以往，抗癌藥進入國內(nèi)至少需要3~5年的時間，而近兩年，隨著政府的重視，我國加快了抗癌藥入市的步伐：
2019年12月10日，國內(nèi)首款PD-L1免疫抑制劑Durvalumab（度伐利尤單抗，英飛凡）注射液獲批上市；
2019年12月28日，PD-1抗體藥物百澤安?批準用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者；
2020年2月13日，國內(nèi)小細胞肺癌患者也終于迎來了首款PD-L1免疫檢查點抑制劑阿替利珠單抗。
至此，國內(nèi)已有8款免疫檢查點抑制劑上市，包括4款國產(chǎn)PD-1，2款進口PD-1和2款進口的PD-L1。中國的患者終于迎來了真正的免疫治療元年！
國內(nèi)首款PD-L1英飛凡正式開售！贈藥策略公布！
2020年2月20日，國內(nèi)首款PD-L1免疫檢查點抑制劑英飛凡開出了國內(nèi)的首張?zhí)幏?，正式在國?nèi)開售，同時，價格和贈藥策略也公布了，兩種規(guī)格分別定價為18088元/500mg，6066元/120mg。為了提高中國肺癌患者對于肺癌免疫治療的可及性及規(guī)范性，減輕患者經(jīng)濟負擔(dān)，延長患者生命。中國初級衛(wèi)生保健基金會于 2020 年 2月29日正式啟動“因愛飛凡-肺癌免疫治療患者援助項目”，對于低收入患者提供援助方案：
遵醫(yī)囑：首輪患者使用2個療程的度伐利尤單抗注射液，經(jīng)基金會審核通過后，可為其援助2個療程。
遵醫(yī)囑：次輪患者使用4個療程的度伐利尤單抗注射液，經(jīng)基金會審核通過后，可為其援助4個療程。
遵醫(yī)囑：第三輪患者使用6個療程的度伐利尤單抗注射液，經(jīng)基金會審核通過后，可為其援助8個療程，在病情無進展并持續(xù)獲益的前提下，經(jīng)項目醫(yī)生確認患者可循環(huán)申請。
我們期待這款藥物能盡快納入醫(yī)保，造福更多的患者。
國內(nèi)已上市的八款PD-1/PD-L1用藥信息大盤點
全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部將目前國內(nèi)上市的八款PD-1/PD-L1藥物用藥信息總結(jié)如下，供病友們參考。
PD-1和PD-L1究竟誰的抗癌效果更好！
說到PD-1，大家都不陌生，近兩年，多個PD1扎堆國內(nèi)上市，讓大家?guī)缀跽J為免疫治療=PD1，但其實PDL1單抗近期也在不斷的爆出數(shù)據(jù)，甚至更為亮眼。
與PD1類似，PD-L1可以阻斷PDL1與T細胞表面的PD1結(jié)合介導(dǎo)的免疫抑制，重新激發(fā)T細胞識別殺傷腫瘤細胞，從而抑制腫瘤生長。與PD1單抗不同的是，它與腫瘤細胞或腫瘤浸潤免疫細胞上表達的PDL1結(jié)合，而PD-1單抗與PD-1結(jié)合。
PD-1國產(chǎn)好還是進口好？
目前，國內(nèi)上市的六款免疫檢查點抑制劑包括三種國產(chǎn)的和三種進口的，那么究竟是國產(chǎn)的效果好還是進口的好呢？
中國的癌癥疾病流行病學(xué)特點與西方有很大不同。以美國為例，肺癌發(fā)病率高，是PD-1/PD-L1的適應(yīng)癥開發(fā)的重點，目前，肺癌，胃癌，肝癌和食道癌是國內(nèi)最常見的四種實體瘤。中國的臨床開發(fā)應(yīng)側(cè)重于這四種主要適應(yīng)癥的一線綜合治療。而實際上，中國四大國內(nèi)制藥公司恒瑞，信達，百濟和君實則是通過國內(nèi)不太普遍的適應(yīng)癥，例如黑素瘤，淋巴瘤等，作為其快速進入市場的途徑。比如國內(nèi)上市的三款PD-1第一個批準的適應(yīng)癥是黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，但是從數(shù)據(jù)上看，對于特定疾病的療效國產(chǎn)藥優(yōu)于進口藥。
如何預(yù)測用藥效果？
購買PD-1藥仍是一筆很大的開支，但最最讓人心塞的是，有些患者花了這么多錢，卻沒有得到較好的治療效果。臨床研究表明，只有約20%的患者能從PD-1藥物中獲益，換一句話說，那些不能獲益的患者錢白花了。我們總結(jié)了最近關(guān)于預(yù)測PD-1療效的相關(guān)研究，找出以下五種預(yù)測因子，希望能夠幫助患者節(jié)約時間和金錢。
1、PD-L1表達水平
PD-1與PD-L1如同一對“情侶”，其中PD-1位于免疫細胞的表面，而PD-L1則位于腫瘤細胞的表面。這對“情侶”一旦結(jié)合，負責(zé)殺傷腫瘤細胞的免疫細胞就會把腫瘤細胞當(dāng)作“朋友”，從而不再對其進行攻擊。
