摘要；中藥以其自身獨(dú)特的優(yōu)勢倍受藥學(xué)界的關(guān)注，中藥透皮吸收促進(jìn)劑已成為經(jīng)皮給藥研究的熱點(diǎn)之一。研究較多的中藥透皮吸收促進(jìn)劑有薄荷醇、冰片、精油類等多種中藥提取物，應(yīng)用中可單獨(dú)作用，也可與化學(xué)透皮吸收促進(jìn)劑聯(lián)合使用。對中藥促透機(jī)制的研究也是當(dāng)前藥學(xué)界的熱點(diǎn)之一。在概述這些研究成果的基礎(chǔ)上，就中藥透皮吸收促進(jìn)劑的開發(fā)提出一些思路。
經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal delivery systems，TDS）是指經(jīng)皮膚給藥而起全身治療作用的控釋制劑。TDS是一種極有前途的劑型，其研究已成為第3代藥物制劑開發(fā)研究的中心內(nèi)容之一。但是，由于皮膚的屏障作用，以及藥物本身的理化性質(zhì)等原因，很多藥物穿過皮膚的通透率很低，經(jīng)皮到達(dá)體內(nèi)的藥物很難達(dá)到有效的治療濃度。透皮吸收促進(jìn)劑（penetration enhancers，PE）的應(yīng)用，為TDS的研究與應(yīng)用帶來了契機(jī)。PE已成為增加藥物透皮吸收的首選方法，是許多藥物TDS研究中的重要環(huán)節(jié)。近年來，化學(xué)PE的應(yīng)用和透皮機(jī)制研究已經(jīng)比較成熟，中藥PE的研究也在研究者的努力下，以其具有時滯短、效果好、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，顯示出廣闊的發(fā)展前景。
中藥PE的應(yīng)用近況
中藥PE的研究起步較早，1989年Williams等發(fā)現(xiàn)植物油具有透皮吸收促進(jìn)作用。其后，使用植物揮發(fā)油（包括萜類及芳香族化合物等）作為PE的研究日益引起人們的重視。在中藥促進(jìn)劑研究領(lǐng)域，化學(xué)成分相對復(fù)雜的中藥揮發(fā)油和提取物一直是研究的重點(diǎn)之一。這類研究多以化學(xué) PE氮酮為對照，比較促滲效果。從20世紀(jì)90年代初開始，相關(guān)報(bào)道很多，主要為薄荷醇、冰片和精油類等。
薄荷醇：在中藥促進(jìn)劑中，薄荷醇是目前研究較多的一類物質(zhì)。薄荷醇為中藥薄荷蒸餾提取的單萜類物質(zhì)。可對水楊酸、抗生素、5－氟尿嘧啶、曲安縮松、雙氯滅痛等10多種藥物有良好的促滲作用。Kunta等研究了不同濃度的香芹酚、沉香醇、薄荷醇和d－檸檬烯對心得安的促滲作用，隨濃度的升高，四者都不同程度縮短了滯后時間，其中薄荷醇對心得安的促滲效果最好。王暉等用體外透皮實(shí)驗(yàn)比較了薄荷醇和氮酮單獨(dú)使用以及合用時對水楊酸的透皮影響。結(jié)果提示，單用時薄荷醇對水楊酸的促透作用比氮酮強(qiáng)，二者合用時促運(yùn)作用并不比單獨(dú)使用強(qiáng)，甚至可降低促透效果。王暉等還用相似的方法研究了薄荷醇和冰片對雙氧滅痛的經(jīng)皮透過作用，并將二者與氮酮的保透作用進(jìn)行比較。結(jié)果表明：薄荷酸、冰片對雙氯滅痛的透過量有顯著的促滲作用，但與氮酮相比促滲作用較弱，而時滯較短。因此，薄荷醇和冰片可望作為PE在某些藥物的TDS中應(yīng)用。許衛(wèi)銘等通過薄荷醇和氮酮對甲硝唑進(jìn)行透皮作用比較，發(fā)現(xiàn)含2％薄荷醇和2％氮酮均能促進(jìn)甲硝唑透過皮膚（P<0.01），兩者的透過率無顯著差異（P＞0.05），但薄荷醇價(jià)格比氮酮低廉，且薄荷醇為純中藥提取物，安全性大，外用時還有涼快感，因此用它作為外用制劑的助滲劑是很有價(jià)值的。