翻譯/總結：陳明月 校對：席紹松
摘要
目的
晝夜節(jié)律，即機體代謝的周期性振蕩，它調節(jié)代謝過程，例如激素信號傳導、營養(yǎng)吸收和解毒。進餐時間是多種器官晝夜節(jié)律的重要表現；違反晝夜節(jié)律進食會損害葡萄糖、胃腸道和肌肉代謝。在危重病期間，睡眠/覺醒周期和晝夜節(jié)律被嚴重破壞。營養(yǎng)支持的時機可能有助于保持晝夜節(jié)律，從而改善重癥監(jiān)護室(ICU) 后的恢復。本綜述總結了入住ICU 期間的晝夜節(jié)律干擾因素，并評估了間歇喂養(yǎng)對新陳代謝和晝夜節(jié)律的潛在益處。
最新發(fā)現
在危重病期間，核心時鐘基因的節(jié)律性表達會受到干擾，并會持續(xù)數周。與連續(xù)喂養(yǎng)相比，未觀察到間歇性喂養(yǎng)在血糖控制、胃腸道耐受性和肌肉質量方面的益處，喂養(yǎng)方式對生物鐘的影響仍未得到檢驗。
總結
營養(yǎng)、身體活動和/或給藥時間與晝夜節(jié)律保持一致是重置外周晝夜節(jié)律的潛在策略，并可能促進ICU后恢復，但尚未證明有益。 因此，需權衡臨床中利弊來選擇間歇喂養(yǎng)或連續(xù)喂養(yǎng)。
正文：
前言
ICU住院后的長期預后往往很差，高達80% 的患者患有長期并發(fā)癥，包括睡眠障礙、身體機能障礙，以及認知和心理健康障礙。晝夜節(jié)律紊亂與并發(fā)癥有關，例如免疫系統(tǒng)破壞、譫妄、長期心血管后果、神經退行性疾病、2型糖尿病和死亡率增加。重癥患者ICU內晝夜節(jié)律的支持，可能有助于改善ICU后的新陳代謝。
進食會影響各種生理功能，包括睡眠/覺醒周期、核心體溫、（骨骼肌）胰島素敏感性、全身代謝健康和精神警覺性。這被稱為“計時營養(yǎng)”，即進食與身體的晝夜節(jié)律同步。有研究表明，限制飲食時間可以減少2型糖尿病和心血管疾病的風險因素。
在ICU中，連續(xù)和間歇喂養(yǎng)是最常見的腸內營養(yǎng)管理策略。連續(xù)性喂養(yǎng)時，食物緩慢釋放到胃中，可以提高喂養(yǎng)耐受性，降低反胃的風險，降低呼吸道并發(fā)癥，同時也是方便的。間歇喂養(yǎng)更具生理性，因為它模仿了日常生活中的飲食模式，從而保持了正常的胃腸激素分泌和消化，并給患者提供了更多的靈活性。動物和健康人類中的研究表明，與連續(xù)喂養(yǎng)相比，間歇喂養(yǎng)可以改善胰島素敏感性，增加肌肉蛋白質合成，激活禁食誘導的自噬和酮體生成，并保持晝夜節(jié)律。然而，在重癥患者中，只有少數研究直接比較了間歇喂養(yǎng)和連續(xù)喂養(yǎng)對臨床結局的影響，這些都在早期的綜述中進行了討論。本綜述旨在提供過去18個月發(fā)表的關于營養(yǎng)支持時機對危重患者代謝的影響的研究綜述，特別是對ICU入院期間和之后的晝夜節(jié)律調整的研究。
晝夜節(jié)律的調節(jié)
外周組織的多種生理過程，如胃腸功能、肌肉和其他重要器官，都受到晝夜節(jié)律的調節(jié)。主要的調節(jié)器在下丘腦的視交叉上核，主要受光/暗周期的影響。在分子水平上，生物鐘是基于蛋白質的轉錄/翻譯反饋環(huán)，如CRY、PER、腦和肌肉ARNT樣蛋白(BMAL)，以及24小時晝夜活動周期(Circadian Locomotor Output Cycles Kaput ,CLOCK)。然而，營養(yǎng)信號分子直接調節(jié)時鐘基因：胰島素-mTOR通路的激活增加了PER蛋白的穩(wěn)定性和翻譯，而禁食激活了AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)和煙酰胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)通路，降低了CRY和PER的穩(wěn)定性和轉錄。通過這種方式，由于飲食不當導致的胰島素和cAMP的變化將影響周圍組織中負責代謝過程的數百個下游“時鐘控制”基因，包括胃腸功能、血糖控制和肌肉新陳代謝。
