美國 FDA 已批準(zhǔn)恩格列凈降低成人 2 型糖尿病合并 CVD 患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的適應(yīng)癥。今年上海召開的東方心血管大會(huì)上SGLT-2I 一選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑達(dá)格列淨(jìng)被心血管專家們推崇到糖尿病合并冠心病帶來了今人振奮的一個(gè)又一個(gè)報(bào)告，甚至定位屬于跨界的藥物，確實(shí)為糖尿病合并缺血性心臟病或合并心衰等心血管事件高危患者帶來了一個(gè)福音。我國CVD現(xiàn)患人數(shù)2.9億，以往的多項(xiàng)研究均顯示，超過一半的CVD患者合并糖尿病。其中2型糖尿病患者心衰風(fēng)險(xiǎn)高出2-5倍、心臟病發(fā)作和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加。而心衰在確診5年后的存活率僅為50%，。
達(dá)格烈淨(jìng)里程碑心血管研究CVOTDECLARE-TIMI 58研究是迄今為止開展的最大規(guī)模的SGLT2抑制劑CVOT研究，涉及全球33個(gè)國家超過1.7萬例患者。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，dapagliflozin將心衰住院（hHF）或心血管（CV）死亡復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了17%（4.9% vs 5.8%，HR=0.83[95%CI:0.73-0.95]，p=0.005）。這些數(shù)據(jù)已在美國芝加哥舉行的美國心臟學(xué)會(huì)（AHA）2018年科學(xué)會(huì)議上呈現(xiàn)，并同時(shí)發(fā)表于醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。
機(jī)制：
達(dá)格烈淨(jìng)有益于糖尿病合并心血管疾病減少并發(fā)癥，葡萄糖在腎小球?yàn)V過，約90%的葡萄糖通過近曲小管S1段SGLT-2的作用被重吸收，約10%的葡萄糖通過近曲小管S3段SGLT-1的作用被重吸收。也就是說，SGLT-2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用。葡萄糖在生物體內(nèi)不能自由通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層，必須借助于細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。同時(shí)40%的糖異生源于腎臟，其不僅參與葡萄糖的吸收與釋放，還參與濾過，重吸收及排泄等過程。研究顯示糖尿病患者腎葡萄糖的生成量是正常人的3倍。健康人腎臟能重吸收血漿中99%以上的葡萄糖減少腎臟的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低血漿葡萄糖水平。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑可以保護(hù)胰島 β細(xì)胞功能，并有降低糖化血紅蛋白作用，降低體重，降低尿酸，降低血壓和腎臟的保護(hù)作用，尿白蛋白下降30%-40%。
降低心血管事件，抗心衰作用的機(jī)制主要是通過葡萄糖滲透性利尿達(dá)到：
1.降低心臟前后負(fù)荷，降低氧耗。
2.增加尿鈉排泄的效果，輕度降低血壓。
3.改善心臟能量代謝，增加供氧。，
4.改善心肌細(xì)胞能力代謝，增加心肌細(xì)胞ATP能量存儲(chǔ)。
5.改善心肌重構(gòu)。抑制心肌纖維化，改善心肌重構(gòu)。
因此SGLT2抑制劑類降糖藥確實(shí)為糖尿病合并心血管疾病的患者在異病同治方面開拓了一種交界性藥物治療的新模式。對(duì)待醫(yī)學(xué)科學(xué)每一項(xiàng)新進(jìn)展推廣的同時(shí)還得注意保護(hù)它，即更全面地認(rèn)識(shí)它的利和弊。凡藥物總有作用、付作用及禁忌癥，同樣該類藥物也有它的局限性，付作用和禁忌癥：
1.糖尿病患者只有腎糖域下降，有尿糖升高的患者才有明顯的降血糖作用和保護(hù)心血管疾病的作用。
2.糖尿病時(shí)，高血糖使腎小管SGLT-2表達(dá)升高，腎糖閾升高，使葡萄糖重吸收增加，結(jié)果進(jìn)一步升高了血糖。
3.腎小球?yàn)V過率eGFR小于60不推薦使用，小于30禁忌使用。
SGLT-2抑制劑常見的不良反應(yīng)包括：
1.生殖系統(tǒng)霉菌感染、泌尿系統(tǒng)感染。SGLT-2i可以顯著增加泌尿系統(tǒng)感染約50%，增加生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)約4倍。在老年或體質(zhì)衰弱的患者中應(yīng)用時(shí)，必須考慮這種感染風(fēng)險(xiǎn)。
2.容量不足正常血糖時(shí)易引起酮癥酸中毒。FDA發(fā)布了SGLT-2i可能導(dǎo)致需住院治療的酮癥酸中毒的警告
3.FDA曾先后發(fā)出坎格列凈骨折及下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)可能增加的警告，這源自CANVAS研究顯示，坎格列凈可能增加骨轉(zhuǎn)換率，降低全髖骨密度。
4.SGLT-2i對(duì)血脂的影響是雙重的，既可以使LDL-c水平輕度升高約2~9%，同時(shí)也可輕度降低甘油三酯。
5.尿管和膀胱葡萄糖濃度的升高不是生理狀態(tài)，對(duì)21項(xiàng)達(dá)格列凈研究進(jìn)行的綜述顯示，膀胱癌發(fā)生率呈升高趨勢（9/5936 vs 1/3403, IRR 5.168, 95% CI: 0.677–233.55)，值得引起重視。
遇事切忌一窩風(fēng)，聽到專家說好對(duì)所有糖尿病合并缺血性心臟病、心衰的患者格式化地都開恩格列淨(jìng)，我不止一次強(qiáng)調(diào)現(xiàn)在的臨床醫(yī)生包括大部分專家在內(nèi)對(duì)臨床藥理學(xué)一知半解，尤其是跨科用藥幾乎一無所知，不懂可以學(xué)習(xí)，連學(xué)習(xí)也沒興趣就請(qǐng)臨床藥理專家來會(huì)診，否則哪一天FDA出二個(gè)警告你就呆了。是藥必然有雙刃劍作用，用好了是救命，亂用會(huì)出人命！
2019.6.4
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