代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease, MAFLD）的明確診斷至今仍需排除過量飲酒等其他原因所導致的慢性肝病[1]。然而，鑒于對MAFLD發(fā)病機制的深入理解及其患病率的不斷攀升，診斷該病亟需“肯定性標準”。2020年初，由22個國家30位專家組成的國際專家小組發(fā)布的有關MAFLD新定義的國際專家共識聲明[2]，提出全面又簡便的MAFLD診斷標準，該標準與飲酒量無關，可應用于任何臨床情境。新的診斷標準基于肝活檢組織學或影像學甚至血液生物標志物檢查提示存在脂肪肝，同時滿足以下三項條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙。專家組建議，取消當前有無脂肪性肝炎的二分類法則，建議根據(jù)肝臟炎癥活動度和肝纖維化程度進行MAFLD炎癥程度評估和危險分層管理。該小組還提出了MAFLD相關肝硬化的診斷標準，以及其他原因相關脂肪性肝病的概念框架。最后，新的專家共識還明確了診斷標準與臨床研究和臨床試驗納入標準的區(qū)別。
1. MAFLD診斷標準更新的背景
MAFLD，曾用名非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease, NAFLD），全球患病率高達25%，嚴重危害人類健康并對社會造成巨大經濟負擔，至今在美國和歐盟尚無藥物獲批用于治療該病。久坐少動等不健康生活習慣，膳食熱量過高、膳食結構不合理等不健康飲食習慣與MAFLD發(fā)病率不斷增高密切相關。此外，在發(fā)達國家在體質量正常群體中代謝正常人群的比例很低。然而，至今仍缺乏非酒精使用障礙導致肝臟疾病的明確命名，缺乏確診該疾病的“肯定性”診斷標準。為此，當前亟需明確MAFLD的疾病內涵，并制訂簡便易行的臨床診斷標準。
為了應對這一挑戰(zhàn)，國際專家小組詳細闡述了NAFLD更名為MAFLD的臨床意義，并建議將MAFLD作為更合適的疾病命名用于描述與代謝功能障礙相關的肝臟疾病。與曾用名NAFLD相同，MAFLD作為多系統(tǒng)代謝功能紊亂累及肝臟的表現(xiàn)，其發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、病理改變及自然轉歸均存在一定異質性。鑒于MAFLD復雜的病理生理學特征，通過單一的檢測方法或指標診斷MAFLD往往略顯偏頗，需要制訂類似代謝綜合征多種工作定義來明確MAFLD的定義和診斷標準。越來越多的有關MAFLD發(fā)病機制的研究發(fā)現(xiàn)，MAFLD起源于代謝功能紊亂的基礎狀態(tài)，故理應將其作為一種獨立疾病進行積極的肯定性診斷。此外，MAFLD在普通人群中的高流行狀態(tài)使其與其他慢性肝病并存成為趨勢，這使得既有的排他性診斷策略受到挑戰(zhàn)。為此，專家組建議使用一套肯定性標準取代原先的排他性標準來診斷MAFLD。
2. MAFLD的診斷標準
目前，大多數(shù)指南和文獻報道的NAFLD的定義為無過量飲酒和其他已知肝損因素存在的情況下，超過5%的肝細胞發(fā)生脂肪變性。在此，國際專家組提出了一套新的更為積極的MAFLD肯定性診斷標準，不再考慮飲酒或合并其他肝臟疾病。
推薦意見：MAFLD的診斷標準是基于肝臟脂肪積聚（肝細胞脂肪變性）的組織學（肝活檢）、影像學及血液生物標志物證據(jù)，同時合并以下3項條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙。規(guī)定存在至少兩項代謝異常風險因素者為代謝功能障礙（表1，圖1）。
