張步瑤 劉薇 翻譯 馬新華 校對(duì)
摘要
創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)是美國(guó)的一個(gè)主要健康問題，每年約有170萬(wàn)人受到影響。在腦內(nèi)不同區(qū)域的膠質(zhì)細(xì)胞、T細(xì)胞和肥大細(xì)胞對(duì)包括顱腦損傷在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)起著特定的保護(hù)作用。慢性神經(jīng)炎性反應(yīng)導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡和腦損傷后伴隨的應(yīng)激反應(yīng)使高危個(gè)體易患或加速阿爾茨海默病(AD)的發(fā)生和發(fā)展。目前約有570萬(wàn)美國(guó)人患有AD。腦損傷后，肥大細(xì)胞立即作出反應(yīng)，釋放預(yù)先儲(chǔ)存、激活的介質(zhì)，并向中樞神經(jīng)系統(tǒng)招募免疫細(xì)胞。血腦屏障(BBB)、緊密連接和粘附連接蛋白、神經(jīng)血管和膠質(zhì)血管微結(jié)構(gòu)重排，以及炎性介質(zhì)和炎性細(xì)胞從外周向BBB轉(zhuǎn)運(yùn)增加所致的功能障礙，都導(dǎo)致腦損傷后慢性神經(jīng)炎性反應(yīng)的增加。本文就肥大細(xì)胞活化引起的神經(jīng)炎性反應(yīng)及其伴隨的危險(xiǎn)因素作一綜述，如年齡、性別、飲食習(xí)慣、情緒狀態(tài)、應(yīng)激、過敏傾向、慢性炎癥性疾病，以及可加速腦損傷相關(guān)的神經(jīng)炎、神經(jīng)退行性變和AD發(fā)病的某些藥物。
前言
先天免疫細(xì)胞包括T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)和肥大細(xì)胞，它們通過對(duì)所有器官的持續(xù)監(jiān)測(cè)，尋找并摧毀外來(lái)生物和有毒物質(zhì)。在這個(gè)過程中，它們還會(huì)攻擊一些正常細(xì)胞，導(dǎo)致這些細(xì)胞在組織中死亡，并引發(fā)炎癥。在這些事件之后，T細(xì)胞和肥大細(xì)胞等免疫細(xì)胞在組織修復(fù)、疤痕形成和產(chǎn)生新細(xì)胞以恢復(fù)體內(nèi)組織或器官的正常功能方面發(fā)揮了重要作用。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷后的免疫反應(yīng)和組織修復(fù)的強(qiáng)度天然受限。這是因?yàn)榇竽X中神經(jīng)元的再生能力有限。中樞神經(jīng)系統(tǒng)還受到腦脊液(CSF)中局部和循環(huán)免疫細(xì)胞的定期監(jiān)測(cè)，這些細(xì)胞通過脈絡(luò)叢進(jìn)入大腦，在健康狀態(tài)下和受傷后維持大腦的適應(yīng)性。膠質(zhì)細(xì)胞的適度激活提供神經(jīng)保護(hù)作用。然而，神經(jīng)炎性通路的嚴(yán)重激活會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管周圍巨噬細(xì)胞也參與了神經(jīng)炎癥。
顱腦損傷(TBI)可分為輕、中、重型三種類型。創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性腦損傷(非TBI)是后天性的，出生后由于腫瘤、中風(fēng)、癲癇、感染、毒素、缺氧和代謝紊亂而發(fā)生。創(chuàng)傷性腦損傷可能是由于體育活動(dòng)、車輛事故、跌倒、襲擊、軍事活動(dòng)、爆炸、槍擊造成的。戰(zhàn)斗軍人暴露在爆炸裝置和爆炸中，而平民則成為恐怖爆炸襲擊的目標(biāo)。據(jù)報(bào)道，部署在伊拉克自由行動(dòng)(OIF)和持久自由行動(dòng)(OEF)的部隊(duì)中有19.5%患爆炸TBI(BTBI)。通常約50%的重型顱腦損傷患者死亡，其余患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的短期和長(zhǎng)期神經(jīng)并發(fā)癥。反復(fù)腦外傷的足球運(yùn)動(dòng)員表現(xiàn)為慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)。據(jù)報(bào)道，前體育和前軍事人員患CTE。CTE顯示血管周圍的神經(jīng)元、神經(jīng)纖維纏結(jié)、星形膠質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞突起中存在過度磷酸化的tau蛋白。頭部受傷后CTE的體征和癥狀可能需要數(shù)年到數(shù)十年的時(shí)間才能顯現(xiàn)出來(lái)。