王暉等以雙氯芬酸鈉和吲哚美辛為模型藥物，研究了薄荷醇對親水性和親脂性化合物透皮吸收的影響，發(fā)現(xiàn)薄荷醇對親水性和親脂性化合物的透皮吸收均有顯著的促進(jìn)作用，對后者的作用更強(qiáng)；兩者均可使貯庫效應(yīng)的時滯明顯延長。此外，還有報(bào)道薄荷油對達(dá)克羅寧有透皮吸收作用；薄荷腦對撲熱息痛、甲硝唑有明顯促透作用。由此可見，薄荷醇有望作為PE被廣泛應(yīng)用。
冰片：冰片為龍腦、異龍腦混合消旋體，幾乎不溶于水，易溶于醇。具有芳香開竅，止痛消炎的功效，能引藥由肌表直達(dá)湊理。冰片本身可作為透皮藥物，又是一種很好的PE。周成萍等研究了氮酮和冰片對雷公藤涂膜劑中有效成分雷公藤甲素透皮吸收的促進(jìn)作用，結(jié)果表明兩者均能促進(jìn)雷公藤甲素的透皮吸收，且兩者合用能產(chǎn)生協(xié)同作用，促透效果最好。朱健平等通過改良的Franz雙室滲透裝置以家兔在體試驗(yàn)和人體皮膚蒼白試驗(yàn)進(jìn)行藥物活體透皮試驗(yàn)證明，在整體兔試驗(yàn)中，龍腦能使水楊酸經(jīng)皮吸收增加；在志愿者前臂內(nèi)側(cè)試驗(yàn)中，龍腦能提高醋酸曲安奈松的生物利用度；在離體蛇蛻皮吸收試驗(yàn)中，龍腦能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，并存在劑量效應(yīng)關(guān)系，提出龍腦是一種有效的透皮促進(jìn)劑。孫亦群等在將傳統(tǒng)中藥制劑九分散改制成噴霧劑的過程中，通過透皮吸收實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，3％的冰片對樣品溶液的促滲效果最好，其最佳處方為：20％樣品乙醇溶液+3％冰片+5％甘油，再次證明冰片是有效的透皮促進(jìn)劑。
精油類：精油類的中藥促進(jìn)劑種類很多，如杜香萜烯、楓香油、當(dāng)歸揮發(fā)油、丁香揮發(fā)油、桉葉油等。李鳳龍等從細(xì)葉杜香中提取到一種油狀液體Lepaloine，經(jīng)體外透皮吸收試驗(yàn)，效果與氮酮相似。并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)它能促進(jìn)安定、丹參酮等藥物的透皮吸收。李蓓等以氮酮為對照，研究了楓香油對5種藥物的透皮促滲作用。結(jié)果顯示：楓香油有良好的促滲作用，甚至優(yōu)于氮酮，值得進(jìn)一步深入研究和開發(fā)。蔡貞貞等以阿魏酸為指標(biāo)成分，用體外透皮實(shí)驗(yàn)考察了當(dāng)歸所含揮發(fā)油對阿魏酸透皮吸收的影響。結(jié)果表明：1％， 2％，3％當(dāng)歸揮發(fā)油對阿魏酸的透皮吸收均有促透作用，其中以2％濃度促透作用較強(qiáng)，并且強(qiáng)于同濃度的冰片。沈崎等采用裸鼠皮膚為試驗(yàn)?zāi)Ｐ停⒁缘鳛閷φ?，研究了丁香揮發(fā)油、丁香油酚、丁香提取物對5－氟脲嘧啶的經(jīng)皮透過作用。結(jié)果顯示：丁香對5－氟脲嘧啶有顯著的促進(jìn)作用，丁香揮發(fā)油的增滲倍數(shù)為不含促進(jìn)劑對照組的110倍，丁香油酚為107倍，丁香提取物為18倍，氮酮為97倍，表明丁香揮發(fā)油、丁香油酚的促滲作用強(qiáng)于氮酮。李娟等研究了精油類促進(jìn)劑對非諾洛芬鈣經(jīng)皮滲透的影響，體外滲透實(shí)驗(yàn)表明；桉葉油＞薄荷素油＞桉葉油+丙二醇＞松節(jié)油＞月桂氮酮＞油酸。