本文利用Richardson和Davidson的模型以及藥代動力學(xué)和臨床藥理學(xué)的科學(xué)知識，對以下內(nèi)容進行了綜述：
(1)難治性精神分裂癥(TRS)相關(guān)的預(yù)期壽命較低，堅持氯氮平的患者可能會得到改善；(2)研究發(fā)現(xiàn)氯氮平是TRS的最佳治療藥物(根據(jù)療效、有效性和幸福感)；(3)氯氮平的缺點，包括潛在致命的藥物不良反應(yīng)，如粒細胞缺乏癥、肺炎和心肌炎。
合理使用要求：(1)在全球范圍內(nèi)修訂氯氮平的藥品說明書，包括降低亞洲人的劑量，以減少與肺炎相關(guān)的致死率；(2)根據(jù)氯氮平血藥濃度進行個體化給藥；(3)使用慢速和個體化滴定。這些建議旨在使氯氮平盡可能安全，并有助于提高患者預(yù)期壽命和福祉。
在缺少氯氮平患者感染COVID-19數(shù)據(jù)的情況下，推測氯氮平可能會因損害免疫機制，導(dǎo)致患者感染肺炎的風險增加。精神科醫(yī)生應(yīng)該告知正在服用氯氮平的患者和家屬，并向他們解釋，如果患者出現(xiàn)發(fā)燒或流感樣癥狀，應(yīng)該咨詢精神科醫(yī)生，并考慮將氯氮平的劑量減半。
如果患者因肺炎住院，主治醫(yī)師需要評估氯氮平中毒的癥狀，因為劑量減半不足以達到所有患者的治療目標?？紤]將劑量減少到三分之一，甚至停藥。一旦炎癥和發(fā)熱癥狀消失，可以將氯氮平的劑量緩慢增加到以前的劑量水平。
本文首先介紹了氯氮平的不良反應(yīng)（ADR）、藥代動力學(xué)和臨床藥理學(xué)的最新進展。在此介紹之后，接下來的三部分將Richardson和Doster的模型應(yīng)用于氯氮平的主要適應(yīng)癥TRS。研究者提出了一種新的合理的治療方案，還結(jié)合了目前對COVID-19感染的建議。這篇綜述的最后兩部分描述了可能影響未來氯氮平使用和其他氯氮平適應(yīng)癥的新進展。
1、藥物不良反應(yīng)和氯氮平
藥物不良反應(yīng)（ADR）主要有兩類：(1)不可預(yù)測的、罕見的和特異性的；(2)可預(yù)測的、常見的和劑量相關(guān)的。后者被更好地描述為與血清濃度相關(guān)。
最近，一些知名的醫(yī)學(xué)科學(xué)家，如Vanderbroucke和Psaty或Ioannidis，一致認為當下ADR研究的科學(xué)性嚴重不足。他們認為，藥品不良反應(yīng)知識匱乏的主要原因有兩個：(1)制藥企業(yè)試圖淡化藥品不良反應(yīng)；(2)獲批藥物所需的隨機對照臨床研究（RCT）通常無法觀察到罕見卻可能致命的ADR，因為這些研究往往是短期的，且僅包括幾千名患者的數(shù)據(jù)。
另一方面，精神病學(xué)教科書和綜述文章將ADR稱為“副作用”，卻不提上述兩類局限性。類似地，最近的綜述文章強調(diào)氯氮平容易引起ADR，卻沒能深入解釋產(chǎn)生這些ADR的原因。
2、基于藥代動力學(xué)知識，在TRS中合理使用氯氮平
合理使用氯氮平首先需要以氯氮平藥代動力學(xué)為基礎(chǔ)，這是決定氯氮平劑量的主要因素。氯氮平的代謝依賴于細胞色素P450 1A2 (CYP1A2)，其藥代動力學(xué)變化與其他CYP1A2藥物相似。
感染對CYP1A2的抑制作用最早見于茶堿，25年后在氯氮平中被復(fù)制。1997年，兩項被西方氯氮平研究者忽視的研究表明，中國人的氯氮平代謝低于白種人。20年后，一項使用咖啡因的對照研究表明，東亞人的CYP1A2活性較低?，F(xiàn)在已經(jīng)清楚的是，所有亞洲人的氯氮平代謝率均較低，氯氮平劑量應(yīng)是美國人劑量的一半。
