新型LDL-C降低藥物，聯(lián)合他汀類藥物和依折麥布使用有效。臨床試驗中BA使LDL-C降低15-24%，與安慰劑組對比，以固定劑量組合給后，BA聯(lián)合依折麥布LDL-C降低36%。目前尚無證據(jù)證明心血管結(jié)局獲益。BA不會影響血糖或糖尿病的進展。然而，26%的患者尿酸水平增高（安慰劑組為10%）；11%既往痛風病史的患者出現(xiàn)急性痛風發(fā)作（安慰劑組為2%）。另一個罕見但值得注意的并發(fā)癥是肌腱斷裂。其中，肩袖、肱二頭肌肌腱或跟腱斷裂在年齡較大、有慢性腎病、或接受過糖皮質(zhì)激素或氟喹諾酮類抗生素治療的患者中更易發(fā)生。BA禁用于辛伐他汀>20mg和普伐他汀>40mg的聯(lián)合用藥治療中。
IPE是omega-3脂肪酸EPA的純化制劑，被認為可以降低高TG水平患者的心血管風險，作為REDUCE-IT試驗確定的最大耐受他汀類藥物治療的補充。在REDUCE-IT試驗中，IPE降低了25%的心血管事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中風、冠狀動脈血運重建或不穩(wěn)定心絞痛），心血管死亡率降低了20%，這與在將近5年的接受IPE和最大耐受他汀治療的（圖8）高甘油三酯血癥患者的絕對風險降低（分別為4.8%和0.9%）相對應。在臨床試驗中IPE與肌肉和關節(jié)疼痛，四肢腫脹，便秘，痛風，出血增加以及心房顫動或撲動的風險增加有關。
在嚴重（≥500mg/dL）高甘油三酯血癥的成年人中，IPE和omega-3-酸乙酯（EPA與DHA結(jié)合）被認為是降低TG水平的飲食輔助制劑。需要注意的是，這些作用是針對處方強度的omega-3脂肪酸，而不是非處方補充劑。
貝特類藥物可有效治療患有嚴重高甘油三酯血癥以及具有較高TG和低HDL-C水平的有ASCVD風險的群體。當前可用的貝特類藥物是吉非貝齊，非諾貝特，微粉化非諾貝特和非諾貝特酸。貝特類藥物可使TG含量降低高達55％，并使HDL-C升高6％~18％。對貝特類藥物的研究結(jié)果喜憂參半，尤其是在他汀類藥物治療的人群以及在使用貝特類藥物治療且TG和HDL-C輕度異常的個體中。需考慮某些他汀-貝特類藥物聯(lián)合用藥的最大劑量（例如辛伐他汀與非諾貝特和其他他汀類藥物與吉非貝齊）。
盡管最初可逆性地增加了血清肌酐，但非諾貝特在5年中使尿蛋白減少并減緩了表皮生長因子受體的丟失。
煙酸是一種有效降低LDL-C和TG，同時可明顯提高HDL-C水平的藥物。煙酸以劑量依賴性方式使LDL-C降低高達20％。與他汀類藥物或膽汁酸結(jié)合樹脂劑聯(lián)合應用時，煙酸與動脈粥樣斑塊延緩進展和部分消退的血管造影證據(jù)相關。然而，大規(guī)模臨床試驗如代謝綜合征動脈粥樣硬化血栓干預低密度脂蛋白/高甘油三酯（AIM-High），患者在他汀類藥物治療下得到良好控制時未發(fā)現(xiàn)煙酸的心血管獲益，并且在某些情況下，聯(lián)合應用可能會增加副作用。
高劑量煙酸與輕度或短暫性血糖升高（尤其在糖尿病患者中）有關。尤其是在煙酸治療開始時可能出現(xiàn)皮膚發(fā)紅，但在持續(xù)煙酸治療后可緩解，也可通過阿司匹林或非甾體抗炎藥預處理和緩慢向上滴定劑量來改善。煙酸緩釋與肝毒性有關?？赡苌吣蛩岷图又赝达L，可能提高他汀類藥物肌肉毒性概。盡管其臨床影響尚不清楚，但煙酸已被證明能降低Lp（a）。
洛美他派是一種微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（MTP）抑制劑，為HoFH治療用藥之一，該藥物可能與肝毒性有關，但藥物分布受限，可能對PCSK9抑制劑治療無效的HoFH患者有效。另一種HoFH治療藥物，mipomersen（反義apoB寡核苷酸）近日從美國市場退出。HoFH的治療不在該評估范圍之內(nèi)。
參考文獻（略）