然而，CTE的神經(jīng)病理學(xué)還沒有明確的定義。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3(NT-3)和NT-4等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在保護(hù)受損腦內(nèi)神經(jīng)元免受繼發(fā)性損傷方面具有神經(jīng)可塑性。腦損傷(TBI)可誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，以保護(hù)大腦免受任何進(jìn)一步的傷害。然而，過度和持續(xù)的免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)變性，導(dǎo)致阿爾茨海默病(AD)。神經(jīng)炎是指起源于大腦或脊髓的，由于小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞積累和激活增加而導(dǎo)致的損傷或感染，而引起的神經(jīng)炎性反應(yīng)。腦損傷后激活的膠質(zhì)細(xì)胞和外周免疫細(xì)胞被招募到腦內(nèi)，誘導(dǎo)神經(jīng)炎性反應(yīng)，加速阿爾茨海默病的發(fā)病。
AD是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，臨床并發(fā)癥有癡呆、進(jìn)食問題、感染和生活質(zhì)量差。目前，大約有570萬(wàn)美國(guó)人患有AD。2016年，全球約有4400萬(wàn)人受到阿爾茨海默病和癡呆癥的影響。隨著世界范圍內(nèi)預(yù)期壽命的不斷增加，阿爾茨海默病的患病率將會(huì)上升。在65至84歲的人群中，AD的患病率約為10%至19%，而85歲以上的人群中，AD的患病率超過47%。與年長(zhǎng)的白人相比，年長(zhǎng)的非裔美國(guó)人患阿爾茨海默病和癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是白人的兩倍。腦萎縮始于顳葉，在擴(kuò)展到枕葉之前，逐漸擴(kuò)展到額區(qū)和頂區(qū)。腦內(nèi)存在淀粉樣β蛋白(Aβ)斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)內(nèi)的tau蛋白過度磷酸化是AD的病理特征。AD患者最初表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶障礙，然后是語(yǔ)言和全局認(rèn)知障礙。AD是與腦外傷有關(guān)的最常見的癡呆癥。由于疾病機(jī)制尚不清楚，因此無(wú)法獲得特定的AD療法。腦損傷相關(guān)AD發(fā)病的免疫機(jī)制尚不清楚。在目前的論文假說(shuō)中，我們提出了一個(gè)假設(shè)，即神經(jīng)炎性反應(yīng)和諸如年齡、性別、情緒狀態(tài)、壓力、過敏傾向、慢性炎癥性疾病、某些食物和藥物等因素可以影響腦損傷所致的神經(jīng)炎癥，從而介導(dǎo)高危個(gè)體的阿爾茨海默病的發(fā)病。
腦區(qū)特異性免疫和炎癥反應(yīng)
正常的先天免疫網(wǎng)絡(luò)和獲得性免疫網(wǎng)絡(luò)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能至關(guān)重要。免疫系統(tǒng)積極參與大腦的生理病理狀態(tài)以及受傷后的恢復(fù)過程。T細(xì)胞在學(xué)習(xí)行為和壓力環(huán)境中是必不可少的。T細(xì)胞和肥大細(xì)胞不斷地在腦膜間隙和血腦屏障(BBB)結(jié)構(gòu)處巡邏，以防止外來(lái)生物或抗原進(jìn)入大腦。腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞受到緊密連接和血腦屏障選擇性通透性的保護(hù)，不受外周系統(tǒng)的影響。蛛網(wǎng)膜下腔、腦脊液和血管系統(tǒng)有白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，但這些細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)的過程被血腦屏障阻止。在幼稚的中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)中沒有淋巴細(xì)胞，但駐留在腦膜中的T細(xì)胞通過釋放特定的細(xì)胞因子，如干擾素-γ(IFN-γ)、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和生長(zhǎng)因子來(lái)執(zhí)行其社會(huì)、行為和認(rèn)知功能。這些T細(xì)胞通過軟腦膜中的血管進(jìn)入腦膜。幼稚的T細(xì)胞被激活的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)出的化學(xué)吸引信號(hào)招募到大腦中。腦損傷導(dǎo)致T細(xì)胞通過趨化因子從血管中涌入，內(nèi)皮細(xì)胞中的粘附分子和T細(xì)胞上的整合素上調(diào)。不同類型的腦損傷對(duì)T細(xì)胞的數(shù)量、募集、增殖和反應(yīng)也有不同程度的影響。