測定血清氯氮平水平，即藥理學(xué)家所說的治療藥物監(jiān)測(TDM)，是合理使用氯氮平個體化治療的基礎(chǔ)，因為氯氮平應(yīng)答需要最低血清水平350 ng/mL。藥物代謝動力學(xué)已經(jīng)確定，在治療劑量下，氯氮平是符合線性藥代動力學(xué)特點(即劑量和濃度之間的關(guān)系是線性的)。
氯氮平清除率通過濃度/劑量比（C / D）來衡量。較高的氯氮平C/D比值，表明清除率較低，與女性、非吸煙者、亞洲人、遺傳代謝缺陷、酶抑制劑、肥胖、炎癥、以及可能的腎功能不全和妊娠有關(guān)。較低的氯氮平C/D比值表明，男性、吸煙者、非亞裔和聯(lián)用酶誘導(dǎo)劑的患者，以及依從性較差或清除率較高的患者。
3、臨床藥理學(xué)
門診患者進行TDM時，我們不能忽視的一個重要問題是部分患者的依從性較差，這常常導(dǎo)致住院治療。
依從性差是困擾精神病學(xué)維持治療的一個重要問題，在分析門診樣本時，低氯氮平C/D比值幾乎總是被解釋為患者依從性不好，而很少考慮到患者的快代謝表型，或者聯(lián)合使用了強的酶誘導(dǎo)劑等其它因素的影響。精神科醫(yī)生對于其它患者總能想到依從性不好這個原因，但是又選擇性忽視自己患者的依從性問題。
根據(jù)TDM結(jié)果，精神科醫(yī)生可能認為TRS患者中約三分之一至一半沒有好好服用抗精神病藥。不幸的是，他們沒有深入研究氯氮平的藥理學(xué)參數(shù)對患者依從性的影響。
根據(jù)精神病患者缺乏依從性的不同模式，可以假設(shè)每位依從性不佳的患者可能會受到一種或多種因素的影響，如對疾病缺乏了解，與藥物治療史相關(guān)的自我報告態(tài)度，以及與感覺控制相關(guān)的人格特征。深入了解每位不依從患者的藥理學(xué)參數(shù)，可能有助于改善氯氮平的用藥依從性。
4、TRS患者的氯氮平應(yīng)答
對氯氮平治療應(yīng)答的了解，是通過療效、有效性和幸福感來綜合判斷的。
療效：隨機對照試驗和薈萃分析
RCT往往持續(xù)時間相對較短，對包括精神病學(xué)中最嚴重的患者存在偏見，因此，RCT在評估TRS反應(yīng)方面遠遠不夠理想。薈萃分析又基于這些RCT研究進行分析，F(xiàn)einstein將其稱之為“21世紀的統(tǒng)計煉金術(shù)”。最復(fù)雜的薈萃分析，即網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，是間接地比較藥物，而當RCTs中沒有相似性時，這些比較尤需慎重。
在TRS薈萃分析中，Siskind等發(fā)現(xiàn)氯氮平具有優(yōu)越性。另一方面，另一個使用網(wǎng)絡(luò)薈萃分析的研究小組發(fā)表了兩篇文章：Samara等人的一項研究發(fā)現(xiàn)氯氮平在TRS中無明顯優(yōu)勢，而Huhn等的另一項研究則發(fā)現(xiàn)氯氮平是多發(fā)性精神分裂癥急性治療的最佳藥物。不足為奇的是，Samara等人的TRS網(wǎng)絡(luò)薈萃分析因其納入的RCT缺乏代表性而受到批評。
有效性
如果人們對臨床實踐中的重要問題有更全面的了解，并基于對自然隊列研究的兩項系統(tǒng)評價來考慮有效性，那么應(yīng)該可以肯定氯氮平在減少停藥和減少住院方面要優(yōu)于其他抗精神病藥。
幸福感