研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細胞表面有PD-L1的表達，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達情況，就成為預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指標。
高表達PD-L1的患者使用PD-1藥物效果較好。
PD-1表達程度
高表達（≥50%）
表達（≥1%）
不表達（＜1%）
如何準確檢測PD-L1表達結(jié)果，可致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部獲得方案（400-666-7998）
2、腫瘤突變負荷（TMB）
TMB是一種定量的生物標志物，它表示了人體內(nèi)每百萬個堿基中發(fā)生錯誤的數(shù)量。具有高TMB的腫瘤細胞具有較高的新抗原水平，這被認為可以幫助免疫系統(tǒng)識別腫瘤并刺激抗腫瘤T細胞的增殖和抗腫瘤反應(yīng)。
《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》曾發(fā)表過一個有趣的數(shù)據(jù)，作者將TMB及PD-1治療有效率的臨床結(jié)果，匯成一張圖，結(jié)果顯示：各大常見腫瘤接受PD-1治療的有效率和TMB大小幾乎是線性關(guān)系。
TMB越大，PD-1藥有效率就越高。
而《Nature》子刊近日發(fā)表了一項重要的研究結(jié)果，美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（簡稱MSKCC）的研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB)是可以預(yù)測哪些患者最適合采用免疫檢查點抑制劑治療。研究人員在眾多類型的癌癥中發(fā)現(xiàn)一個普遍現(xiàn)象：癌細胞的突變水平越高，患者接受檢查點抑制劑治療后的生存率越高。
在所有患者中，較高的體細胞TMB（即每個組織學(xué)中最高的那20％）與更好的總體存活率相關(guān)（圖中藍色和綠色曲線）。
各類癌癥類型中，TMB越高，患者接受免疫檢查點抑制劑后的整體生存率越高
對于大多數(shù)癌癥組織學(xué)，研究人員觀察到較高TMB和改善的存活之間的關(guān)聯(lián)，可改善生存期的TMB切點值在不同癌癥類型之間存在顯著不同的差異，也就是說，不同的癌癥類型，預(yù)測免疫治療效果的TMB值是不同的。
對不同種類的癌癥和不同的用藥方案分類分析，不同癌種TMB取值差異較大
（依次分別是：全部樣本；膀胱癌、乳腺癌（ER+、ER-）、不明原發(fā)灶癌、結(jié)直腸癌、食管癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、頭頸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌；聯(lián)合治療、CTLA4類、PD1/PD-L1類）
研究至此，基本已經(jīng)確定了TMB與免疫治療、患者存活率之間的關(guān)系-TMB高，免疫治療生存率高！
那TMB是多少時才能算高呢？
一般認為
高：TMB>20突變/Mb
（Mb代表的是每百萬個堿基）
低：TMB<10突變/Mb
3、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）
目前獲得FDA批準認可的免疫治療標記物有MSI（dMMR）和PD-L1，可以評估免疫治療藥物用藥獲益與否。
微衛(wèi)星是我們?nèi)梭w基因中的一小段DNA片段。DNA中的堿基對可能由于走丟了或者沒站對位置導(dǎo)致這條隊伍出現(xiàn)了問題，也就形成了微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。而這種沒排好隊的DNA片段常常出現(xiàn)在腫瘤組織中，我們將其稱之為MSI-H。
帶有MSI-H變異的腫瘤分布非常廣泛，出現(xiàn)在結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、肝細胞癌、卵巢癌、子宮頸癌、腎細胞癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多個癌種中。也就是說，上述MSI-H腫瘤患者均可能從PD-1藥物中獲益。
4、腫瘤浸潤T細胞含量
PD-1/PD-L1治療的根本在于激活T細胞，使其更好地對抗腫瘤。但如果腫瘤微環(huán)境中毫無T細胞的蹤影，那么PD-1藥物還能發(fā)揮作用嗎？
已有相關(guān)報道，免疫治療的效果和腫瘤是否被免疫細胞浸潤有關(guān)，若是腫瘤中無腫瘤浸潤T細胞，PD-1藥物將毫無用武之地。所以，腫瘤組織中有豐富的T細胞，那它對免疫療法的響應(yīng)較高。