小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的先天免疫細(xì)胞。在正常情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜息狀態(tài)(分枝狀)，小體和細(xì)長(zhǎng)的突起四處移動(dòng)。小膠質(zhì)突起是大腦中移動(dòng)最快的結(jié)構(gòu)。靜息的小膠質(zhì)細(xì)胞在不移動(dòng)細(xì)胞體的情況下移動(dòng)它們的突起。激活使小膠質(zhì)細(xì)胞的形狀轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒚装蜖?，以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，并伴隨著激活幾種特異性受體、細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)。在大腦中，受傷部位在一小時(shí)內(nèi)就會(huì)被小膠質(zhì)細(xì)胞突起包圍。這些過程可以延長(zhǎng)和收縮，以掃描細(xì)胞周圍結(jié)構(gòu)。每隔幾個(gè)小時(shí)，大腦結(jié)構(gòu)就會(huì)被小膠質(zhì)細(xì)胞突起完全掃描一次。小膠質(zhì)細(xì)胞在正常腦內(nèi)遷移、吞噬并呈遞抗原。小膠質(zhì)細(xì)胞可以去除整個(gè)細(xì)胞或細(xì)胞結(jié)構(gòu)。小膠質(zhì)細(xì)胞識(shí)別將經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡的細(xì)胞；一旦被識(shí)別，小膠質(zhì)細(xì)胞就會(huì)在程序性細(xì)胞死亡之前或期間遷移到現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行移除。小膠質(zhì)細(xì)胞還影響神經(jīng)元前體細(xì)胞增殖、神經(jīng)元存活、突觸可塑性和認(rèn)知。小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)裂解因子受體CX3CR1(CX3CL1)，一種由神經(jīng)元釋放的趨化因子；模式識(shí)別受體(PRR)，用于檢測(cè)微生物和病原體相關(guān)的分子模式(PAM)。嚙齒動(dòng)物的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出性別差異。雄性的星形膠質(zhì)細(xì)胞在視前區(qū)分支更多，具有更多激活的小膠質(zhì)細(xì)胞表型。小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元通過CX3CL1-CX3CR1、CD200-CD200R、C3-CR3和DAP12信號(hào)通路進(jìn)行雙向通訊，形成和維持神經(jīng)元回路。很明顯，免疫系統(tǒng)在腦損傷后正常組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)中起著重要作用(表1和圖1)。
腦損傷與初始神經(jīng)保護(hù)性免疫反應(yīng)
美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心將TBI定義為“頭部受到撞擊、打擊或震動(dòng)，或頭部穿透性損傷，導(dǎo)致神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞凋亡和壞死，血腦屏障斷裂，并隨后被中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等外周來(lái)源的免疫細(xì)胞群滲透到受損大腦，引起正常功能紊亂”。這伴隨著星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。腦外傷是對(duì)全身健康、行為、認(rèn)知、發(fā)病率和死亡率造成長(zhǎng)期不良影響的重要原因。TBI每年影響全球數(shù)百萬(wàn)人。在美軍中，TBI的發(fā)病率近年來(lái)有較大幅度的增加。TBI現(xiàn)在被認(rèn)為是美國(guó)的一個(gè)主要健康問題，每年影響超過170萬(wàn)人。TBI顯著增加了醫(yī)療保險(xiǎn)成本，因?yàn)椴涣加绊懗掷m(xù)了幾天、幾周、幾個(gè)月、幾年甚至幾十年。