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單位：國家呼吸醫(yī)學(xué)中心 中日友好醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

對于重癥COVID-19的抗病毒治療，目前仍缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。Paxlovid/Molnupiravir主要針對起病5 d內(nèi)有高危因素的患者，可以預(yù)防病情加重。對于重型COVID-19患者，僅瑞德西韋有條件被推薦（弱）^[1]，但目前國內(nèi)尚無此藥。而對于危重型COVID-19患者，并無推薦的抗病毒藥物。我們在「推薦意見」中推薦的重癥COVID-19的抗病毒治療，實(shí)際上是借用了預(yù)防有高危因素的輕癥患者轉(zhuǎn)為重癥的治療措施，這必然存在一定問題。重癥COVID-19要經(jīng)過病毒復(fù)制→免疫應(yīng)答→炎癥反應(yīng)過激→重癥的病理生理過程。抗病毒治療最關(guān)鍵的時(shí)期是早期，即病毒復(fù)制期，此時(shí)抗病毒治療效果最佳。一旦病毒開始大量復(fù)制，加之炎癥反應(yīng)的出現(xiàn)，再使用抗病毒治療的效果可能無法達(dá)到預(yù)期。因此我們推薦抗病毒治療在早期進(jìn)行，但對于重癥患者，就診時(shí)已處于免疫應(yīng)答甚至過度炎癥反應(yīng)階段，此時(shí)抗病毒治療的效果將大打折扣。

1. 重癥COVID-19患者病毒負(fù)荷重，排毒時(shí)間長

42歲男性患者，未接種新冠疫苗，腎移植術(shù)后11年，長期服用抗排異藥物。2022年12月15日起病，12月28日進(jìn)展為重癥COVID-19，2023年2月10日新冠核酸轉(zhuǎn)陰，病毒排毒時(shí)間為57 d，病程期間間隔使用3次Paxlovid。當(dāng)時(shí)考慮對于重癥COVID-19患者，降低病毒載量可能會(huì)減少病毒持續(xù)復(fù)制引起的炎癥風(fēng)暴。因此，即使病程超過5 d，我們?nèi)匀患佑昧丝共《局委煛?o:p>

對于重癥COVID-19患者，無論其有無合并基礎(chǔ)疾病或疾病種類如何，其病毒負(fù)荷都要重于輕癥患者，重癥患者平均病毒載量是輕癥患者的60倍，而且是高水平、長時(shí)間復(fù)制。重癥COVID-19患者病毒排毒時(shí)間更長，90%的輕癥患者排毒時(shí)間少于10 d，而重癥患者排毒時(shí)間往往超過10 d^[2]。對于發(fā)病5 d后的重癥COVID-19患者，是否需要抗病毒治療，這是值得我們思考的問題。尤其對于特殊人群，如免疫抑制患者，其病毒負(fù)荷更重，排毒時(shí)間更長，多數(shù)排毒時(shí)間在25 d以內(nèi)，少數(shù)超過30 d，甚至超過100 d^[3-5]。對于此類病毒持續(xù)高水平復(fù)制的患者，需不需要抗病毒治療？

2. Paxlovid存在“反彈現(xiàn)象”

使用Paxlovid會(huì)出現(xiàn)“反彈現(xiàn)象”，即病毒轉(zhuǎn)陰和癥狀消失數(shù)天后出現(xiàn)病毒復(fù)陽，并重新出現(xiàn)感冒癥狀^[6]。盡管均為個(gè)案報(bào)道，文獻(xiàn)報(bào)道癥狀均較輕，無需特殊處理，但確實(shí)存在。在RA患者的隊(duì)列研究中，反彈現(xiàn)象高達(dá)8%。對于嚴(yán)重免疫抑制患者，更需警惕病毒反彈，但延長抗病毒治療，尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對于出現(xiàn)“反彈現(xiàn)象”的患者，需不需要抗病毒治療？