環(huán)境，如明/暗、溫度變化和身體活動，可以使生物鐘與外部環(huán)境同步，食物消化是外周時鐘最有效的誘導因子。在腸道中，營養(yǎng)攝取、胃運動、胃酸和胃腸激素的產生、營養(yǎng)吸收和腸道微生物群受到晝夜節(jié)律的調節(jié)。葡萄糖代謝也受到晝夜節(jié)律的控制；肝臟生物鐘調節(jié)葡萄糖的產生，而胰腺生物鐘根據一天中的時間調節(jié)胰島素的分泌，而晚上的分泌量要少得多。相反，肌肉時鐘通過減少夜間與白天葡萄糖轉運體的轉運量來調節(jié)葡萄糖的攝取。此外，晝夜節(jié)律紊亂可通過β細胞功能和外周胰島素敏感性的損害而嚴重影響血糖控制。
ICU病房環(huán)境對晝夜節(jié)律的干擾
危重病患者住院期間體溫、血壓、心率和睡眠模式等中樞相關指標的晝夜節(jié)律嚴重受影響，且在ICU出院后持續(xù)數周。危重疾病的病理生理可能主要導致晝夜節(jié)律的紊亂，而非生理性的臨床因素，如機械通氣、藥物和鎮(zhèn)靜，可能會進一步起作用。此外，危重疾病伴隨著疼痛、疲勞、壓力和認知功能障礙，如精神錯亂等，可能會進一步加劇晝夜節(jié)律紊亂。ICU患者暴露在頻繁的患者-護理互動、噪音、持續(xù)光照，以及經常持續(xù)的腸道喂養(yǎng)中，這些都對晝夜節(jié)律有干擾，且為潛在可改變因素。
一些研究評估了危重患者時鐘基因的節(jié)律表達，最近18個月發(fā)表的研究總結在表1中。健康對照組相比，核心時鐘基因未能節(jié)律性表達。然而，這些研究群體不同，僅限于神經科患者且是否合并膿毒癥未作區(qū)分。晝夜節(jié)律的基線是一個混雜因素，因在家里或在病房可能是可變的。此外，留取血液樣本的頻率對建模分析至關重要，在已發(fā)表的研究中，采血的頻率為24h內從2h一次到6h一次不等，建議為2小時一次，至少4小時一次，以免削弱分析能力。
危重病患者的晝夜節(jié)律紊亂與臨床和環(huán)境因素之間的關系很不清楚。Maas等人的另2項研究（n=112）將時鐘基因的變化與褪黑素水平、明/暗、營養(yǎng)攝入量和體力活動水平聯(lián)系起來，但未發(fā)現時鐘基因與疾病嚴重程度(SOFA評分)、腦病(格拉斯哥昏迷評分)、休息-活動節(jié)律性(每日活動和休息模式)和褪黑素水平之間的相關性。白天光照強度低、護理頻繁和夜間噪音非常普遍。ICU內，普遍存在白天光照強度低、護理頻繁和夜間噪音明顯。研究未發(fā)現喂養(yǎng)方式和/或體力活動水平與時鐘基因表達之間的聯(lián)系，因此仍不確定光線、噪音、營養(yǎng)和/或體力活動等干擾因素如何影響ICU患者的晝夜節(jié)律。
危重病患者的間歇喂養(yǎng)與代謝
危重病患者的最佳喂養(yǎng)方式存在爭議。正如上述所回顧的，大多數危重疾病的持續(xù)喂養(yǎng)與間歇喂養(yǎng)研究的目的是改善營養(yǎng)攝入目標。到目前為止，相關研究較少，且納入的患者數小，未能顯示出明顯的臨床益處；相關RCT研究少；間歇喂養(yǎng)對危重病患者的葡萄糖、胃腸道和肌肉代謝的可能影響將在以下討論。
血糖控制和胃腸功能
已證明，重癥患者的間歇喂養(yǎng)可增加血糖變異性，未影響每日血糖水平，但胰島素需求量減少。間歇喂養(yǎng)可能會增加腸道動力和餐后胃腸激素的釋放。未發(fā)現間歇喂養(yǎng)對胃腸功能或胃容量方面的影響。
肌肉代謝
相較連續(xù)喂養(yǎng)，間歇喂養(yǎng)的血漿氨基酸利用率的增加，更能刺激肌肉蛋白質的合成，因此，間歇喂養(yǎng)可以有效減輕患者的肌肉萎縮。由McNelly等人的研究(n=127)發(fā)現，與標準連續(xù)飼喂相比，間歇飼喂10天后肌肉橫截面積的變化沒有差異。這項研究的二次分析表明，與連續(xù)喂養(yǎng)的患者相比，間歇喂養(yǎng)患者的尿素-肌酐比率軌跡(作為肌肉萎縮的標志)減弱，這表明間歇喂養(yǎng)可能能減少分解代謝。然而，在這項多中心隨機對照試驗中，只有63/127名患者(到第10天)獲得了初步結果，幾個混雜因素，包括間歇喂養(yǎng)組較高的蛋白質和能量攝入量，以及用于評估肌肉質量的方法的不一致，可能解釋了觀察到的益處。在59名ICU患者的較小患者隊列中(僅有摘要可用)，在間歇喂養(yǎng)和連續(xù)喂養(yǎng)的7天期間，沒有觀察到股直肌厚度和橫截面積的變化。到目前為止，還沒有研究評估間歇喂養(yǎng)和持續(xù)喂養(yǎng)對危重患者肌肉蛋白質合成率的影響，還需要進一步研究。