圖1 MAFLD診斷標準流程圖
推薦目前廣泛使用的超聲作為診斷肝脂肪變的首選方法。值得注意的是，超聲診斷脂肪肝的靈敏度有限，當肝細胞脂肪變程度＜20%時超聲的準確性降低；并且在BMI＞40 kg/m2的受試者中，超聲的檢測性能不佳。基于瞬時彈性成像的受控衰減參數(shù)或類似參數(shù)診斷肝活檢組織學＞5%肝脂肪變的受試者工作特征曲線下面積為0.70。CT或MRI可用于診斷中度和重度肝脂肪變性。磁共振波譜可定量評估肝脂肪含量，但其價格昂貴且需要特殊的軟件，臨床難以推廣使用。磁共振成像衍生的質子密度脂肪分數(shù)的評估效果與磁共振波譜非常接近，但更實用，可以作為臨床無創(chuàng)評估肝脂肪變的首選方法。至今尚無證據(jù)顯示血液生物標志物可能替代影像學檢查診斷脂肪肝，目前僅在大型流行病學調查或特殊臨床情況時才使用血液生物標志物或肝脂肪指數(shù)等評分診斷脂肪性肝病。
推薦理由：雖然至今就反映心血管代謝疾病風險高低的“代謝健康狀態(tài)”的分類尚無共識，但許多指南對此提出了基于循證醫(yī)學證據(jù)的風險評估建議。現(xiàn)有定義“代謝健康”狀態(tài)的標準通?；诿绹鴩医】的懝檀冀逃媱澇扇酥委熜〗M第3次指南推薦的代謝綜合征工作定義。
鑒于超重和肥胖與MAFLD有很強的病理學聯(lián)系，并且是預測臨床不良結局的關鍵因素之一，新的定義將超重和肥胖納入診斷MAFLD的三大標準之一。最近一項涵蓋239項前瞻性研究的薈萃分析表明，在控制多種混雜因素后，與正常體重人群（高加索人群BMI為18.5~25 kg/m2）相比，超重和肥胖人群有更高的全因死亡率。盡管代謝健康型肥胖和代謝不健康型肥胖心血管結局風險不同，但現(xiàn)有大樣本隊列研究不支持代謝健康型肥胖個體（至少符合目前定義標準）將免于發(fā)生心血管代謝并發(fā)癥的觀點。最近有研究顯示，合并代謝健康型肥胖的MAFLD患者存在進展為顯著肝纖維化的高風險，超重和代謝功能障礙是MAFLD和心血管代謝不良結局的獨立危險因素。由于在臨床實踐中MAFLD通常與超重和肥胖相關，新的標準可識別臨床實踐和流行病學研究中大多數(shù)MAFLD患者。此外，鑒于MAFLD和2型糖尿病存在密切關聯(lián)，超過70%的2型糖尿病患者合并MAFLD，2型糖尿病由此也被納入MAFLD的診斷標準之一（圖1）。
脂肪肝患者如果存在表1/圖1中2種及以上代謝異常風險因素也應作為非超重/肥胖人群MAFLD的診斷標準。臨床上，有代謝功能障礙的“瘦人”MAFLD風險也顯著增加，有研究表明6%~20%的MAFLD患者BMI在正常范圍。最近有一項納入1000例肝活檢組織學證實的MAFLD研究顯示，BMI＜23 kg/m2患者的肝組織學嚴重程度與BMI＞25 kg/m2患者并無顯著差異。近來越來越多證據(jù)表明，代謝健康的重要性超出了肥胖定義所反映的內涵。研究表明，不論BMI是否正常，代謝不健康人群心血管疾病風險高于代謝健康人群。需要注意的是，代謝不健康的瘦人可能有更多的內臟脂肪積聚。相似地，與代謝健康人群相比，代謝不健康的非肥胖MAFLD患者發(fā)生肝損傷和心血管疾病的風險增高。更為復雜的是，代謝健康是一個貫穿生命周期的動態(tài)狀態(tài)，需要考慮代謝健康向不健康表型轉化的決定因素。一些研究表明，肝脂肪積聚是非常敏感地反映代謝功能障礙的早期指標之一。因此，新的標準將捕獲MAFLD從代謝不健康非肥胖型到代謝不健康肥胖型過渡的整個疾病譜。