藥物治療過程中幸福感的重要性越來越受到重視，這在解釋一些患者對氯氮平的高依從性方面尤其重要，隊列研究中較低的停藥率也證明了這一點。氯氮平對部分患者幸福感的積極影響也可能受到錐體外系癥狀、敵對和“覺醒”現(xiàn)象的不利影響。
5、氯氮平的不良反應(yīng)
氯氮平誘導(dǎo)的粒細胞缺乏
目前，粒細胞缺乏癥似乎是一個已經(jīng)被充分認識的風險。自1968年以來，世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)庫VigiBase已收到來自世界各地134個藥物臨床機構(gòu)的藥品不良反應(yīng)報告。我們在2019年7月15日對VigiBase的搜索發(fā)現(xiàn)，自開始使用氯氮平以來，由于粒細胞缺乏癥導(dǎo)致的死亡率為2%(550/34,931)。
肺炎
炎癥會釋放細胞因子，降低CYP1A2酶的表達和活性，可能導(dǎo)致由CYP1A2酶代謝藥物的中毒。這首先在茶堿中得到了證實，25年后在氯氮平中也得到證實。C-反應(yīng)蛋白(CRP)升高是細胞因子釋放的重要標志物，并且這很可能會導(dǎo)致氯氮平血藥濃度增加。
肺炎在氯氮平患者中可能是高度致命的，因為它是氯氮平患者死亡的最重要原因之一。美國、英國和丹麥的觀察性研究已經(jīng)表明了這一點。
此外，通過VigiBase搜索氯氮平患者的肺炎相關(guān)病死率，得到了非常令人擔憂的結(jié)果；(1)2077例死亡結(jié)果(比與粒細胞缺乏癥相關(guān)的病死數(shù)還高四倍)，以及(2)相對較高的病死率30% (遠遠高于粒細胞缺乏癥的2%)。而且，與3種最常用的第二代抗精神病藥相比，肺炎與氯氮平的相關(guān)性更高。前者每一種藥物的病亡率僅為氯氮平的1/10。
服用氯氮平患者因肺炎導(dǎo)致的高病死率，原因是氯氮平可導(dǎo)致肺炎，而肺炎又可導(dǎo)致氯氮平中毒；因此，肺炎疊加氯氮平中毒是高度致命的。
心肌炎
對于氯氮平誘發(fā)心肌炎，一直存在爭論。澳大利亞專家認為，在適當?shù)谋O(jiān)測下，氯氮平誘發(fā)的心肌炎發(fā)生率為3%。而歐洲大陸大多數(shù)專家的立場是，氯氮平誘發(fā)的心肌炎非常罕見。在丹麥的登記中，Rohde等人發(fā)現(xiàn)發(fā)病率為0.03%，沒有致命病例。
氯氮平快速劑量滴定是解釋氯氮平誘發(fā)心肌炎的關(guān)鍵。對特定患者來說，過快的氯氮平劑量滴定速度可能導(dǎo)致他們出現(xiàn)心肌炎，或者更準確地說，是氯氮平誘發(fā)的炎癥導(dǎo)致了心肌炎。我們最重要的建議是，始終使用緩慢且個體化的氯氮平劑量滴定速度，以及每周監(jiān)測CRP。
其他可能致命的氯氮平不良反應(yīng)
還有四種與死亡相關(guān)的氯氮平ADR：(1)便秘、(2)心律失常、(3)癲癇發(fā)作和(4)暈厥。
氯氮平是與體重增加、高血糖和高脂血癥密切相關(guān)的抗精神病藥物之一。在一項隊列研究的系統(tǒng)回顧中，氯氮平還與較高的心臟代謝相關(guān)風險相關(guān)。如前所述，使用氯氮平可帶來更長的生存時間，這一積極作用可能會超過它的代謝風險。
行為相關(guān)ADR
繼發(fā)于使用抗精神病藥物的行為相關(guān)ADR尚未得到足夠的重視，其中一個最好的例子就是氯氮平誘發(fā)的嚴重強迫癥(OCS)。Kim等人回顧了有限的現(xiàn)有文獻，并提供了非常有幫助的結(jié)論，即在減少/不減少氯氮平劑量的情況下，添加阿立哌唑可能是管理氯氮平相關(guān)OCS的一種很好的方案。未來的對照研究需要澄清這個結(jié)論是否正確。
