中國抗癌協(xié)會和醫(yī)學(xué)界專訪
中國臨床腫瘤學(xué)會和中國醫(yī)學(xué)論壇報專訪
閃耀2020年美國臨床腫瘤年會
恒瑞醫(yī)藥吡咯替尼多項重磅研究獲得國際權(quán)威認(rèn)可
2020年5月29日，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）第56屆年會隆重召開。雖然本屆ASCO年會受疫情影響改為線上舉辦，但是諸多重磅研究的相繼亮相，仍然讓ASCO年會備受關(guān)注。
其中，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的新一代HER1、HER2、HER4抑制劑吡咯替尼在本屆年會上大放異彩。由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授牽頭的吡咯替尼治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的三期臨床研究（PHOEBE）入選了本屆年會的口頭報告環(huán)節(jié)。另有多項研究以不同形式入選年會各展示環(huán)節(jié)。
北京時間5月29日晚間，恒瑞醫(yī)藥在北京、上海等全國12個城市同步舉辦“PHOEBE榮耀之夜”，多位業(yè)界大咖通過視頻連線，第一時間見證了PHOEBE研究榮登ASCO年會口頭報告這一歷史性的時刻。
吡咯替尼獲得“同類最優(yōu)”關(guān)鍵證據(jù)支持
近年來，乳腺癌已成為女性最高發(fā)的惡性腫瘤。在乳腺癌患者中，HER2基因過表達占20%～30%，是現(xiàn)今臨床上確定乳腺癌分子分型的重要分子標(biāo)記物之一。HER2陽性乳腺癌與HER2陰性乳腺癌相比，往往提示侵襲性更強，易早期出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和生存期短，預(yù)后更差。
此次入選ASCO口頭報告的吡咯替尼三期PHOEBE研究，是一項吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于晚期HER2陽性乳腺癌二線治療的三期臨床研究，以目前國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)治療方案——拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱作為對照組。
該研究共納入267例患者，其中134例患者接受吡咯替尼治療，133例患者接受拉帕替尼治療。去年9月，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會審閱了中期分析的有效性和安全性數(shù)據(jù)，確認(rèn)結(jié)果有效。
數(shù)據(jù)顯示，患者接受吡咯替尼方案的治療效果顯著優(yōu)于拉帕替尼?；颊叩闹形粺o進展生存為12.5個月，較拉帕替尼組患者6.8個月的中位無進展生存高出近一倍。吡咯替尼組的客觀緩解率為67.2%，高于拉帕替尼組的51.5%。
不僅如此，吡咯替尼組73.1%的臨床獲益率和11.1個月的中位緩解持續(xù)時間同樣優(yōu)于拉帕替尼組。不良反應(yīng)上，吡咯替尼常見的不良反應(yīng)為腹瀉和手足綜合征，均為可逆、可處理的不良反應(yīng)。
作為此次吡咯替尼PHOEBE三期臨床研究的主要研究者，徐兵河教授在看到這一結(jié)果后也難掩激動。在他看來，這一結(jié)果表明吡咯替尼在晚期乳腺癌抗HER2二線治療領(lǐng)域，已處于“同類最優(yōu)”（best in class）的地位。
據(jù)徐兵河教授介紹，吡咯替尼的研究從始至終都以“最優(yōu)”為目標(biāo)。一方面，其在研發(fā)階段就進行了大量創(chuàng)新性的分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化。另一方面，為了讓研究結(jié)果被更廣泛地接受，研究者始終堅持按照國際最高標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計臨床研究方案，保證其無可挑剔的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性，才讓吡咯替尼的研究結(jié)果得到了國際專家的一致認(rèn)可。