3. MAFLD是唯一的總括術語
推薦意見：MAFLD應作為描述這種疾病的唯一的總括術語。與其他慢性肝病類似，MAFLD的病情進展是連續(xù)性的，因此應舍棄有無脂肪性肝炎的二分類法則，建議根據(jù)肝臟炎癥活動度和肝纖維化程度進行MAFLD的嚴重程度評估。
推薦理由：肝脂肪變向脂肪性肝炎的轉變是導致肝硬化和肝癌等進展性肝病的主要特征。從單純肝脂肪變性或肝脂肪變性伴輕度炎癥向脂肪性肝炎轉變，可以與其向肝纖維化的轉變同步進行。除定性關聯(lián)外，一些基于疾病自然史的和臨床干預的縱向研究發(fā)現(xiàn)，疾病活動度（脂肪性肝炎分級）和肝纖維化程度之間存在半定量關系。基于NAFLD活動性積分（NAS）的病理評分體系對肝脂肪變、炎癥和損傷程度進行分級顯示，在脂肪性肝炎持續(xù)存在情況下，NAS評分增加與肝纖維化進展相關，而NAS評分降低與纖維化消退相關。藥物臨床試驗和疾病自然史的長期隨訪研究表明，NAS評分、肝臟炎癥變化與肝纖維化進展/消退之間具有同向性。
有研究表明，有無脂肪性肝炎的分類可能無法全面反映MAFLD疾病進程中潛在代謝功能障礙或藥物干預的效果。因此，國際專家組建議以肝臟炎癥活動度和纖維化程度取代既往二分類法則（單純性脂肪肝和脂肪性肝炎）來描述MAFLD的疾病進程。
從臨床和病理學角度出發(fā)，新的命名和定義更有助于提高MAFLD的確診率，而進一步的疾病分層和亞組分析更能捕獲疾病發(fā)生發(fā)展過程中肝組織學變化及其對病程的影響。一旦非侵入性檢測手段能夠評估疾病活動和肝纖維化程度，肝活檢組織學檢查就將僅用于疑難或復雜病例MAFLD的診斷，例如排除其他類型的肝病、捕獲疾病進展的隱匿特征。肝活檢病理學評分應不僅描述數(shù)量或程度，還應描述病變的位置和肝臟血管等其他組織學改變。
4. MAFLD相關肝硬化：不再是一種隱源性肝硬化
推薦意見：無或低于5%肝脂肪變性的肝硬化患者只要符合MAFLD的新定義，就應將其診斷為MAFLD相關肝硬化，而避免使用“隱源性肝硬化”這一術語。MAFLD相關肝硬化診斷標準的推薦意見詳見表2。
推薦理由：越來越多證據(jù)表明，“隱源性肝硬化”和“MAFLD肝硬化”隸屬兩個不同概念，具有不同的肝臟相關結局，不應混為一談。在一些已經發(fā)展為脂肪性肝硬化患者中，隨著疾病的進展其肝脂肪變可以完全消退。這部分患者應該被納入MAFLD疾病譜，因其與典型MAFLD相關肝硬化患者具有相同的代謝功能障礙表型。這部分患者很可能是在肝脂肪變性、炎癥和肝細胞損傷的典型組織學征象消失后的晚期才被確診。
5. 多重病因:MAFLD合并其他肝病
推薦意見：在基線或隨訪時，是否存在酒精性肝?。ɑ谀壳熬凭褂谜系K標準）、病毒感染（HIV、HBV、HCV）、藥物性肝損傷或自身免疫性肝炎等其他肝病不應作為診斷MAFLD的先決條件。符合MAFLD診斷標準的患者如果伴有上述肝病之一，就應定義為具有雙重或多重病因脂肪性肝病或MAFLD合并其他肝病。
美國國家酒精中毒與酒精濫用研究所規(guī)定，過去的12個月平均每天飲用酒精量男性＞42 g（女性＞28 g）,或狂飲（男性2 h內飲酒量＞70 g酒精,女性＞56 g）為酒精使用障礙。