盡管TBI在大腦中啟動(dòng)免疫反應(yīng)，涉及大腦和外周系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞，但在受傷后立即給予抗炎藥在臨床上并不有效。早期抑制免疫和炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致慢性病變和病變擴(kuò)散。此外，由于給藥方法的困難，抗炎藥物對(duì)重要的炎癥介質(zhì)或細(xì)胞不起作用。由于血腦屏障(BBB)、血腦脊液屏障(BCSFB)等問題，顱腦損傷后向中樞的藥物輸送變得復(fù)雜。鼻腔給藥到大腦可能會(huì)改善治療效果。因此，盡管一些藥物可以緩解癥狀，但目前還沒有有效的治療方法來(lái)治療TBI患者。
如圖1所示，小膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和肥大細(xì)胞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中死亡細(xì)胞的清除、支持屏障系統(tǒng)、傷口愈合和再生有關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)高水平的趨化因子(C-C基序)配體2(CCL2)，它們可以快速識(shí)別并對(duì)損傷相關(guān)產(chǎn)物如三磷酸腺苷(ATP)、脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)做出反應(yīng)，并在幾分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)移到損傷的位置，還可以阻止毛細(xì)血管滲漏，大腦中浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞在一兩天內(nèi)將外周單核細(xì)胞招募到大腦中，這是損傷后組織修復(fù)過程所必需的。腦損傷還誘導(dǎo)T細(xì)胞和肥大細(xì)胞反應(yīng)，并招募CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-4(IL-4)，從而誘導(dǎo)損傷后的神經(jīng)保護(hù)和軸突再生。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)在損傷后CNS的傷口愈合、重塑和神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生中起重要作用。腦損傷部位釋放的危險(xiǎn)相關(guān)分子決定了T細(xì)胞的反應(yīng)是神經(jīng)保護(hù)性的還是破壞性的。Treg細(xì)胞通過抗炎細(xì)胞因子抑制T細(xì)胞反應(yīng)。一般說(shuō)來(lái)，T細(xì)胞在腦損傷后提供神經(jīng)保護(hù)作用，這是由Treg細(xì)胞控制的。腦損傷后最初的炎癥反應(yīng)是有益的。然而，原發(fā)性損傷后的慢性免疫和炎癥反應(yīng)通過正反饋和神經(jīng)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷。TBI預(yù)后的多樣性是由于受傷程度和受傷地點(diǎn)的不同。由于神經(jīng)免疫和炎癥反應(yīng)可能是神經(jīng)保護(hù)的或有害的，在使用抗炎藥物治療之前，了解正在進(jìn)行的抗炎或促炎機(jī)制是很重要的。當(dāng)處于神經(jīng)保護(hù)和抗炎狀態(tài)時(shí)，使用抗炎藥物治療可能會(huì)惡化病情。因此，了解時(shí)機(jī)和免疫反應(yīng)對(duì)于TBI后的治療至關(guān)重要。這項(xiàng)研究建議研究TBI后脫離當(dāng)前M1/M2小膠質(zhì)細(xì)胞活化表型的先天免疫細(xì)胞。幼稚星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)膠質(zhì)纖維酸性蛋白、S100β、谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和醛脫氫酶1家族成員L1。反應(yīng)性肥大星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖、遷移并表達(dá)Axin2、MMP2、MMP13、Nestin、鈣粘素相關(guān)蛋白β1(CTNNB1)和PlauR。瘢痕形成星形細(xì)胞表達(dá)Sox9、Acan、Pcan、鈣粘蛋白2(CdH2)、分泌型糖蛋白2(Sit2)、木糖轉(zhuǎn)移酶(Xylt1)、軟骨素4-0-磺基轉(zhuǎn)移酶-1(Chst11)和硫酸軟骨素N-乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶-1(Csgalnact1)。在神經(jīng)炎癥和缺血性腦損傷條件下，有兩種不同類型的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞，如A1神經(jīng)毒性和A2神經(jīng)保護(hù)表型。
