許多癌癥患者接受化療后先進入緩解期，但是停止治療后又會復(fù)發(fā)。越來越多的證據(jù)表明，這是由于癌癥干細(xì)胞的無限繁殖，并可能種植新的腫瘤。來自意大利米蘭的一個研究小組設(shè)計了一種方案專門針對某些癌癥中的癌癥干細(xì)胞，并降低其腫瘤生成潛力，研究發(fā)表在《EMBO Molecular Medicine》。
我們身體的每一個組織都有干細(xì)胞不斷分裂，更新體內(nèi)細(xì)胞。由Pier Paolo Di Fiore和Salvatore Pece領(lǐng)導(dǎo)的研究小組探討了Numb蛋白質(zhì)對于維持干細(xì)胞在小鼠正常乳腺發(fā)育中的作用，發(fā)現(xiàn)Numb蛋白是干細(xì)胞和腺體分化之前保持平衡所必需的。Numb上調(diào)p53這種能夠阻滯細(xì)胞分裂的蛋白，當(dāng)Numb缺失時，p53也會降低，導(dǎo)致干細(xì)胞自我復(fù)制增多，可能導(dǎo)致腫瘤的形成。
在許多人乳腺癌中，Numb濃度較低，這與患者預(yù)后不良有關(guān)。在該研究中，觀察了Numb在這些腫瘤中的作用，發(fā)現(xiàn)缺乏Numb的腫瘤，癌癥干細(xì)胞的數(shù)量增加，從而為腫瘤提供了更高的擴散和生長潛力。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)p53在其中起著重要作用。當(dāng)Numb濃度降低時，p53濃度也會下降。但是當(dāng)p53水平通過Nutlin-3這種小化合物阻斷其降解而恢復(fù)時，腫瘤侵襲性較低且具有較少的癌癥干細(xì)胞。許多靶向p53通路的藥物，如Nutlin-3，目前正處于臨床開發(fā)中。
最后，研究人員檢測了Nutlin-3和紫杉醇（一種常見的化療藥物）結(jié)合的潛力。雖然紫杉醇單獨治療可使腫瘤減小，可是一旦終止治療復(fù)發(fā)風(fēng)險很大。紫杉醇與Nutlin-3結(jié)合不僅增強了紫杉醇對腫瘤的反應(yīng)，而且還防止Numb缺陷型腫瘤在治療停止后再增殖。這表明Nutlin-3或類似藥物具有對抗由癌癥干細(xì)胞引起的化學(xué)抗性的潛力。
在當(dāng)前研究的背景下，研究人員已經(jīng)開發(fā)了臨床前的模型系統(tǒng)，能特異性捕獲對癌癥干細(xì)胞治療的影響。所有結(jié)果都基于將患者的腫瘤細(xì)胞移植到小鼠中，然后通過多種方法來研究干細(xì)胞的存在或癌癥的侵襲性。這個測試不同的化合物對癌癥干細(xì)胞影響的系統(tǒng)在未來的實驗中可能是一個有價值的工具。
這些臨床前發(fā)現(xiàn)表明，具有Numb表達缺陷的乳腺癌患者可能符合使用目前臨床開發(fā)的Nutlin-3相似的藥物。利用相同的臨床前模型，研究人員正在測試這種候選藥物對癌癥干細(xì)胞的功效，以及最小毒性標(biāo)準(zhǔn)化療方案應(yīng)用于人乳腺癌的治療的可能性。（zphb141223 204605）