推薦理由：隨著全球MAFLD患病率的急劇上升，其可以且往往與病毒性肝炎、酒精性肝病等其他肝臟疾病合并存在。這部分患者的自然病程和對治療的反應可能與單一病因的肝病患者不同。此外，針對疑似MAFLD患者，目前推薦的過量飲酒閾值以及戒酒時間并不科學。更為復雜的是，考慮到患者通常低估飲酒情況以及缺乏對“社交性飲酒”和“狂飲”等術語的標準化定義，使得難以確定真正飲酒量及其對肝臟疾病的長期影響，當前無創(chuàng)診斷方法（例如病史詢問和檢測血液生物標志物）判斷酒精濫用的可靠性較低。國際專家組認為，與既往指南相比，雙重病因標準最大獲益是MAFLD不再是排他性診斷。通過病史詢問排除過量酒精攝入并非必須，因為雙重病因脂肪性肝病將成為日益常見的趨勢。
疾病亞型：雖然國際專家組建議使用唯一術語“MAFLD”來總括性描述該病，但未來可能基于研究進展進一步對MAFLD作亞型分類。新進展可能揭示一組肝活檢組織學特征（肝細胞脂肪變性、氣球樣變、炎癥和纖維化）相似但臨床結局不同的病理生理途徑。鑒于MAFLD的異質性，這種亞型分類對疾病診治很有價值。例如，亞型分類可依據(jù)遺傳易感基因變異（如Patatin樣磷脂酶域蛋白3、跨膜蛋白6超家族成員2、膜結合O-?；D移酶結構域含7和羥類固醇17-β脫氫酶-13）以及疾病表觀遺傳或其他修飾因子改變?？傊琈AFLD具有復雜的疾病特征，可能受到一系列獨立修飾因子的影響，但這些修飾因子單獨可能不足以導致疾病的發(fā)生。MAFLD推薦診斷標準的實施還將衍生一個新的脂肪性肝病的類別，包括既往相對少見但被認為是NAFLD的患者，這部分患者既不是MAFLD也不是酒精性肝病，也可能不是已知的罕見原因。新的定義可能會推動脂肪性肝病領域病因、發(fā)病機制、疾病分類和治療的研究進展。
6. 其他原因相關脂肪性肝病
推薦意見：國際專家組建議避免使用“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”脂肪性肝病這一術語，因為所有肝細胞脂肪變都是繼發(fā)性的。相反，專家組建議使用其他原因相關脂肪性肝病來描述后者，包括藥物相關性脂肪肝（皮質類固醇、丙戊酸、他莫昔芬、甲氨蝶呤、胺碘酮）、乳糜瀉、饑餓、全胃腸外營養(yǎng)、重度減肥手術、脂質代謝紊亂（β脂蛋白缺乏血癥、低β脂蛋白血癥、溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥、家族性混合型高脂血癥、脂肪營養(yǎng)不良、Weber-Christian綜合征、糖原貯積病、肝豆狀核變性）。這些原因導致的脂肪性肝病可能與代謝功能障礙相關，或是其他罕見原因相關脂肪性肝病。
推薦理由：將肝脂肪變性分為原發(fā)性和繼發(fā)性存在偏頗。肝脂肪變性超過5%不是生理現(xiàn)象，而是繼發(fā)于肝細胞脂質的攝取、合成、氧化和分泌等途徑的功能障礙。其他原因相關脂肪性肝病的分類提示存在罕見導致肝脂肪變性的其他原因，同時說明在臨床實踐中絕大多數(shù)脂肪肝病例為MAFLD。
7. 診斷標準與臨床試驗納入標準的區(qū)別
至少就其預期目的而言，用于任何疾病或綜合征的臨床診斷標準與臨床研究或試驗的納入標準不同。診斷標準通常是在常規(guī)臨床診療中使用的一組廣泛反映疾病特定的癥狀、體征和輔助檢查的整合，其目的是盡可能準確地識別患病個體以制訂治療和隨訪方案。相比之下，臨床試驗或研究的納入標準是為了解決某一特定臨床問題而規(guī)定了某類主要屬性的研究對象。診斷標準和納入標準之間的差異取決于多種因素，包括臨床研究或試驗設計或藥物作用機制的特性，但不一定取決于患者的臨床病理特征。因此，根據(jù)肯定性標準設定MAFLD定義，并排除與代謝功能障礙無關的脂肪性肝病患者，將使研究隊列更具同質性，從而更有可能取得陽性研究結果。隨著MAFLD新術語和工作定義的普及，正在或將要進行的相關臨床試驗的納入標準和治療終點可能會發(fā)生一系列變化。