氯氮平存在戒斷反應(yīng)。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該警告患者不要突然停用氯氮平，因為它可以引起戒斷反應(yīng)，如：(1)膽堿能反跳(包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、激越、神志不清和大汗)，(2)精神癥狀惡化和/或異常運動，以及(3)緊張癥。
當氯氮平因嚴重的不良反應(yīng)而需要突然停用時，2-3周內(nèi)緩慢增加抗膽堿能藥物的臨時治療可能是預(yù)防膽堿能反彈的較好選擇，而奧氮平可能是緩解精神癥狀戒斷反應(yīng)或異常運動的合理選擇。
雖然我們不建議對初診患者進行快速劑量滴定，但在罕見的情況下，我們曾在非常可控的住院條件下使用過這種方法，當時已知患者有嚴重的停藥癥狀，伴有精神病性癥狀發(fā)作或緊張癥，這些都是非常危險的情況。了解患者先前的治療劑量和耐受水平，以及氯氮平的鎮(zhèn)靜特性有助于醫(yī)生密切觀察患者。
6、建議更合理地使用氯氮平
更合理使用氯氮平應(yīng)基于以下三個方面：(1)對全球氯氮平藥品說明書進行修訂，以反映氯氮平藥代動力學(xué)的進展；(2)使用氯氮平時進行TDM以實現(xiàn)劑量個體化，和(3)緩慢而個體化的劑量滴定方案，定期監(jiān)測CRP，可以一定程度上避免心肌炎和其他氯氮平誘發(fā)的炎癥。
修訂全球氯氮平藥品說明書
全球各地的氯氮平藥品說明書應(yīng)報告：(1)亞洲人需要的劑量是美國處方劑量的一半；(2)臨床醫(yī)生應(yīng)注意，氯氮平患者的肺炎可能是高度致命的；(3)氯氮平誘發(fā)的心肌炎在劑量增加期間可通過緩慢的個體化滴定速度來降低其發(fā)生率。
TDM是個體化調(diào)整劑量的最佳方法
AGNP專家建議使用TDM，但在任何國家/地區(qū)都不是強制性的。在作者看來，氯氮平的使用應(yīng)該類似于鋰鹽，需要使用TDM指導(dǎo)給藥劑量。理想情況下，所有國家都應(yīng)提供氯氮平TDM，這是個體化給藥的最佳方式，因為它能綜合反映影響劑量的遺傳因素、環(huán)境因素和個體變量以及每種藥物的藥代動力學(xué)特征。此外，為了減少氯氮平不良反應(yīng)，以及靈活調(diào)整劑量，進行TDM具有良好的成本效益。
氯氮平的足量足療程治療，足量指的是血清氯氮平濃度至少達到350ng/ml。而對于足療程，有人建議3個月，有人提出8周。此外，TDM有助于評估氯氮平門診患者的依從性，這可能預(yù)示著再次住院。
無法進行氯氮平TDM的精神科醫(yī)生可以使用在線補充表S1，它顯示了基于種族、性別、吸煙和某些DDIs推薦的氯氮平平均劑量。由于氟伏沙明是一種強效的酶抑制劑，所以我們不建議在沒有TDM的情況下與氯氮平合用。丙戊酸可抑制氯氮平代謝，同時又誘導(dǎo)去甲氯氮平代謝，最好避免聯(lián)用。
表S1 氯氮平平均維持劑量的當前建議（在無法進行TDM的情況下，如果患者對平均劑量沒有響應(yīng)，可以每天增加50毫克。沒有TDM的情況下請勿使用氟伏沙明）
C/D比,這里指氯氮平的濃度-劑量比,單位為ng/ml /mg/D;D,劑量mg/ D; ns,不吸煙;PM,不良代謝者;s,吸煙;TDM,治療藥物監(jiān)測;UM,超快速代謝者;US，美國。