精油類促進(jìn)劑可明顯增加非諾洛芬鈣的經(jīng)皮吸收，其滲透系數(shù)和增滲倍數(shù)，均比其他促進(jìn)劑大；在上述促進(jìn)劑中丙二醇對該藥引起的時滯最大。陳鴻清等在制備鹽酸尼卡地平的凝膠骨架控釋貼劑（NC）的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)不同促滲劑對NC的促滲效果為：桉葉油＞松節(jié)油＞冬青油＞薄荷素油，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)5種濃度桉葉油的促滲作用以3％最強(qiáng)，時滯以5％最短，桉葉油的促滲作用與其濃度不存在依賴關(guān)系，表明3％桉葉油為該貼劑的最佳透皮促滲劑。沈琦等研究了不同濃度的肉桂油、高良姜油、丁香油等與乙醇、丙二醇合用對苯甲酸透皮吸收的影響，結(jié)果表明，肉桂油、丁香油、丁香酚、高良姜油對苯甲酸均具有一定的促滲作用，其中1％肉桂油效果為好。揮發(fā)油與乙醇、丙二醇合用，使苯甲酸的累積滲透量增大，但滲透系數(shù)減小，說明乙醇、丙二醇與肉桂油、丁香油合用對苯甲酸無協(xié)同作用。
此外，李中東等研究了桉油對丙酸氯倍他索乳膏（CBT）經(jīng)皮滲透和吸收作用，結(jié)果表明桉油可加快CBT經(jīng)皮滲透速度，也能增加皮層中CBT量，但有飽和性。因此建議CBT乳膏以少加（＜0.5％）或不加桉油為好。并且提出外用激素類乳膏（尤其是那些病人需要大面積、長期使用的制劑）應(yīng)慎加促透劑。
其他：相宏幸等用ddy系雄性小鼠腹部皮膚的 Franz擴(kuò)散他，以日本局方中的親水軟膏作為基底液，結(jié)果小豆蔻丙酮提取物能促進(jìn)脫氧皮醇的吸收，且經(jīng)硅膠柱層析法分離后進(jìn)行上述試驗(yàn)，證明松油醇以及乙酸松油醇為活性成分。難波恒雄等在進(jìn)行生藥浴液的研究時發(fā)現(xiàn)，川芎醚提取物中藁本內(nèi)酯、senkyunolide、蛇床內(nèi)酯、丁烯基呋內(nèi)酯、新蛇床內(nèi)酯均具有皮膚滲透作用，且川芎醚提取物、揮發(fā)油成分、甲醇提取物以及0.4％的藁本內(nèi)酯均能明顯促進(jìn)安息酸的透皮吸收，且這種作用與溫度有關(guān)，在40℃時效果最佳，但對水溶性物質(zhì)甘露醇的促進(jìn)作用卻不明顯。川穹水提取物對安息酸的透皮吸收幾乎沒有促進(jìn)作用，提示川芎中的促滲成分主要為揮發(fā)油。郝葆花等以肉桂醇提取物與另一芳香提取物按4.00：1.85比例混合而成C2－中藥促進(jìn)劑，使用時稀釋為6％濃度，用ICR小鼠腹部皮膚以及簡易透皮吸收樣品池，分另以3％氮酮和未加促滲劑的撲熱息痛液作對照，考察C2－中藥促進(jìn)劑對撲熱息痛透皮吸收的影響。試驗(yàn)證明，C2－中藥促進(jìn)劑和氮酮都能明顯地增加撲熱息痛的透皮滲透量，且增滲倍數(shù)無明顯差異。但C2－中藥促進(jìn)劑比氮酮起效快，即時滯短得多。這些中藥提取物的研究，發(fā)表相對較早，但后續(xù)研究進(jìn)展不足是其弱點(diǎn)。
中藥PE與化學(xué)PE的聯(lián)合應(yīng)用
多種促進(jìn)劑按一定比例合用，多數(shù)可以達(dá)到單一促進(jìn)劑無法達(dá)到的效果，但也有合用后效果較單用差的報(bào)道、目前尚末找到相關(guān)規(guī)律，具體效果要根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定。報(bào)道的中藥PE和化學(xué)PE的聯(lián)合應(yīng)用主要有以下幾種。