每項臨床試驗都會針對受試者制訂一組獨特的納入或排除標準。在此背景下，是否納入多重病因患者（例如有飲酒史的MAFLD患者，而不考慮酒精攝入量以及當前或既往飲酒史）完全取決于臨床試驗設計的目的。例如，在測試藥物作用機制的試驗中需要采取更嚴格的納入標準。臨床試驗時兼顧考慮這些病例或因素并不影響臨床研究順利開展，也不影響當前提出的MAFLD新定義的推廣。類似情況在慢性病毒性肝炎的臨床試驗中做得很好，所有臨床試驗的受試者都存在病毒血癥，同時根據(jù)有無飲酒和胰島素抵抗進行亞組分析。
最近多項研究表明，MAFLD臨床試驗受試者招募極具挑戰(zhàn)性，各大制藥公司因研究對象招募困難而不得不推遲或縮減正在進行的臨床試驗。然而，臨床研究的理念和試驗設計的創(chuàng)新策略可以在不增加研究中心的情況下加快招募速度?；谏鲜龈拍罨\斷標準和現(xiàn)實人群患者實際情況，對于飲酒量可能比目前建議的酒精閾值高的MAFLD患者可能需要有一種更實用的設計方法。此外，由于全球普通人群MAFLD患病率和習慣性飲酒率都非常高，當前臨床試驗納入的研究人群是否能夠反映總體人群特征值得關注。事實上，臨床診斷始終面臨著區(qū)分單純酒精相關性肝病與單純代謝功能障礙相關性肝病的挑戰(zhàn)，這兩種疾病的表現(xiàn)相似且臨床病理特征重疊。從病毒性肝炎領域吸取經驗，直接抗病毒藥物的影響正帶來臨床試驗革命性變化，已有臨床試驗開始探索丙型肝炎病毒合并人類免疫缺陷病毒感染患者以及混合性冷球蛋白血癥亞組的治療獲益。
綜上所述，國際專家小組提出了明確而簡單的MAFLD診斷標準，將其從“排除性”疾病轉變?yōu)椤鞍浴奔膊?。新的診斷標準基于潛在代謝性異常，并認同MAFLD通常與其他疾病合并存在（圖1）。國際專家組認為推薦的MAFLD及其相關肝硬化的診斷標準新穎實用。未來將通過前瞻性研究對診斷標準進行臨床驗證，評估其在臨床試驗招募中的可行性，特別是在常規(guī)臨床實踐中的效用。國際專家小組指出，為了推動患者的精準診療和隨訪管理需要對MAFLD患者進行亞型分類。最后，就MAFLD診斷標準達成共識將有助于術語規(guī)范化（如納入ICD編碼），有助于提高臨床實踐和臨床試驗的合法性以及完善臨床治療方案，從而推動肝臟病學臨床和科學研究進展。
參考文獻：
［1］ESLAM M, SANYAL AJ, GEORGE J, et al. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease［J］. Gastroenterology, 2020, 158(7):1999-2014.e1.
［2］ESLAM M, RATZIU V, GEORGE J, et al. A new definition for metabolic associated fatty liver disease: An international expert consensus statement［J］. J Hepatol, 2020. ［Online ahead of print］.
引證本文：薛芮, 范建高. 代謝相關脂肪性肝病新定義的國際專家共識簡介［J］. 臨床肝膽病雜志, 2020, 36(6): 1224-1227.
作者：臨床肝膽病雜志
