撰文 | Garry Hamilton
編譯 | 顧卓雅
人類的基因組從哪里來？
毋庸置疑，我們的基因組一半來自父親，一半來自母親。但是，你或許有所不知，母親給你的基因組要比父親多一點(diǎn)點(diǎn)。
這多出的一點(diǎn)點(diǎn)來自母親的線粒體。作為生命的能量工廠，線粒體從受精卵開始就為個(gè)體生長發(fā)育的每個(gè)環(huán)節(jié)提供著能量，它擁有自己的基因組并可以進(jìn)行自我復(fù)制。線粒體非常重要，卻變異快速，一旦出了問題就會引起嚴(yán)重的疾病。英格蘭東北部城市桑德蘭的莎倫·貝納蒂（Sharon Bernardi）就是線粒體疾病的受害者，她的七個(gè)孩子全部死于線粒體疾病，其中六個(gè)在出生后數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡。目前，英國每6500個(gè)新生兒中就有一個(gè)患有線粒體缺陷，嚴(yán)重時(shí)會危及生命，但目前針對線粒體疾病尚無有效的療法，許多婦女只能承受失去子女的痛苦。
今年2月，英國下議院通過了應(yīng)用線粒體置換療法的法案，該療法可以將卵子中不正常的線粒體用其他女性健康的線粒體來替換，是目前讓患有線粒體疾病的婦女生出健康孩子的唯一可行方法。通過這一療法出生的孩子將擁有一個(gè)父親和兩個(gè)母親的遺傳物質(zhì)，供體女性的線粒體基因組占孩子全部基因組的百分之一。
此前，用三人的遺傳物質(zhì)產(chǎn)生后代的提議已經(jīng)過了長達(dá)三年半的倫理討論。法案雖已通過，許多科學(xué)家仍然擔(dān)心這個(gè)決定過于草率。
由于線粒體基因組很小，很多支持者認(rèn)為，線粒體置換對胎兒表型不會有太大影響。的確，人類的核基因組由30億對堿基組成，包含約2萬個(gè)基因，而線粒體基因組只有1萬7千對堿基，僅有37個(gè)基因。不僅如此，線粒體基因組的變異速度還很快，大約是核基因組的十倍，普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為這些變異是中性的，不會影響功能，僅能反映過去的遷徙歷史。
然而，早在二十世紀(jì)80年代，美國布朗大學(xué)的進(jìn)化生物學(xué)家戴維·蘭德（David Rand）就提出，線粒體的變異可能不是中性的，而是“控制了重要的代謝”。隨著研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明，線粒體不僅僅是能量工廠，同時(shí)也會影響包括細(xì)胞凋亡和免疫應(yīng)答在內(nèi)的一系列細(xì)胞活動。
線粒體的差異是否能導(dǎo)致功能上的差異，驗(yàn)證方法之一就是交換實(shí)驗(yàn)。但這個(gè)看似簡單的方法要在哺乳動物中實(shí)現(xiàn)卻困難重重。蘭德最初選用了果蠅。他先雜交了兩個(gè)線粒體不同的果蠅品系，再進(jìn)行多次回交，直到兩個(gè)品系的線粒體完全互換。隨后，他將核基因組相同、線粒體基因組不同的果蠅放在一個(gè)籠子里繁衍，隨后發(fā)現(xiàn)擁有特定線粒體的果蠅很快占據(jù)了多數(shù)，這說明線粒體中的某些功能賦予了這些果蠅生存優(yōu)勢。
線粒體的差異不僅僅體現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室中。二十年多年前，美國斯克里普斯海洋研究所（Scripps Institution of Oceanography）的榮恩·伯頓（Ron Burton）發(fā)現(xiàn)太平洋沿岸的一類微小的橈足類甲殼動物在雜交后會發(fā)生劇烈的適應(yīng)性崩潰。有兩條線索讓伯頓懷疑原因是核基因組和線粒體基因組的錯配。首先，這兩個(gè)群體的線粒體基因組差異巨大；其次，發(fā)生的適應(yīng)性缺陷都源于能量產(chǎn)生方面的問題。這個(gè)懷疑在伯頓的實(shí)驗(yàn)室變成了板上釘釘?shù)氖聦?shí)。伯頓使用不健康的個(gè)體進(jìn)行雜交使線粒體和核基因組能正常配對，得到的后代都很健康。
哺乳動物中的實(shí)驗(yàn)盡管進(jìn)行得非常艱難，但也得到了一些類似的結(jié)論。費(fèi)城兒童醫(yī)院的線粒體和表觀遺傳醫(yī)學(xué)中心負(fù)責(zé)人道格拉斯·瓦利斯（Douglas Wallace）通過雜交實(shí)驗(yàn)得到了核基因組相同、線粒體基因組不同的小鼠。這些雜交小鼠的生理節(jié)律發(fā)生了改變，而且在迷宮中表現(xiàn)較差，在實(shí)驗(yàn)條件下更容易緊張。而人類中只有間接證據(jù)表明線粒體的影響，特定的線粒體單倍型可能與一些代謝紊亂如二型糖尿病、帕金森病和癌癥相關(guān)，而一些正常的變異則可能與基本的性狀，如壽命和運(yùn)動能力有關(guān)。2009年發(fā)表的一項(xiàng)研究比較了兩個(gè)歐洲的人類家系，他們的核基因組相同，因?yàn)榫€粒體不同被稱為J和H。研究發(fā)現(xiàn)，J類人群的細(xì)胞中線粒體數(shù)量是H類人群中線粒體數(shù)量的兩倍，這將大大影響線粒體蛋白的產(chǎn)量和產(chǎn)能能力，從而影響許多的生命活動。