5、中性粒細胞-淋巴細胞比率（NLR）
NLR是指血常規(guī)中性粒細胞與其它淋巴細胞計數(shù)的比值，它是全身性炎癥的標志物，并且與各種癌癥患者的臨床收益相關(guān)。
它還是預(yù)測癌癥患者在化療和分子靶向治療中療效的生物標志物。NLR高的癌癥患者，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）較短；NLR低的患者，PFS和OS較長。
目前已經(jīng)有很多證據(jù)顯示，NLR<3的患者接受Opdivo治療有更好的治療結(jié)果，反之，療效則會大打折扣，生存期明顯縮短。
最重要的是，NLR是血常規(guī)檢測中的一項指標，在全國絕大多數(shù)醫(yī)院，抽靜脈血查血常規(guī)收費在20元左右，既便宜又能有效地預(yù)測PD-1療效！
是否可以超適應(yīng)癥使用PD-1？
國家衛(wèi)健委特別強調(diào)了超適應(yīng)證使用的問題，國家批準應(yīng)用的適應(yīng)癥，才能在臨床上使用。如果國家不批，醫(yī)生在臨床上使用，叫超適應(yīng)證使用，這是沒有法律保護的。超適應(yīng)癥用藥在法律法規(guī)層面上是違反了國家規(guī)定。
另外，獲批適應(yīng)證也關(guān)系到一個藥物會不會很快進入醫(yī)保，也牽涉到一個慈善供藥的問題。中國各大藥廠都推出了慈善供藥的政策，如患者用夠幾個療程以后，如果有效就可以免費用藥。而且，一定是在這個藥物的適應(yīng)癥之內(nèi)才能推出慈善供藥。
但是，如果一個藥在國際上已經(jīng)有臨床試驗結(jié)果，國際上也已經(jīng)有藥品監(jiān)管部門批準了適應(yīng)證，而中國因為各種情況，導(dǎo)致藥物已經(jīng)上市但某些適應(yīng)證還沒有獲批，在這種特殊情況下使用是可以的。但是，如果一個藥在國外沒有獲批適應(yīng)證，在國內(nèi)也沒有獲批適應(yīng)證，這是不可以在臨床上使用的。即使是病人要求，醫(yī)生也不應(yīng)該答應(yīng)。
根據(jù)衛(wèi)健委2018年9月發(fā)布新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018年版），中國腫瘤病人在“特殊情況下'也可以獲得創(chuàng)新藥物的治療，這時候醫(yī)生在特定情況下使用PD-1單抗，就不會犯法，否則就是犯法了。
用了進口的PD-1是否能更換為國產(chǎn)的？
有的患者想問，自己一開始吃的K藥，國內(nèi)的PD-1上市后價格便宜很多，可不可以換成國產(chǎn)的呢？國內(nèi)的專家認為：
不是所有PD-1/L1單抗都一樣。我們舉個例子，輝瑞跟默克雪萊諾的PD-L1單抗（Avelumab）在二線治療非小細胞肺癌的臨床研究（JAVELIN Lung 200）結(jié)果失敗了，這至少證明PD-1單抗和PD-L1單抗的臨床療效是不一樣的。另外，我們現(xiàn)在也知道在中國有一些PD-1單抗有獨特的毒性。所以，總體而言，目前沒有證據(jù)證明不同的PD-1單抗在臨床治療上必定會有相同的臨床結(jié)局，也沒有證據(jù)證明它們之間是可以替換使用的。如果想更換可以咨詢國內(nèi)或國際上權(quán)威的專家。
免疫治療耐藥后怎么辦？
對PD-1抑制劑有效的患者，一般來說，療效較持久；但是，大概有30%左右的患者，會出現(xiàn)疾病的耐藥。
1.PD-1耐藥后繼續(xù)使用PD-1藥物：
ORR為19%，OS為24.4個月
FDA匯總了8個針對黑色素瘤的臨床試驗數(shù)據(jù)，共2624例患者使用PD-1單抗，其中1361例（52%）患者“無效”，腫瘤直接增大（原發(fā)耐藥）或者先縮小后增大（繼發(fā)耐藥）。針對這1361例患者，其中有692例患者因為自身狀態(tài)不錯，決定繼續(xù)用PD-1藥；669例患者停止了PD-1治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：
PD-1有效的患者，中位生存期高達32.5個月；
PD-1無效后繼續(xù)用藥的患者，有效率19%，中位生存期24.4個月；
PD-1無效后徹底放棄PD-1治療的患者，中位生存期只有11.2個月。
2.PD-1無效后更換PD-1抗體：
Keytruda無效后使用Opdivo：DCR為45%
在2016 ASCO會議上，報道了梅奧使用默沙東的PD-1抗體Keytruda治療過140例惡黑患者，其中70例有效，70例人無效，他們系統(tǒng)的分析了這70例無效患者中的43例的后續(xù)治療過程。43例患者中的22例更改為使用BMS的PD-1抗體Opdivo或者聯(lián)合CTLA-4抗體，或者繼續(xù)Keytruda聯(lián)合化療。結(jié)果7位患者腫瘤縮小，3位患者腫瘤穩(wěn)定無進展，疾病控制率達到45%。