免疫系統(tǒng)執(zhí)行組織損傷刺激物的隔離，清除細(xì)胞碎片，并促進(jìn)TBI后的傷口愈合過程。顱腦損傷可刺激DAMPs和警報(bào)素的釋放，如IL-1、α和IL-33。對(duì)DAMPs和警報(bào)的識(shí)別誘導(dǎo)局部釋放細(xì)胞因子和趨化因子，從而促進(jìn)免疫細(xì)胞的激活、增殖和招募至損傷部位。中性粒細(xì)胞募集還需要增加細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)或CD54的表達(dá)。先天免疫細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞。這些細(xì)胞使用Toll樣受體(TLR)、核苷酸結(jié)合寡聚域(NOD)樣受體（NLRP？）和清道夫受體來(lái)感知病原體和可引起免疫反應(yīng)的危險(xiǎn)信號(hào)。脈絡(luò)叢上皮檢測(cè)損傷腦細(xì)胞發(fā)出的危險(xiǎn)信號(hào)或促炎介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向脈絡(luò)叢遷移。這些中性粒細(xì)胞與腦脊液一起循環(huán)，靠近損傷區(qū)域，可通過BCSFB遷移到腦實(shí)質(zhì)。顱腦損傷后4小時(shí)內(nèi)，中性粒細(xì)胞可從同側(cè)軟腦膜和脈絡(luò)叢的血管中遷移。然后這些中性粒細(xì)胞滲入損傷部位，在24至48小時(shí)內(nèi)達(dá)到高峰。
激活的肥大細(xì)胞釋放特異性的促炎和抗炎介質(zhì)，如IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-33、IL-36、TNF-α、CCl-2、CCl-3、CCl-5、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、活性氧（ROS）、P物質(zhì)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、神經(jīng)降壓素、組胺、前列腺素D2(PGD2)、白三烯(LTs)、干細(xì)胞因子(SCF)、類胰蛋白酶和糜蛋白酶。這些介質(zhì)的釋放可能取決于刺激的肥大細(xì)胞的類型、刺激的性質(zhì)和組織微環(huán)境。肥大細(xì)胞可以響應(yīng)并保護(hù)身體免受霉菌(真菌)、細(xì)菌和病毒感染，并促進(jìn)傷口愈合和纖維化。幾份報(bào)告表明，肥大細(xì)胞通過在中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放特定的多功能炎癥和神經(jīng)毒性介質(zhì)來(lái)介導(dǎo)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性。肥大細(xì)胞充當(dāng)傳感器和效應(yīng)器，通過CD40、CD40L、神經(jīng)活性和血管活性分子如CCL2、IL-8、TNF-α和VEGF，與神經(jīng)、血管和免疫系統(tǒng)直接進(jìn)行通信。肥大細(xì)胞通過檢測(cè)損傷細(xì)胞釋放的IL-33來(lái)應(yīng)答細(xì)胞損傷。此外，小鼠肥大細(xì)胞蛋白酶激活膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元以釋放IL-33，而IL-33反過來(lái)又可以激活肥大細(xì)胞。幾份報(bào)告表明，肥大細(xì)胞是第一批識(shí)別和響應(yīng)腦損傷的細(xì)胞，它在損傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)釋放預(yù)先儲(chǔ)存和激活的TNF-α和蛋白酶，并招募其他免疫細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞。肥大細(xì)胞釋放的TNF-α可上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞粘附分子-1(ELAM-1)、細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)和血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)的表達(dá)，從而影響中性粒細(xì)胞和其他白細(xì)胞在損傷部位的粘附和募集。在損傷部位釋放的VEGFs可以通過VEGF受體(VEGFR)增加肥大細(xì)胞的聚集。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)在纖維化、血管生成和組織修復(fù)機(jī)制中發(fā)揮重要作用，并抑制免疫細(xì)胞的功能。從肥大細(xì)胞顆?？焖籴尫诺腡GF-β以自分泌和旁分泌的方式抑制肥大細(xì)胞。腦外傷后的第一個(gè)免疫反應(yīng)是肥大細(xì)胞的浸潤(rùn)和脫顆粒，并釋放出預(yù)先儲(chǔ)存和激活的神經(jīng)保護(hù)介質(zhì)。