3. 抗病毒治療存在的問題

目前對于重癥COVID-19患者的抗病毒治療仍然存在一些問題，①沒有針對重癥患者的嚴(yán)格證據(jù)；②療程不明確：對于重癥、免疫抑制患者，是否適當(dāng)延長抗病毒治療時(shí)間？③Paxlovid抗病毒治療后的“反彈現(xiàn)象”，是否需要延長或重啟抗病毒治療？④其他藥物：如阿茲夫定、單克隆抗體在重癥患者中的療效如何？

二、重癥COVID-19的抗炎治療

大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，對于重型及危重型COVID-19，早期、足量、足療程抗炎治療能夠改善患者預(yù)后。「推薦意見」也對抗炎治療進(jìn)行了重點(diǎn)推薦，治療藥物包括激素、巴瑞替尼及托珠單抗，但臨床實(shí)踐更為復(fù)雜。

1. 病例一

58歲女性患者，高血壓、慢性支氣管炎病史，發(fā)熱伴咳嗽9 d，加重2 d，2022年12月19日入ICU（D9）。12月13日新冠抗原（+），12月17日新冠核酸（+）。入院后給予經(jīng)口氣管插管及機(jī)械通氣，PEEP 12 cmH₂O，FiO₂ 1.0，俯臥位通氣。血?dú)夥治觯簆H 7.396，PaCO₂ 38.5 mmHg，PaO₂ 68.9 mmHg，同時(shí)予以其他臟器支持，去甲腎上腺素維持血壓。下圖為患者發(fā)病第8天的胸部CT。

患者2022年12月18日胸部CT

入院后予其標(biāo)準(zhǔn)抗炎治療，甲強(qiáng)龍40 mg 1周，巴瑞替尼4 mg連用6 d，Paxlovid連用5 d。患者PCT、WBC和CRP均明顯下降。

發(fā)病第16天（2022年12月26日）復(fù)查胸部CT發(fā)現(xiàn)病變加重。

患者2022年12月26日胸部CT

患者病變加重?zé)o法用繼發(fā)感染解釋。病變的性質(zhì)和分布更像原發(fā)?。ú《靖腥荆┧?。所以繼續(xù)甲強(qiáng)龍（40 mg qd）和巴瑞替尼（4 mg qd）治療，炎癥指標(biāo)逐漸下降，但影像學(xué)仍在進(jìn)展。遂于VV-ECMO支持下行冷凍肺活檢，結(jié)果示：肺組織大部分肺泡間隔增寬，間質(zhì)疏松水腫，纖維細(xì)胞及纖維母細(xì)胞增生，少量淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞及個(gè)別中性粒細(xì)胞浸潤，局灶細(xì)支氣管周上皮化生，伴鱗化，部分肺泡上皮增生，肺泡腔內(nèi)見組織細(xì)胞聚集，少量纖維素、淋巴細(xì)胞及個(gè)別中性粒細(xì)胞滲出，伴機(jī)化，較多Masson小體填充，可見透明膜，伴透明膜纖維化；小氣道黏膜偶見個(gè)別中性粒細(xì)胞浸潤。符合急性肺損傷增殖期及纖維化期改變。

發(fā)病第26天胸部CT示“白肺”?；颊咦罱K未能救治成功。

為何影像及氧合加重，出現(xiàn)肺纖維化？我們分析原因，①可能存在抗炎治療延遲：RECOVERY研究抗炎治療時(shí)間為發(fā)病8～9 d（5～13 d）^[7]，我們的抗炎時(shí)間為發(fā)病11 d（9～14 d）甚至更長；②可能存在抗炎劑量不足：RECOVERY研究中地塞米松用量為6 mg/d，CoDEX研究中（中重度ARDS）地塞米松用量為10～20 mg/d^[8]；我們推薦地塞米松6 mg或甲強(qiáng)龍40 mg，但對于重癥患者，這種推薦劑量是否合適？③聯(lián)合：單用激素不能完全抑制炎癥反應(yīng)，需聯(lián)合托珠單抗和/或巴瑞替尼，具體應(yīng)如何實(shí)施？

