翻譯：虞舒航 編輯：刁孟元
機(jī)械通氣患者的霧化療法由吸入氣體驅(qū)動提供藥物顆粒。主要的處方有支氣管擴(kuò)張劑、類固醇、粘液劑、多粘菌素和氨基糖苷類。對于呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)患者霧化吸入、技術(shù)和實(shí)施策略之間的差異，從業(yè)者普遍缺乏知識。氣霧化粒子到達(dá)的呼吸系統(tǒng)部分會影響氣霧劑的有效性。
將氣霧劑輸送到氣管-支氣管樹很容易
吸入的支氣管擴(kuò)張劑、類固醇和粘液藥物很容易輸送到氣管支氣管樹，因?yàn)榘衅鞴倥c呼吸機(jī)回路接近。藥理效應(yīng)遵循“開-關(guān)”效應(yīng)。無論霧化位置和霧化類型(呼吸式或連續(xù)式，圖1a-f)，均可獲得預(yù)期的支氣管擴(kuò)張劑效果。吸氣氣流湍流可促進(jìn)支氣管沉積，無需修改呼吸機(jī)設(shè)置。在高流量鼻腔吸氧時，可以在加濕器入口處放置霧化器進(jìn)行霧化支氣管擴(kuò)張劑治療。肺部給藥被限制在霧化器中標(biāo)稱劑量的5%以下。
吸入抗生素治療呼吸機(jī)相關(guān)性氣管支氣管炎(VAT)或囊性纖維支氣管擴(kuò)張癥遵循的原理略有不同。由于霧化多粘菌素和氨基糖苷類抗生素是濃度依賴的抗生素，殺菌效果與給藥劑量成正比。通過最大化給藥效果可以增加氣霧劑對氣管、支氣管樹的輸送(圖1c，d)。大多數(shù)VAP是在氣管插管周圍持續(xù)微量吸入受污染的口咽分泌物或胃內(nèi)容物而形成的。抗生素霧化會干擾氣管-支氣管菌群，并可能影響抗生素耐藥性和復(fù)發(fā)的風(fēng)險。
將氣霧劑輸送到受感染的肺實(shí)質(zhì)是困難的
霧化抗生素治療VAP是困難的，因?yàn)殪F化的顆粒必須通過一個復(fù)雜的分支空氣管道網(wǎng)絡(luò)，該分支空氣管道的口徑朝著肺泡空間不斷減小(圖1左側(cè))。吸氣湍流引起的支氣管沉積減少了抗生素向感染肺實(shí)質(zhì)的輸送。氨基糖苷類和多粘菌素的肺部殺菌作用是濃度依賴的，因此限制支氣管沉積是治療效果的關(guān)鍵。霧化粒子的質(zhì)量中位數(shù)空氣動力學(xué)直徑應(yīng)保持在5μ以下才能進(jìn)入肺實(shí)質(zhì)。支氣管肺泡灌洗獲得的抗生素上皮內(nèi)液濃度在很大程度上高估了肺間質(zhì)濃度，因?yàn)槔w維鏡遠(yuǎn)端被高支氣管濃度污染，因此應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。
在持續(xù)霧化的呼氣階段，氣霧劑在吸氣處積聚，在下一次吸氣時，這個“丸狀物”被推入呼吸系統(tǒng)(圖1a-d)。優(yōu)化氣霧劑輸送是通過最大化“團(tuán)注效應(yīng)”來實(shí)現(xiàn)的：使用連續(xù)霧化而不是呼吸驅(qū)動霧化，并將霧化器放置在靠近呼吸機(jī)的位置(圖1a-d)。通過在較長的吸氣時間內(nèi)提供恒定的吸氣流量，并通過短期鎮(zhèn)靜以避免患者與呼吸機(jī)不協(xié)調(diào)來實(shí)現(xiàn)限制吸氣湍流。優(yōu)化呼吸機(jī)設(shè)置的證據(jù)僅限于增加氣霧劑的釋放，并且缺乏關(guān)于治療效率的益處的報道。
霧化吸入抗生素的臨床應(yīng)用
患有和不患有囊性纖維支氣管擴(kuò)張癥的患者常受銅綠假單胞菌引起的慢性支氣管炎的影響。霧化吸入環(huán)丙沙星和氨基糖苷顯著延遲了非囊性纖維化患者首次惡化的時間，并改善了他們的生活質(zhì)量。在可能出現(xiàn)耐藥表型的情況下，很難實(shí)現(xiàn)最終的微生物根除。