在腦損傷后，肥大細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分別在幾秒鐘、4小時(shí)和48小時(shí)內(nèi)釋放TNF-α。肥大細(xì)胞是缺氧缺血和其他腦損傷后的早期反應(yīng)細(xì)胞。已經(jīng)證實(shí)在缺氧缺血后1小時(shí)內(nèi)迅速招募TNF-α陽(yáng)性的肥大細(xì)胞。位于海馬附近的肥大細(xì)胞調(diào)節(jié)情緒和認(rèn)知功能。肥大細(xì)胞在發(fā)育過程中通過血管進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并停留在血管周圍，并存在于血管的開口側(cè)。肥大細(xì)胞在幾分鐘內(nèi)釋放預(yù)先形成的顆粒介質(zhì)，在接下來(lái)的幾小時(shí)和幾天內(nèi)釋放新合成的介質(zhì)，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)放大血管活性、神經(jīng)活性和免疫活性的細(xì)胞和分子反應(yīng)。肥大細(xì)胞可以通過肥大細(xì)胞特異性類胰蛋白酶，以及表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元上的蛋白酶激活受體-2(PAR-2)，激活小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。這些細(xì)胞清除損傷部位的細(xì)胞碎片和受損細(xì)胞，促進(jìn)血管生成和傷口愈合，包括纖維化。肥大細(xì)胞類胰蛋白酶是一種強(qiáng)烈的促血管生成蛋白酶，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的激活、增殖和遷移。肥大細(xì)胞位于毛細(xì)血管出芽部位附近，表明其在新血管形成中的作用。與神經(jīng)炎癥相關(guān)的肥大細(xì)胞就像一把雙刃劍。炎癥反應(yīng)在一側(cè)是神經(jīng)保護(hù)性的，而在另一側(cè)是破壞性的，包括急性TBI。肥大細(xì)胞在整個(gè)生命周期內(nèi)對(duì)人類健康和疾病既有保護(hù)作用，也有有害作用。肥大細(xì)胞在傷口愈合中非常重要，因?yàn)樗鼈兛梢源龠M(jìn)急性炎癥、血管生成、成纖維細(xì)胞增殖和瘢痕形成。
神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和抗炎原顆?？蓽p輕小鼠腦損傷后的神經(jīng)元損傷和小膠質(zhì)細(xì)胞激活，這表明重組原顆?？捎糜谥委烼BI。腦損傷導(dǎo)致單核細(xì)胞從血液遷移到腦損傷部位，成熟為巨噬細(xì)胞，并停留在那里，直到炎癥消退。外周CCL2陽(yáng)性單核細(xì)胞募集到腦內(nèi)可引起皮層腦損傷時(shí)海馬的損傷。神經(jīng)毒性和破壞性星形細(xì)胞表型(A1)在腦損傷后增加。小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)了腦外傷早期的神經(jīng)保護(hù)作用。然而，慢性小膠質(zhì)細(xì)胞激活會(huì)導(dǎo)致經(jīng)典的炎癥介質(zhì)的激活和釋放，從而介導(dǎo)神經(jīng)變性。TBI可立即激活小膠質(zhì)細(xì)胞，這種激活可持續(xù)數(shù)年。小膠質(zhì)細(xì)胞激活的部位與變性程度有關(guān)。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞由正常分枝表型變?yōu)榉蚀蟊硇?。激活狀態(tài)是M1/經(jīng)典激活和M2/交替激活。M1型是促炎性的，通過釋放各種炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性。M2型與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放有關(guān)，具有促進(jìn)修復(fù)和吞噬作用。然而，在慢性病中，小膠質(zhì)細(xì)胞是由M1和M2組成的混合表型，因此很困難明確區(qū)分不同的M1或M2表型，因?yàn)樗鼈兲幱谶^渡狀態(tài)。