a隨著新發(fā)布的TDM信息的獲得，這些基于線性藥代動力學(xué)的劑量建議將需要更新。氯氮平給藥盡可能簡單，包括劑量的四舍五入(600毫克/天可能比575毫克/天容易)和一天兩次給藥(早晨1/3，晚上2/3)或只在晚上，具體取決于個體偏好和ADR。
b研究顯示出很大的變異性;有些劑量校正系數(shù)為0.10-0.20，這就要求氯氮平的劑量要降低10-5倍。在北京安定醫(yī)院，不再使用氟伏沙明，因為一名氯氮平患者在聯(lián)用氟伏沙明時死亡。
c口服避孕藥或大量攝入咖啡因等強效抑制劑可能需要0.5的劑量校正系數(shù)。
d在亞洲，我們的數(shù)據(jù)僅限于門診病人的TDM診斷樣本，其中高體重指數(shù)(約30及以上)的病人表現(xiàn)為氯氮平PMs。在美國肥胖患者中，我們推薦TDM，因為我們只有一個統(tǒng)計模型和亞洲數(shù)據(jù)。
e強效酶誘導(dǎo)劑的劑量校正系數(shù)為1.5-2.0。這是一個粗略的估計，最好是使用TDM。強效酶誘導(dǎo)劑有利福平、苯妥英、苯巴比妥和卡馬西平(一些國家的藥品說明書建議不要使用卡馬西平的聯(lián)合處方，因為卡馬西平與粒細胞缺乏有關(guān))。目前還沒有關(guān)于大劑量奧卡西平(≥1200 mg/天)或托吡酯(≥400mg/天)的研究，但它們可能是潛在的酶誘導(dǎo)劑。
f表格未能為歐洲白種人提供不同的劑量建議，但一項意大利門診研究表明，歐洲人可能需要200-400毫克/天，而美國患者需要300-600毫克/天。
g在沒有TDM時，我們不推薦>1000mg/天的處方劑量。
緩慢和個體化的CRP水平滴定
在許多國家，根據(jù)藥代動力學(xué)參數(shù)進行個體化滴定可能是有益的。在線補充表S2提供了我們對住院病人劑量滴定的建議，在線補充表格S9提供了預(yù)防氯氮平誘導(dǎo)心肌炎的建議。
表S2 住院患者氯氮平滴定建議。如果每周CRP異常，要等CRP恢復(fù)正常才能進行劑量增加。滴定前停止使用氟伏沙明，丙戊酸或口服避孕藥。
亞洲人
第一周
晚上服用第一劑12.5mg，以避免鎮(zhèn)靜和體位性低血壓。
如果耐受，每日劑量增加12.5mg，夜間保持約2/3(避免在周末增加劑量)。
第一周結(jié)束時，目標劑量為50mg /天。
第二周
若能耐受，每兩天增加一次，每次25mg，夜間保持2/3左右(周末忌加量)。
第二周結(jié)束時目標劑量100mg/天。
第三周
若能耐受，每兩天增加一次，每次25mg，夜間保持2/3左右(周末忌加量)。
第三周結(jié)束時，目標劑量為150mg/天。
第四周及之后的幾周
對于非吸煙女性，推薦目標劑量150mg/天，男性吸煙者300mg/天。
增加劑量：每次25mg/天，不能超過50mg/周。
如果有TDM，在達到150mg/天后1周，測量氯氮平血藥濃度以確定目標劑量。
美國白人和非裔美國人
第一周
晚上服用第一劑12.5mg，以避免鎮(zhèn)靜和體位性低血壓。
如果耐受，每日劑量增加25mg，夜間保持約2/3(避免在周末增加劑量)。
第一周結(jié)束時，目標劑量為50mg/天。
第二周
若能耐受，每兩天增加一次，每次50mg，夜間保持2/3左右(周末忌加量)。第二周結(jié)束時目標劑量200mg/天。
第三周
若能耐受，每兩天增加一次，每次50mg，夜間保持2/3左右(周末忌加量)。
第三周結(jié)束時，目標劑量為300mg/天。
第四周及之后的幾周
對于不吸煙女性，推薦目標劑量300mg/天，男性吸煙者600mg/天。
增加劑量：每次50mg/天，不能超過100mg/周。
如果可以使用TDM，則在達到300mg/天后1周，測量氯氮平血藥濃度以確定目標劑量。