2. 病例二

84歲男性患者，既往冠心病、陳舊性心肌梗死，未接種新冠疫苗。2022年12月15日起病，12月27日診斷為COVID-19，Paxlovid治療5 d停用，同時(shí)抗炎。2023年1月9日肺部病變吸收，予以出院。

1月26日再次發(fā)熱、呼吸困難加重，鐵蛋白513.5 ng/ml，IL-6 3834.49 pg/ml。入院后細(xì)菌、真菌、病毒的病原學(xué)檢查均為陰性，未找到繼發(fā)感染的證據(jù)。ANCA+ANA、肌炎抗體譜均陰性。予甲強(qiáng)龍80 mg qd 3 d，后改為40 mg qd。治療后炎癥指標(biāo)逐漸下降，影像學(xué)吸收。

患者影像學(xué)變化

該患者第一次出院后應(yīng)繼續(xù)抗炎治療，可能由于抗炎療程不足，導(dǎo)致出現(xiàn)了炎癥的“反彈”。

3. 病例三

58歲男性患者，糖尿病病史，由于病情較重，2022年12月23日（起病14 d）胸部CT如下圖所示。

患者2022年12月23日胸部CT

于起病16 d行氣管插管機(jī)械通氣，但氧合仍難以維持，12月25日啟動(dòng)ECMO。

予地塞米松10 mg qd，同時(shí)予巴瑞替和托珠單抗治療，患者CRP明顯下降。1月4日因患者循環(huán)不穩(wěn)，擔(dān)心管路相關(guān)血流感染引起感染性休克，撤離ECMO。在ECMO期間，患者臨床指標(biāo)和氧合均得到明顯改善，影像學(xué)明顯吸收。

患者胸部CT變化情況

1月9日4:00患者血壓下降[60/40 mmHg，去甲腎上腺素1.4 μg/（kg·min）]，心率120～130次/min，PFR由200 mmHg降至106 mmHg。調(diào)整治療策略：更換PICC、動(dòng)脈/拔除血濾管，多黏菌素+替加環(huán)素+阿米卡星+萬古霉素抗感染，補(bǔ)液：2023年1月9日和10日共補(bǔ)液11000 ml，去甲腎上腺素劑量由1.4下調(diào)至1.0 μg/（kg·min）。1月10日胸部CT示：肺內(nèi)滲出增多，符合COVID-19特點(diǎn)。

患者2023年1月10日胸部CT

2023年1月10日BALF NGS陰性，WBC/PCT無繼續(xù)升高，新冠核酸CT值35，IL-6 3090 pg/ml。予甲強(qiáng)龍（80 mg qd）聯(lián)合托珠單抗治療，去甲腎上腺素逐漸減量，至1月13日停用，1月16日患者影像學(xué)明顯改善。

患者2023年1月16日胸部CT

這例患者在最初病情好轉(zhuǎn)后，我們將抗炎藥物減量，但后期出現(xiàn)了較嚴(yán)重的炎癥“反彈”。

4. 抗炎治療存在的問題

從上述幾個(gè)病例可以發(fā)現(xiàn)，重癥COVID-19患者的抗炎治療仍存在諸多問題，如抗炎治療的時(shí)機(jī)如何把握？藥物使用劑量是多少？療程多久？是否需要聯(lián)合治療？是否需要減量？此外，抗炎治療存在的最大問題是如何平衡其與感染之間的關(guān)系及其處理對策。