桉油+丙二醇：李娟等研究了揮發(fā)油類促進(jìn)劑對噻嗎洛爾貼劑的透皮吸收促進(jìn)作用。結(jié)果表明：桉油、松節(jié)油、薄荷素油及與丙二醇的復(fù)合物均能有效地促進(jìn)噻嗎洛爾的滲透。并首次發(fā)現(xiàn)2％桉油與丙二醇（1：1）混合物為最佳 PE，其促滲作用比3%氮酮與丙二醇（1：3）混合物要強(qiáng)。
薄荷醇+氮酮：崔燎等用體外透皮試驗(yàn)考察了薄荷醇對氯霉素經(jīng)皮吸收的影響。結(jié)果表明：薄荷醇均能顯著促進(jìn)氯霉素的經(jīng)皮吸收，其作用與氮酮相似，且在給藥36h 后，其作用似比氮酮更強(qiáng)；而1％薄荷酸與1%氮酮合用時，比兩者單獨(dú)應(yīng)用更強(qiáng)，提示兩者合用具有協(xié)同作用。王暉等研究發(fā)現(xiàn)，薄荷醇和氮酮聯(lián)用比單獨(dú)用任一種對吲哚美辛和雙氯芬酸鈉的促透效果更明顯，但時滯比單獨(dú)用薄荷醇要長。徐偉等研究發(fā)現(xiàn)薄荷醇與乙醇含用對水楊酸的透皮吸收有促進(jìn)作用，其中0.5％的薄荷醇、70％的乙醇溶液在 PH4.5時，對水楊酸的促滲效果最好。但是薄荷醇促進(jìn)水楊酸的透皮吸收是作用于角質(zhì)層還是作用于真皮層，還有待進(jìn)一步的研究。
薄荷醇+氮酮+丙二醇：王暉等用含薄荷醇的復(fù)合促透劑對鹽酸氯丙嗪透皮吸收作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)2％薄荷醇+4％氮酮+5％丙二醇+60％乙醇（濃度為75％）組成的復(fù)合促透劑，對鹽酸氯丙嗪的體外透皮吸收具有顯著的促進(jìn)作用。氮酮和丙二醇是經(jīng)常一同使用的促滲劑，少量丙二醇的加入可影響皮膚多層親油層和連續(xù)性通道，從而增加藥物的滲透性。但加入薄荷醇后其促滲機(jī)制如何，尚待進(jìn)一步研究。許衛(wèi)銘等在研究促進(jìn)劑對雙氯芬酸鈉的促透作用時發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用薄荷醇和氮酮雖有明顯的促透作用，但顯效較慢，而薄荷醇和氮酮、丙二醇聯(lián)合使用時，促滲效果更加明顯，顯效速度也明顯加快，2h后就出現(xiàn)顯著差異。提示薄荷醇－氮酮、薄荷醇－丙二醇系統(tǒng)為一種促透作用很強(qiáng)的二組分系統(tǒng)。
氮酮+薄荷油+輔助促進(jìn)劑：馬曉微等為探討不同的軟膏基質(zhì)對阿昔洛韋（ACV）透皮性能的影響，設(shè)計(jì)了4 種不同基質(zhì)的處方，實(shí)驗(yàn)證明，4種不同基質(zhì)軟膏中ACV的釋放速率與透皮速率均大于商品ACV軟膏，提示由卡巴浦、丙二醇、薄荷油、氮酮及輔助促進(jìn)劑組成的基質(zhì)是性能較好的ACV促進(jìn)劑。
桉樹腦+乙醇：Magnusson等研究了促透劑對一種三肽促甲狀腺素釋放激素（TRH）的透皮吸收的影響。50% 乙醇的加入可增加TRH的透皮量，以3％桉樹腦、香芹醇或薄荷醇加上47％乙醇都能更快使藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)透皮通量，其中桉樹腦+乙醇的效果最為顯著。
中藥PE促透機(jī)制的研究
Megumi等研究認(rèn)為，揮發(fā)油及植物油類等多屬萜（烯）類化合物，作用于皮膚后可不同程度地改變皮膚的理化性質(zhì)及皮膚的正常生理結(jié)構(gòu)，增加其通透性，其毒性弱于人工合成品。此外。關(guān)于中藥PE促透機(jī)制的研究主要有：
薄荷腦：張志平等在掃描電鏡下觀察到，用薄荷腦實(shí)驗(yàn)組的胎兒皮膚皺折增多，角質(zhì)層局部斷裂脫屑，翻卷呈破棉絮狀，表皮細(xì)胞間隙加寬，毛囊口擴(kuò)展，毛干的毛小皮剝脫而變細(xì)。提示薄荷腦促撲熱息痛的透皮吸收機(jī)制與改變表皮結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。