那么這些變異到底如何影響這樣廣泛的生物學(xué)功能呢？部分的影響似乎源于它們和核基因組的關(guān)聯(lián)。核基因中大約有1500個(gè)基因與線粒體的功能相關(guān)，其中76個(gè)基因編碼的蛋白質(zhì)可以和線粒體編碼的多肽結(jié)合。3D建模結(jié)果表明，如果核蛋白與線粒體蛋白的結(jié)合非常精確，那么僅僅一個(gè)變異都可能破壞這種結(jié)合。而產(chǎn)能過程中產(chǎn)生的許多分子，如自由基，會對衰老、炎癥和一些基本細(xì)胞功能有直接的影響。此外，今年五月，耶魯大學(xué)的杰拉爾德·沙德爾（Gerald Shadel）的研究團(tuán)隊(duì)在小鼠中發(fā)現(xiàn)，線粒體DNA可以自己觸發(fā)一種對抗病毒感染的先天免疫應(yīng)答?？茖W(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，線粒體存在著“一基因兩用”的情況。比如2001年日本研究者發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)保護(hù)因子humanin可以在糖尿病易發(fā)小鼠和大鼠中提高胰島素敏感性，而這個(gè)多肽的編碼區(qū)位于16S核糖體RNA編碼區(qū)內(nèi)部。三月，美國研究者發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)例子，MOTS-c，這個(gè)基因也隱藏在另一個(gè)基因內(nèi)，其編碼的蛋白類似于一種激素，可以提高小鼠的胰島素敏感性并防止肥胖。
現(xiàn)在，科學(xué)家懷疑有許多未知基因隱藏在線粒體基因組中，它們編碼的多肽或RNA可能參與了線粒體-核基因組的互作。這種高度進(jìn)化的互作讓很多研究者擔(dān)心線粒體置換療法的安全性。他們認(rèn)為在其他生物中進(jìn)行的線粒體交換實(shí)驗(yàn)不該被忽視，因?yàn)槿祟愒诰€粒體-核基因組互作上與其他物種非常相似。伯頓表示，在替換療法中，線粒體-核基因組互作帶來的影響可能在出生時(shí)并不顯著，但是對代謝的方方面面影響很可能會在數(shù)十年間體現(xiàn)出來。
德國蒂賓根大學(xué)進(jìn)化生物學(xué)家克勞斯·萊因哈特（Klaus Reinhardt）、澳大利亞莫納什大學(xué)戴米恩·道林（Damian Dowling）和英國薩塞克斯大學(xué)的愛德華·莫羅（Edward Morrow）2013年在《Science》雜志上表達(dá)了他們的擔(dān)憂，他們認(rèn)為應(yīng)該深入研究線粒體置換療法對成年后的影響，并且應(yīng)該在置換療法前進(jìn)行單倍型匹配，以便找到最適合的線粒體。
然而，英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)和俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)（OHSU）的科學(xué)家們作為線粒體置換療法的先驅(qū)，指出他們在2009年已經(jīng)成功通過線粒體置換療法誕生了健康的恒河猴。他們認(rèn)為線粒體交換實(shí)驗(yàn)中使用的果蠅和小鼠已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室自交了多年，所以不同株系的基因型差異巨大，容易造成線粒體不匹配，而人類一直處于混交中，不同人的遺傳差異沒有那么大。
最終，英國人工授精與胚胎學(xué)管理局（HFEA）發(fā)表了一封書面聲明來回答這些問題，聲明指出，他們可以考慮“將單倍型匹配作為初篩，但可能用處不大?！?br>
實(shí)際上，擁有雙親之外線粒體的案例之前就已經(jīng)存在了。二十世紀(jì)90年代晚期，美國曾使用健康供體的細(xì)胞質(zhì)來治療不孕癥，替換過程可能也伴隨了線粒體置換，當(dāng)時(shí)有17例成功孕育了新生兒。2001年，這種療法在美國食品藥物管理局（FDA）要求對其進(jìn)行臨床安全研究后隨即終止，但之后并沒有對這些孩子出生后的健康情況進(jìn)行跟蹤研究。
另外，還有人認(rèn)為法案的通過可能會導(dǎo)致療法的過度使用。在監(jiān)管不力時(shí)，會發(fā)生過多的線粒體更換。但也有科學(xué)家認(rèn)為立法已經(jīng)足夠明確，供體線粒體僅僅會被用于防止線粒體疾病。
你的基因組從誰那兒來？答案不再是唯一的。在不久的將來，有人可能會擁有來自三人的基因組。不一樣的線粒體基因組會帶來什么樣的改變呢？讓我們謹(jǐn)慎前行，拭目以待。
編譯來源：Garry Hamilton. (2015). The mitochondrial mystery. Nature, 525(7568): 444–446.
