同步放化療是多種局部晚期腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，包括肺癌、膠質(zhì)瘤、頭頸部腫瘤及食管癌等。但同步放化療可引發(fā)多種并發(fā)癥，如口腔黏膜炎、食管炎、惡心、嘔吐、體重明顯降低以及放射誘導(dǎo)性肺損傷，導(dǎo)致非計(jì)劃性入院、急診治療及治療中斷，嚴(yán)重影響治療效果和患者體力狀況。 隨著技術(shù)進(jìn)步及設(shè)備成本的逐漸降低，質(zhì)子治療的應(yīng)用正在逐步增多，目前多應(yīng)用于兒童腫瘤、顱底腫瘤及原發(fā)性肝癌等的治療。盡管質(zhì)子同步化療可潛在減少治療相關(guān)毒性反應(yīng)，但鑒于質(zhì)子同步化療與光子同步化療的對比數(shù)據(jù)非常有限，質(zhì)子治療在同步放化療中的作用仍有待進(jìn)一步探究。
日前，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)放射腫瘤學(xué)系等機(jī)構(gòu)的研究人員開展了回顧性、非隨機(jī)效用對比研究，比較了接受質(zhì)子同步化療與光子同步化療患者的毒性反應(yīng)及療效。研究顯示，質(zhì)子治療可減少2/3的非計(jì)劃性入院相關(guān)不良事件，并且無病生存率和總生存率與光子同步化療相似。原文將于2019年12月在線發(fā)表于《JAMA Oncology》雜志上。
研究納入了賓夕法尼亞大學(xué)健康系統(tǒng)中于2011年1月1日至2016年12月31日接受質(zhì)子或光子同步化療的非轉(zhuǎn)移性腫瘤成年患者(≥18歲)。研究的主要終點(diǎn)為開始治療90天內(nèi)發(fā)生的≥3級CTCAEv4(不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn))不良事件，即可能需要非計(jì)劃性入院的嚴(yán)重不良事件。次要終點(diǎn)包括治療期間ECOG體力狀況下降、開始治療90天內(nèi)發(fā)生的≥2級CTCAEv4不良事件(即日常工具性活動(dòng)受限)、無病生存率以及總生存率。
研究選擇開始治療90天內(nèi)發(fā)生的≥3級CTCAEv4不良事件的原因包括：1)大多數(shù)放化療的早期不良事件發(fā)生于治療90天內(nèi)，多數(shù)事件在隨后會(huì)得到解決或改善；2)放療后發(fā)生的急性事件通常發(fā)生于這一時(shí)間段內(nèi)；3)通?？山邮軐?0天干預(yù)期作為腫瘤術(shù)后評估早期發(fā)病率和死亡率的時(shí)間段。
數(shù)據(jù)分析工作于2018年10月15日至2019年2月1日開展。研究人員應(yīng)用逆向評分加權(quán)的修正Poisson回歸模型建立不良事件結(jié)果模型，應(yīng)用加權(quán)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析患者生存情況，并通過集成機(jī)器學(xué)習(xí)方法估算傾向得分。
研究最終共納入1483例接受放化療的成年患者，男性935例(63.0%)，女性548例(37%)；其中391例接受質(zhì)子治療，1092例接受光子放療，1016例(93.0%)接受光子調(diào)強(qiáng)放療。腫瘤部位包括頭頸部、肺、腦部、食管/消化道、直腸及胰腺等?；颊叩闹形荒挲g為62歲(18~93歲)，質(zhì)子治療組患者的年齡顯著高于光子放療組(66歲 vs 61歲)，并具有更高的年齡調(diào)整前Charlson-Deyo共病癥指數(shù)得分。兩組患者的基線≥2級毒性反應(yīng)發(fā)生率和ECOG體力狀況相似。質(zhì)子治療組的靶區(qū)外組織總體劑量更低(14.1 vs 19.1 cGy/cc×106)，兩組的計(jì)劃靶區(qū)總體劑量無顯著差異(32.9 vs 33.5 cGy/cc×107)。
質(zhì)子治療組共發(fā)生45例治療90天內(nèi)≥3級CTCAEv4不良事件，光子放療組共有301例。在傾向得分加權(quán)分析中，質(zhì)子放化療患者的90天≥3級急性不良事件發(fā)生率顯著低于光子放化療患者(11.5% vs 27.6%)；出現(xiàn)ECOG體力狀況評分降低的質(zhì)子放化療患者顯著少于光子放化療患者(145例 vs 434例)；質(zhì)子放化療患者的90天≥2級急性不良事件發(fā)生率同樣顯著低于光子放化療患者(74.2% vs 84.8%)。
質(zhì)子治療組的中位隨訪時(shí)間為3.7年(0.1~6.5年)，光子放療組為4.2年(0.1~5.9年)。質(zhì)子治療組患者1年和3年無病生存率分別為70.0%和45.9%；光子放療組患者1年和3年無病生存率分別為67.3%和48.5%；傾向評分加權(quán)的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型顯示，兩組的無病生存率無顯著差異。質(zhì)子治療組患者1年和3年總生存率分別為83.0%和56.2%；光子放療組患者1年和3年總生存率分別為81.1%和57.9%；兩組的總生存率無顯著差異。
研究人員額外進(jìn)行了敏感性分析(sensitivity analysis)，以評估未統(tǒng)計(jì)的干擾因子對結(jié)果的影響，如患者的身體虛弱程度對治療90天內(nèi)≥3級CTCAEv4不良事件原始結(jié)果的影響。分析顯示，若改變研究的總體結(jié)果，患者的身體虛弱程度需在兩組間存在極大的不平衡。例如，假設(shè)因身體虛弱發(fā)生非計(jì)劃性入院的相對危險(xiǎn)值(RR)為2.00，那么光子放療組未統(tǒng)計(jì)的干擾因子的流行率(prevalence)需達(dá)到質(zhì)子治療組的200%，以消除兩組結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
研究顯示，與光子放療相比，質(zhì)子治療減少了近2/3的與非計(jì)劃性入院相關(guān)的治療90天內(nèi)嚴(yán)重不良事件，患者ECOG體力狀況下降程度更小，并且對患者日常工具性活動(dòng)的影響也更小。兩組患者的無病生存率或總生存率無顯著差異。
該研究對于今后的研究具有三個(gè)重要提示作用。首先，質(zhì)子治療具有更小的毒性反應(yīng)并且對患者體力的影響更小，可能通過降低入院費(fèi)用及提高患者和照護(hù)者的生活質(zhì)量抵消掉質(zhì)子治療高昂的前期成本。其次，質(zhì)子治療較低的毒性反應(yīng)為探索質(zhì)子治療與系統(tǒng)性治療聯(lián)合治療和/或劑量遞增治療的臨床試驗(yàn)提供了可能，可進(jìn)一步提高患者的生存率。第三，在該研究中，質(zhì)子治療組伴有更多共病癥的年齡較大患者的比例更大，并且毒性反應(yīng)更少，顯示年長的患者能夠耐受這種更高效的聯(lián)合治療方式。今后的質(zhì)子放化療臨床試驗(yàn)可放寬對年長或身體較弱患者的限制，這些患者在既往的聯(lián)合治療試驗(yàn)中往往被排除在外。
總體來說，質(zhì)子治療的患者不良事件發(fā)生率更低，可進(jìn)一步加強(qiáng)放化療的治療效果并且/或者拓寬了臨床試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)。仍需開展比較質(zhì)子與光子放化療的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證已取得的研究結(jié)果。（質(zhì)子中國 編譯報(bào)道）