桉葉油：在對桉葉油中主要成分桉油精促透視制的研究中，采用差示掃描熱分析法檢查1，8－桉油精處理過的水合胼胝類脂模擬的皮膚角質(zhì)層，發(fā)現(xiàn)類脂熱轉(zhuǎn)變峰前移或消失，表明桉葉油可能對類脂雙分子層結(jié)構(gòu)有作用，能夠增加脂質(zhì)分子排列的紊亂度和流動性。張志燕等模擬皮膚類脂成分制備類脂液晶，采用偏振光顯微鏡、差示掃描熱分析、X－射線衍射及折射率等方法研究桉葉油與類脂液晶之間的相互作用。結(jié)果表明，桉葉油的加入可使液晶結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，在較高濃度時，桉葉油滲透進(jìn)入液晶結(jié)構(gòu)中，打亂甚至破壞液晶高度有序排列的結(jié)構(gòu)，但不影響類脂分子本身的結(jié)構(gòu)，這可能是桉葉油促透的原因之一。
油酸：Naik等研究了油酸的促透機(jī)制。體外研究表明，油酸的促透機(jī)制主要是脂質(zhì)液化（lipid fluidization）和脂質(zhì)相分離（lipid phase separation）。Naik等采用衰減全反射遠(yuǎn)紅外分光光度計(jì)考察油酸在人體內(nèi)的作用方式，結(jié)果證明了體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)論，并且發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)相分離作用可能起著主導(dǎo)作用。
杜香萜烯：金紅花等采用傅里葉變換紅外光譜－衰減全反射法測定皮膚經(jīng)不同濃度的杜香萜烯處理后角質(zhì)層成分的變化，發(fā)現(xiàn)杜香菇烯主要作用于角質(zhì)層的角蛋白，使角蛋白的構(gòu)型發(fā)生改變而起促進(jìn)透皮吸收作用。
其它：平其能等用傅里葉紅外變換光譜研究了丁子香酚、D－1，8－萜二烯和薄荷酮對他莫昔芬的促透機(jī)制，還測定了他莫昔芬在經(jīng)促透劑處理后的角質(zhì)層中的分配系數(shù)。結(jié)果表明，丁子香酚和D－1，8－萜二烯的促透機(jī)制是萃取角質(zhì)層脂質(zhì)和提高藥物在角質(zhì)層中的分配。但是薄荷酮的促透機(jī)制僅是提高對角質(zhì)層脂質(zhì)的萃取，使其屏障功能被破壞。
討論
目前，中藥PE的促透作用研究主要集中在中藥對化學(xué)藥物的促滲作用方面，而有關(guān)中藥之間的相互促滲作用報(bào)道很少。這可能是因?yàn)橹兴帍?fù)方制劑藥味較多、成分復(fù)雜，為藥物在體內(nèi)外的定量研究帶來一定的困難，但同時也提示我們復(fù)方中藥制劑中藥物之間的促滲研究具有較大潛力。
中藥PE的研究應(yīng)進(jìn)一步探討其透皮增效機(jī)制，對藥物在制劑中的應(yīng)用加強(qiáng)認(rèn)識和科學(xué)解釋，分析其理化性質(zhì)、皮膚結(jié)構(gòu)與藥物三者之間的關(guān)系，擴(kuò)大在TDS制劑中的利用，提出其作為PE篩選以及合理應(yīng)用的理論與實(shí)踐依據(jù)。同時，從中藥寶庫中尋找PE若能結(jié)合中醫(yī)藥理論，重視中醫(yī)藥文獻(xiàn)，可能會給該研究帶來更為廣闊的發(fā)展前景。
（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué) 科技史與科技考古系 方曉陽，葉青）
（中草藥）