3.PD-1無效后更換使用CTLA-4抗體或者雙免聯(lián)合：
一批PD-1抗體單藥失敗的惡黑患者的后續(xù)治療研究：A組47位患者PD-1治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B組37位患者PD-1治療治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy聯(lián)合PD-1抗體Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。此前公布的CTLA-4抗體Yervoy治療黑色素瘤三期臨床數(shù)據(jù)顯示：Yervoy作為一線藥物，對惡黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究顯示A組數(shù)據(jù)與此前Yervoy三期數(shù)據(jù)差異不大，提示先使用PD-1無效不影響后續(xù)使用Yervoy。
4.PD-1無效，可嘗試免疫聯(lián)合化療/放療：
聯(lián)合化療：近期，《臨床腫瘤研究》（CCR）雜志發(fā)表了一項有趣的基礎(chǔ)與臨床綜合探索性試驗，提示：吉西他濱可以和PD-1抗體配合，發(fā)揮較好的協(xié)同作用。在這篇論文里，來自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了兩個特殊的病例：晚期惡性間皮瘤患者，單獨用PD-1抗體或者單獨用吉西他濱化療均無效，但接受PD-1抗體聯(lián)合吉西他濱治療，腫瘤明顯縮小。
聯(lián)合放療：有研究顯示，局部放療可以上調(diào)γ-IFN的表達，使得親代及耐藥腫瘤細胞MHC-1類分子表達增加，恢復(fù)親代和耐藥腫瘤細胞對抗PD-１抗體的治療反應(yīng)性，因此，放療可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)PD-１抗體的耐藥。免疫治療聯(lián)合輔助放療，也將成為一種有效的治療模式。
5.PD-1單抗無效后更換為PD-L1單抗：
當(dāng)PD-1抗體耐藥導(dǎo)致無效的情況時，著名免疫學(xué)專家陳列平教授曾經(jīng)指出，部分PD-1單抗耐藥的患者使用PD-L1單抗藥物后依然會有效。機體對PD-1單抗耐藥的原因并不是真正的腫瘤藥物耐藥，是基于機體對藥物抗體自身的抗原屬性產(chǎn)生了抗體，免疫學(xué)上稱為抗抗體。也就是說患者不是對這個靶點耐藥了，還是對藥物本身的動物源屬性產(chǎn)生了抵抗，再換另一種來源的此類藥物依然能否起效。特別針對使用PD-1單抗后，副反應(yīng)增大的患者。不過2018年歐洲腫瘤學(xué)會議上，報道了一個案例：一個61歲的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗體O藥治療，然后副作用不能耐受，自行換成了PD-L1抗體T藥；用T藥1次后，患者就出現(xiàn)了嚴重的心肌炎，搶救無效死亡，所以這個更換方案有待商榷。
6.免疫新藥雨后春筍，仍處在研，期待上市
針對新靶點的免疫檢查點抑制劑：IDO、LAG-3、TIM-3等靶點，是目前研究最多的。目前新藥仍處于在研階段，期待早日上市，造福更多免疫耐藥的患者。
使用PD-1之前需要注意哪些事項？
首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進入終末期、臥床不起的病人；有急性細菌感染，尚未控制的病人；做過肝移植、腎移植的病人；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等（有些患者可以首選靶向治療）。
其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然后再使用：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。
最后，也是最重要的一點：越來越多的證據(jù)支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應(yīng)該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，盡早用。
PD-1的國內(nèi)上市意味著國內(nèi)癌癥患者將以更優(yōu)惠的價格用上全球先進的抗癌藥。也期待這些抗癌“神藥”盡快在更多適應(yīng)癥獲批，早日納入醫(yī)保，為更多患者帶來生存獲益和希望！