“尤其值得注意的是，此次我們得到的無進展生存，其P值小于0.0001。這不僅是具有統(tǒng)計學(xué)意義，更小于我們最初制定的0.006的目標(biāo)，可以說是通過了最苛刻的統(tǒng)計學(xué)檢驗，讓這一結(jié)果變得非常有說服力?！毙毂咏淌谡f。
豐富潛力有待進一步挖掘
PHOEBE研究的大獲成功展現(xiàn)了吡咯替尼出色的療效，也讓外界更加關(guān)注其在細分患者群體中的作用，以及未來還有多少潛力可以被挖掘。
在本屆ASCO年會上，由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心江澤飛教授牽頭的課題組對這些問題進行了進一步的研究，研究成果同樣被ASCO年會收錄，其中之一還入選了壁報展示環(huán)節(jié)。
在吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽性晚期乳腺癌的匯總分析中，研究者對包括PHOEBE研究在內(nèi)的三項吡咯替尼的隨機對照研究數(shù)據(jù)進行了深入分析，以評估在曲妥珠單抗耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，吡咯替尼是否有效。
曲妥珠單抗是目前在HER2陽性乳腺癌患者中應(yīng)用最廣泛的抗HER2藥物，不過對于許多患者而言，不可避免會出現(xiàn)耐藥性。因此，研究在曲妥珠單抗耐藥情況下，吡咯替尼是否依然能遏制腫瘤的生長，具有較強的臨床指導(dǎo)意義。
數(shù)據(jù)顯示，在這三項研究的匯總分析中，共有63例患者接受了吡咯替尼加卡培他濱治療，無進展生存為12.4個月，40人獲得了客觀緩解，客觀緩解率達63.5%，緩解持續(xù)時間為11.1個月。
進一步將吡咯替尼和拉帕替尼進行對比可以發(fā)現(xiàn)，吡咯替尼的優(yōu)勢仍然非常明顯。曲妥珠單抗耐藥患者接受吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療的中位無進展生存為12.4個月，而拉帕替尼組的患者為6.9個月?？陀^緩解率和緩解持續(xù)時間上，吡咯替尼的表現(xiàn)同樣好于拉帕替尼，說明對于曲妥珠單抗耐藥患者來說，吡咯替尼依然是更理想的靶向藥。
注：該文對曲妥珠單抗耐藥的定義為：
晚期乳腺癌轉(zhuǎn)移后曲妥珠單抗治療3個月內(nèi)進展（57例）
早期乳腺癌術(shù)后曲妥珠單抗治療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)（39例）
事實上，在2020年4月10日公布的中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南中，吡咯替尼已經(jīng)“升級”為曲妥珠單抗治療失敗人群的唯一一級推薦，成為國內(nèi)晚期乳腺癌抗HER2二線治療領(lǐng)域的最優(yōu)方案。
另一方面，在沒有接受過曲妥珠單抗等抗HER2藥物的乳腺癌患者中，吡咯替尼的表現(xiàn)又如何？江澤飛教授牽頭的另一項研究也給出了答案。
通過對晚期階段未接受抗HER2藥物的患者進行分析，研究者發(fā)現(xiàn)，接受吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療的中位無進展生存為12.4個月，較拉帕替尼組8.2個月的無進展生存明顯延長，其客觀緩解率為71.4%，高于拉帕替尼組的58.1%。這一結(jié)果說明，對于HER2陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者而言，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱即使作為一線治療也是有效的，為未來相關(guān)患者的治療提供了一條新的可能路徑。
吡咯替尼自誕生之日起就備受國人關(guān)注，該藥也以出色的表現(xiàn)創(chuàng)造了多個第一：第一個1.1類國產(chǎn)抗HER2創(chuàng)新藥、第一個以一期臨床結(jié)果在美國臨床腫瘤學(xué)會官方期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》發(fā)表論文的創(chuàng)新藥、第一個基于二期臨床結(jié)果就獲批上市的抗實體瘤藥物……
而隨著此次ASCO年會多項研究進一步證實了吡咯替尼的卓越療效，人們也有理由相信其將在臨床中將有越來越廣泛的應(yīng)用，為更多患者帶去福音。
Blair HA. Pyrotinib: First Global Approval. Drugs. 2018;78(16):1751-1755.