多粘菌素和氨基糖苷類藥物通常以非標(biāo)準(zhǔn)化的方式霧化用于危重患者。對碳青霉烯類耐藥的非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(GNB)是主要的靶標(biāo)。由于輔助霧化抗生素缺乏益處，歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會的一份立場文件不建議在VAP中標(biāo)準(zhǔn)使用。三個隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)后來證實(shí)了缺乏益處。一項(xiàng)系統(tǒng)的綜述和薈萃分析報告了吸入氨基糖苷類/多粘菌素作為替代策略可降低腎毒性風(fēng)險。
如何從研究的角度解決未得到滿足的臨床需求
過去的隨機(jī)對照試驗(yàn)中存在的混雜因素和方法不足不應(yīng)被復(fù)制：由易感和廣泛耐藥革蘭陰性桿菌引起的混合型VAP；選擇多種抗生素方案而不是單一療法；選擇呼吸驅(qū)動而不是持續(xù)霧化；低劑量氨基糖苷/多粘菌素霧化；忽視呼吸機(jī)設(shè)置的優(yōu)化。在VAP的早期階段納入應(yīng)該是優(yōu)先的，以避免長時間肺實(shí)變限制抗生素肺部滲透。應(yīng)通過短效異丙酚鎮(zhèn)靜避免與呼吸機(jī)的不同步，肌肉松弛藥的使用僅限于難治性的不同步。
霧化吸入可使吸氣氣體部分濕化，使用干燥載氣少于60分鐘不會引起明顯的氣管、支氣管損傷。對于呼吸機(jī)患者，還需要進(jìn)一步的研究，以明確不同類型的霧化器以及使用或不使用濕化器對肺沉積和治療效果的影響。雖然網(wǎng)狀霧化器比噴射霧化器更受歡迎，但霧化器的類型似乎并不影響藥物動力學(xué)。
目前亟須進(jìn)行關(guān)于廣泛耐藥革蘭陰性桿菌引起的VAP的替代治療策略的隨機(jī)對照試驗(yàn)在廣泛耐藥革蘭陰性桿菌引起的VAP患者中，應(yīng)考慮5天方案替代多粘菌素霧化吸入的療效。最后，需要評估霧化抗生素在體外膜氧合患者中的效果。
總之，霧化療法根據(jù)靶點(diǎn)的不同遵循不同的給藥原則：氣管、支氣管樹或肺實(shí)質(zhì)。我們需要認(rèn)識到，吸氣湍流促進(jìn)支氣管沉積，限制抗生素向受感染的肺實(shí)質(zhì)輸送，而優(yōu)化霧化技術(shù)可能是治療效率的先決條件。監(jiān)管機(jī)構(gòu)對新抗生素或新給藥模式的批準(zhǔn)是遵循非劣質(zhì)試驗(yàn)規(guī)則的。未來的非劣勢隨機(jī)對照試驗(yàn)應(yīng)集中于廣泛耐藥革蘭陰性桿菌引起的VAP患者，并將吸入多粘菌素與靜脈注射新的頭孢菌素/β內(nèi)酰胺酶抑制劑進(jìn)行比較。未來的優(yōu)勢隨機(jī)對照試驗(yàn)應(yīng)包括由廣泛耐藥革蘭陰性桿菌引起的VAP患者，并比較短程吸入多粘菌素與全身多粘菌素。ENAVAP（European Investigators Network for Nebulized Antibiotics in Ventilator‐associated Pneumonia，歐洲呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎霧化抗生素研究網(wǎng)絡(luò)）有助于未來其他地區(qū)RCT的合理設(shè)計。