三、重癥COVID-19合并感染

對于重癥COVID-19患者，如存在高齡、多種合并癥、嚴(yán)重免疫功能受損、大量應(yīng)用抗生素及抗炎藥物、ICU相關(guān)因素（如氣管插管、鎮(zhèn)靜等）均是導(dǎo)致合并感染高發(fā)的危險(xiǎn)因素。我們對入ICU早期（＜48 h）的123例重癥COVID-19患者的BALF標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)共感染細(xì)菌占22%，共感染曲霉占17.9%，免疫抑制宿主共感染：CMV為4.9%，PCP為2.4%。入ICU后（＞48 h），細(xì)菌感染發(fā)生率為40.3%，曲霉感染發(fā)生率為13%。此類患者的抗炎治療風(fēng)險(xiǎn)很大，對于臨床醫(yī)生也是非常棘手的問題。

（3）如何早期治療：根據(jù)入院前治療場所選擇抗菌藥；對于免疫抑制宿主，經(jīng)驗(yàn)性覆蓋PCP及CMV；若具備IPA危險(xiǎn)因素，預(yù)防性予以抗真菌藥物。但效果如何，仍未可知。

73歲男性患者，糖尿病、肺氣腫病史，接種3針新冠疫苗。2022年12月15日起病，12月20日診斷為COVID-19。主訴：發(fā)熱10 d，呼吸困難5 d。經(jīng)鼻高流量FiO₂ 1.0，PFR 74 mmHg，RR 33次/min。12月28日氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣，PC模式，PC 18 cmH₂O，PEEP 10 cmH₂O，FiO₂ 0.9，Vt 300 ml，MVe 10.7 L/min。血?dú)夥治觯‵iO₂ 0.9）：pH 7.03，PaCO₂ 128 mmHg，PaO₂ 128 mmHg，cLac 0.8 mmol/L，PFR 146 mmHg。氧合難以維持，遂于12月28日建立VV-ECMO?？紤]患者恢復(fù)需要很長時(shí)間，又需大量抗炎治療，為了防止院感，于12月29日行氣管切開。對于ECMO的建立，除了考慮早期原發(fā)病的治療，還要兼顧后期并發(fā)癥的防治，早期一些策略的組合，例如早期氣切是非常重要的。

ECMO是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)的臨床救治技術(shù)，其對過程管理要求高，而且占用大量的醫(yī)療資源，建議在臨床經(jīng)驗(yàn)豐富及人力資源相對充足的單位實(shí)施。早期使用ECMO，能使肺得到充分休息，促進(jìn)恢復(fù)。特別推薦準(zhǔn)清醒ECMO，不使用鎮(zhèn)靜劑。所以ECMO的指征把握非常重要。

對于重癥COVID-19的抗病毒治療，目前的證據(jù)仍不充分，療程亦不明確，而且有“反彈現(xiàn)象”。在抗炎治療方面，時(shí)機(jī)的選擇、劑量的把握、療程的確定、是否聯(lián)合及減量都是需要我們思考的問題。此外，還應(yīng)注意抗炎治療與感染的平衡及處理。對于重癥COVID-19合并感染，如何預(yù)防及早期診斷，以及治療時(shí)機(jī)的選擇，也是需要重點(diǎn)關(guān)注的問題。重癥COVID-19患者的呼吸支持至關(guān)重要，ECMO的應(yīng)用需嚴(yán)格把握適應(yīng)證與管理。重癥COVID-19的救治仍有很多未知需要我們進(jìn)一步探索。

詹慶元

• 博士研究生導(dǎo)師

• 中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科副主任

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)危重癥醫(yī)學(xué)工作委員會(huì)主任委員

• 教育部人才項(xiàng)目特聘教授

• 全國杰出專業(yè)技術(shù)人才

• 人社部百千萬人才工程有突出貢獻(xiàn)中青年專家

蔡瑩

• 醫(yī)學(xué)博士，畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)（八年制）專業(yè)
• 中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主治醫(yī)師
• 國家認(rèn)證PCCM?？漆t(yī)師
• 主要研究方向?yàn)橹匕Y感染
• 參與多項(xiàng)橫向課題、重大專項(xiàng)
• 發(fā)表文章多篇
• 參編/譯呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)專著4部