J Clin Oncol. 2020;38:15_suppl:1003.
Pyrotinib or lapatinib plus capecitabine for HER2 metastatic breast cancer (PHOEBE): A randomized phase III trial.
Binghe Xu, Min Yan, Fei Ma, Xi-Chun Hu, Ji Feng Feng, Quchang Ouyang, Zhongsheng Tong, Huiping Li, Qingyuan Zhang, Tao Sun, Xian Wang, Yongmei Yin, Ying Cheng, Wei Li, Xiaoyu Zhu, Chunxia Chen, Jianjun Zou, The PHOEBE Group.
National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China; The Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University & Henan Cancer Hospital, Zhengzhou, China; Fudan University Cancer Hospital, Shanghai, China; Jiangsu Cancer Hospital, Jiangsu, China; Hunan Cancer Hospital, Changsha, China; Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, Tianjin, China; Beijing Cancer Hospital, Beijing, China; Harbin Medical University Cancer Hospital, Harbin, China; Liaoning Cancer Hospital and Institute, Liaoning, China; Zhejiang University School of Medicine Sir Run Run Shaw Hospital, Hangzhou, China; The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, China; Jilin Cancer Hospital, Changchun, China; The First Bethune Hospital of Jilin University, Jilin, China; Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd, Shanghai, China.
BACKGROUND: Pyrotinib (an irreversible pan-ErbB inhibitor) plus capecitabine showed clinically meaningful benefits and acceptable tolerability in patients (pts) with HER2 metastatic breast cancer (MBC) in phase 1 and 2 studies.
METHODS: This open-label, multicenter, randomized phase 3 study enrolled HER2 MBC pts after trastuzumab and taxanes, and/or anthracyclines. Up to two prior lines of chemotherapy (chemo) for metastatic disease were allowed. Pts were randomly assigned (1:1) to receive pyrotinib 400 mg or lapatinib 1250 mg qd continuously plus capecitabine 1000 mg/m2 bid on days 1-14 of 21-day cycles. The primary endpoint was progression-free survival (PFS) per blinded independent central review.
RESULTS: From Jul 2017 to Oct 2018, 267 pts were randomized to the pyrotinib (n=134) or lapatinib (n=133) arm. One pt in the lapatinib arm did not receive study treatment and was excluded from analyses. 42.5% and 34.8% of pts in the pyrotinib and lapatinib arm had no prior chemo for metastatic disease, 41.8% and 49.2% had one prior line, and 15.7% and 15.9% had two lines. At the planned interim analysis, the median PFS was 12.5 months (95% CI 9.7-not reached) with pyrotinib plus capecitabine vs 6.8 months (95% CI 5.4-8.1) with lapatinib plus capecitabine (HR 0.39 [95% CI 0.27-0.56]; P<0.0001), which met the criterion for statistical significance (≤0.0066). Among trastuzumab-resistant pts, prolonged PFS with pyrotinib plus capecitabine was also observed (12.5 months [95% CI 6.9 to not reached] vs 6.9 months [95% CI 5.4 to not reached]; HR 0.60 [95% CI 0.29 to 1.21]). Benefits in objective response rate, clinical benefit rate, and duration of response with pyrotinib plus capecitabine were also indicated (Table). The most common grade ≥3 adverse events were diarrhea (30.6% vs 8.3% in the pyrotinib vs lapatinib arm) and hand-foot syndrome (16.4% vs 15.2%).
CONCLUSIONS: In pts with HER2 MBC after trastuzumab and chemo, pyrotinib plus capecitabine achieved a significant better PFS than lapatinib plus capecitabine, with manageable toxicity, verifying the phase 2 findings.
CLINICAL TRIAL INFORMATION: NCT03080805
RESEARCH FUNDING: Jiangsu Hengrui Medicine
DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.1003