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞有靜息狀態(tài)(分枝)、活化的非吞噬細(xì)胞(抗原提呈樣)和反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞(吞噬細(xì)胞)三種表型。腦損傷引起的不良反應(yīng)的程度和持續(xù)時(shí)間因腦損傷的部位和程度而異。這部分是由于不同區(qū)域免疫反應(yīng)的差異，并取決于免疫細(xì)胞向損傷部位募集的速度。此外，免疫細(xì)胞在大腦中的分布因區(qū)域而異。此外，一些地點(diǎn)的傷害比其他地點(diǎn)更危險(xiǎn)和致命。淀粉樣β蛋白(A-β)肽和tau的積聚隨著年齡的增加而增加，并改變巨噬細(xì)胞對(duì)腦外傷的反應(yīng)。小膠質(zhì)細(xì)胞在最初的損傷后被“激活”，在隨后的免疫挑戰(zhàn)中變得異?；钴S，并使恢復(fù)機(jī)制惡化。
MMP-9調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞向損傷部位的遷移。傷后3d，隨著外周免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DC)募集增加，中性粒細(xì)胞數(shù)量減少，隨后局部小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活。新招募的免疫細(xì)胞在受傷后兩周內(nèi)消失。中性粒細(xì)胞可引發(fā)AD樣癥狀，并在淀粉樣斑塊(AP)的形成中發(fā)揮作用。然而，在TBI事件后，活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性細(xì)胞因子水平升高，在那里保留了幾個(gè)月到幾年。這表明免疫和炎癥反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞的存在，在最初的損傷后在組織中持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間。中性粒細(xì)胞可以長(zhǎng)期存活，一年后依然可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)檢測(cè)到中性粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞可激活小膠質(zhì)細(xì)胞分泌多種介質(zhì)，包括ROS、MMP9、TNF-α、IL-1、IL-6。免疫反應(yīng)是否有助于神經(jīng)保護(hù)或進(jìn)一步破壞取決于因腦外傷而發(fā)展的免疫事件的性質(zhì)、持續(xù)時(shí)間和程度。髓樣細(xì)胞上表達(dá)的觸發(fā)受體-2(TREM2)由巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞表達(dá)，對(duì)于腦損傷后Aβ的清除和神經(jīng)保護(hù)是必不可少的。開發(fā)阿爾茨海默病的血液生物標(biāo)記物以前曾嘗試過，目前正在進(jìn)一步探索。總而言之，腦損傷可以在大腦中啟動(dòng)神經(jīng)保護(hù)性免疫反應(yīng)，從而保護(hù)大腦免受進(jìn)一步損傷，并啟動(dòng)傷口愈合過程(圖1)。
腦損傷與腦內(nèi)不良炎癥反應(yīng)
腦損傷或腦外傷后的大多數(shù)不良反應(yīng)是由免疫和炎癥反應(yīng)引起的。腦外傷后的原發(fā)性損傷可能持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年，從而導(dǎo)致繼發(fā)性損傷，并最終導(dǎo)致神經(jīng)損傷和神經(jīng)退化。因此，針對(duì)TBI后的特定促炎途徑可能是這些患者的有效治療選擇。腦外傷介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、焦慮、抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、CTE、冷漠和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)。雖然TBI與幾種神經(jīng)疾病有關(guān)，但目前還沒有疾病特異性和疾病緩解的方案可用于治療這些患者。免疫反應(yīng)失控導(dǎo)致神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡、組織缺失、血腦屏障破壞、水腫、炎性介質(zhì)水平升高、膠質(zhì)增生和中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。