表S9 氯氮平引發(fā)心肌炎的病理生理學(xué)
氯氮平致心肌炎的病理生理學(xué)
首先，氯氮平滴定太快會導(dǎo)致CRP升高和/或發(fā)熱。
第二，細胞因子釋放會降低氯氮平代謝(正反饋機制)。
第三，如果氯氮平血藥濃度持續(xù)升高，炎癥發(fā)展為心肌炎，還可能伴隨自身抗體的發(fā)展。
相同的生理病理學(xué)適用于快速滴定過程中氯氮平誘發(fā)的所有炎癥：
其他炎癥，如氯氮平引起的心包炎；
早期癥狀，氯氮平引起的發(fā)燒或CRP升高。
氯氮平誘發(fā)心肌炎的預(yù)防
·緩慢且個體化的滴定:見表S2。沒有任何先驗方法可以識別氯氮平遺傳PMs。
·我們對CRP的經(jīng)驗：
基線：不建議在CRP恢復(fù)正常之前開始使用氯氮平。
持續(xù)6周或直到達到維持劑量：如果CRP在基線正常后出現(xiàn)異常，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮是否存在感染或氯氮平誘發(fā)炎癥的可能性。兩者都與氯氮平代謝降低相關(guān)；在CRP恢復(fù)正常之前，最好不要增加氯氮平的劑量。
這是澳大利亞專家推薦的替代廣泛監(jiān)測的一種廉價而簡單的方法。
·我們在肌鈣蛋白方面的經(jīng)驗：
在CRP異常后，肌鈣蛋白總是會出現(xiàn)異常。
對于資源較少的國家，我們不建議使用每周肌鈣蛋白作為標準檢測方法，因為它成本較高。CRP更容易獲得，而且敏感性更好。
不幸的是，還有兩個不可預(yù)測的變量會使患者表現(xiàn)為氯氮平弱代謝：即遺傳因素和未檢測到的炎癥。為了避免這些情況，我們的住院方案建議在測量CRP的同時測量WBC：在基線和氯氮平劑量滴定的前8周，或達到氯氮平的目標劑量為止。
在CRP恢復(fù)正常之前，不應(yīng)使用氯氮平，這樣可以避免對不明炎癥患者使用氯氮平。隨后，如果CRP升高或患者出現(xiàn)發(fā)熱，則表明該患者的劑量滴定速度太快，在CRP恢復(fù)正常之前，不應(yīng)進一步增加氯氮平的劑量。這可以防止氯氮平誘發(fā)炎癥的進一步發(fā)展。
COVID-19感染
在缺少氯氮平患者感染COVID-19數(shù)據(jù)的情況下，根據(jù)氯氮平藥理學(xué)性質(zhì)，我們可以假設(shè)氯氮平可能通過免疫機制失衡而增加受感染患者患肺炎的風險。
更重要的是，在CODIV-19流行期間，精神科醫(yī)生應(yīng)該告知氯氮平患者和家屬，并向他們解釋，如果患者出現(xiàn)發(fā)燒或類似流感的癥狀，他們應(yīng)該咨詢其精神科醫(yī)生，如果他們聯(lián)系不到醫(yī)生，患者應(yīng)該將氯氮平的劑量減半。
如果患者因COVID-19肺炎而住院，治療醫(yī)師需要評估氯氮平中毒的癥狀，因為將劑量減半可能不足以達到所有患者的治療目標，需考慮將劑量降至原劑量的三分之一，甚至停止用藥。一旦炎癥和發(fā)熱癥狀消失，氯氮平的劑量可以慢慢恢復(fù)到以前的劑量水平。
7、未來：技術(shù)不斷推向市場
近些年來，藥物遺傳學(xué)檢測、WBC監(jiān)測和TDM等新技術(shù)都有了一些重大的商業(yè)化和/或發(fā)展。目前的藥物遺傳學(xué)檢測不應(yīng)用于氯氮平患者。迄今，還不清楚床旁檢測WBC或TDM的設(shè)備是否能為氯氮平使用帶來更多助益，或許只是增加了治療成本?，F(xiàn)在就斷言這些正在研發(fā)的床旁檢測TDM是否足夠簡便和便宜，還為時尚早。