進餐時機和晝夜節(jié)律：ICU有預期的效果嗎？
環(huán)境因素，如睡眠/清醒階段、食物攝入量和體力活動，可以重置或調整周圍組織的生物鐘。動物實驗發(fā)現，非活動期進食會完全逆轉肌肉、脂肪組織和肝臟中核心時鐘基因的表達。但，這在人類身上的研究還很少。最近只有兩項研究通過重復采集健康人的組織樣本，調查了限制進餐時間對生物鐘的影響。Lundell等人研究表明限制進餐時間不會改變肌肉中的時鐘基因，但觀察到包括氨基酸在內的代謝物的晝夜節(jié)律發(fā)生了變化。Zhao等人在24小時內進行了4次重復的脂肪組織活檢，觀察到限制進餐時間恢復了12個時鐘基因中的3個，并恢復了450個，在基線時無節(jié)律性表達的脂肪組織中的時鐘基因。另外兩項研究報告稱，限制進餐時間會在不同的時間點引起時鐘基因的變化：在早上8點到下午2點之間限時進食會降低晚上8點的PER1，而在上午8點和晚上8點增加CRY1/2和RORA。在2型糖尿病患者的白細胞中，BMAL1、CRY1、PER2和RORA的幅度也有增加的報道，這些患者在12小時內吃三頓飯，而在15小時內吃六頓飯。
目前尚無研究評估危重病患者營養(yǎng)攝入時間對晝夜節(jié)律的影響。然而，一天中進食的時間會影響餐后血糖的反應，而將進餐時間調到一天中的較早時間可以改善健康成年人和超重或肥胖者一天中的葡萄糖耐量。與連續(xù)喂養(yǎng)相比，間歇喂養(yǎng)可能會減少葡萄糖耐量和胰島素抵抗，這與危重患者相關，因為高達75%的患者表現出應激性高血糖。目前ICU對血糖升高的臨床處理方法是持續(xù)腸內營養(yǎng)，以及必要的外源性胰島素使用。然而，強化外源性胰島素治療也會帶來負面后果，包括低血糖事件、增加胰島素注射和增加死亡率。此外，持續(xù)腸內營養(yǎng)控制血糖水平的證據有限。胰島素(和IGF-1)最近認為可以體現出晝夜節(jié)律，因此，可以作為攝食時間的主要信號，供應給全身的細胞鐘。因此，除了優(yōu)化血糖控制外，間歇喂養(yǎng)可能是保存或重新調整晝夜節(jié)律的有效策略。此外，隔夜禁食被認為對新陳代謝有效，因為對健康個體的研究表明，禁食可以激活酮體的生成和自噬。最近的一項研究，初步測試了70名長期危重病人間歇禁食(12小時進食和12小時禁食的交替)的可行性，結果表明，12小時的營養(yǎng)中斷可以通過增加血清膽紅素和血漿β-羥丁酸、降低胰島素需求和血清IGF-I來啟動禁食的代謝反應。雖然間歇或交替喂養(yǎng)對危重病患者新陳代謝和臨床結局的影響有待進一步研究，但包括隔夜禁食的間歇喂養(yǎng)策略可能與維持甚至重置晝夜節(jié)律有關。圖1概述了ICU患者晝夜節(jié)律的其他潛在的可改變的臨床和環(huán)境干擾因素，包括光、溫度、體力活動、噪音、安眠藥以及護理和醫(yī)療干預。
結論
最近18個月的研究進一步表明，間歇喂養(yǎng)可以增加營養(yǎng)攝入量。與持續(xù)喂養(yǎng)相比，在改善血糖控制、胃耐受性和維持肌肉質量方面的益處微乎其微，而且基于低質量的證據。胃腸道、葡萄糖和肌肉代謝的晝夜節(jié)律失調的后果突出了不同組織受到影響的程度，健康研究表明，限制時間的進食可以誘導外周時鐘基因的變化。時間療法，即調整進餐時間、體力活動和/或藥物，是維持或重置外周晝夜節(jié)律的潛在策略；然而，這些策略如何影響ICU患者的晝夜節(jié)律尚不清楚。維持晝夜健康的干預性策略可以包括使用眼罩和耳塞，間歇或周期性的白天喂養(yǎng)，在ICU入院期間和之后進行光線和/或褪黑素治療。然而，間歇喂養(yǎng)對危重患者新陳代謝和臨床結局的影響尚不清楚。