參與TBI發(fā)病機(jī)制的免疫細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、T細(xì)胞和肥大細(xì)胞。如圖2所示，這些細(xì)胞特異性地參與了TBI的免疫和炎癥后果，包括膠質(zhì)細(xì)胞的激活。腦損傷在損傷24小時(shí)后導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，并根據(jù)損傷的部位和程度持續(xù)增殖數(shù)周。TBI不僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)出部位特異性效應(yīng)，而且還表現(xiàn)出神經(jīng)元類型特異性效應(yīng)。一些神經(jīng)元類型比受損大腦同一區(qū)域的其他類型更脆弱。神經(jīng)元的類型和它們的反應(yīng)根據(jù)損傷的輕、中、重情況而不同。因此，輕度損傷可能不會(huì)影響損傷區(qū)域中可能受到中度損傷的所有類型的神經(jīng)元。目前，激光捕獲顯微解剖(LCM)方法可以選擇性地采集受顱腦損傷影響的特定腦區(qū)的特定神經(jīng)元，用于病理和基因分析。
在第一次TBI后，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和激活的小膠質(zhì)細(xì)胞在損傷部位保留了數(shù)年。標(biāo)記CD16/32的M1巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞在傷后3-7天增加。微粒(MPs)-來(lái)自小膠質(zhì)細(xì)胞可介導(dǎo)神經(jīng)炎癥，并參與外周炎癥。損傷后IL-1α的增加先于IL-β的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性。IL-1增加腦外傷后血腦屏障通透性、膠質(zhì)細(xì)胞活化、免疫細(xì)胞募集和神經(jīng)變性。
重型TBI患者的血漿IL-6水平高于輕度TBI患者。IL-6在神經(jīng)血管異常、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性變中起重要作用。顱腦損傷后TNF-α水平升高，在急性期和慢性期分別起保護(hù)作用和有害作用。腦損傷后，TNF-α在即刻向損傷部位募集炎性細(xì)胞方面起著至關(guān)重要的保護(hù)性趨化作用。TNF-α水平在腦外傷后IL-1、ICAM-β之前升高，這些細(xì)胞因子促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞上ICAM-1和VCAM1的表達(dá)，從而促進(jìn)血腦屏障通透性和神經(jīng)炎癥?？冠吇蜃痈深A(yù)減少了免疫細(xì)胞從血液中向腦內(nèi)的募集，減輕了腦損傷后的炎癥反應(yīng)。腦部受損部位的星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞立即釋放趨化因子，并招募中性粒細(xì)胞。CCL2在血管內(nèi)皮細(xì)胞中由腔面轉(zhuǎn)運(yùn)到腔面，影響腦損傷后血腦屏障通透性、水腫形成和免疫細(xì)胞的募集。免疫細(xì)胞募集和水腫形成的程度取決于腦損傷的程度。中性粒細(xì)胞通過產(chǎn)生細(xì)胞因子如TNF-α、活性氧(ROS)、蛋白水解酶彈性蛋白酶和MMP9，對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒害作用，增加血腦屏障通透性。中性粒細(xì)胞分泌溶酶體酶、自由基，通過直接閉塞微血管、增加血管通透性，來(lái)減少血流量。雖然白細(xì)胞在大腦中遷移，但在嚙齒類動(dòng)物的腦外傷后，有一些特定的部位遷移是很高的。這些包括鄰近損傷區(qū)的軟腦膜和蛛網(wǎng)膜下腔，以及間膜池。膠質(zhì)細(xì)胞成熟因子(GMF)是本實(shí)驗(yàn)室首次發(fā)現(xiàn)、測(cè)序和亞克隆的一種腦蛋白，在AD、PD和多發(fā)性硬化(MS)及其動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)中，與腦細(xì)胞、天然免疫細(xì)胞的激活和神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)變性有關(guān)。我們已經(jīng)表明，轉(zhuǎn)基因食品介導(dǎo)了帕金森病的神經(jīng)炎癥、神經(jīng)變性，并與AD中的AP和NFT有關(guān)。由于GMF在上述疾病條件下的神經(jīng)退行性變中起重要作用，我們推測(cè)它在腦損傷/腦外傷的發(fā)病機(jī)制中也可能起重要作用。
腦損傷慢性激活活化B細(xì)胞的核因子κ輕鏈增強(qiáng)子(NF-κB)途徑，并導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥介質(zhì)的升高。補(bǔ)體系統(tǒng)也參與了TBI的炎癥途徑。GM-CSF是促進(jìn)骨髓免疫細(xì)胞增殖和動(dòng)員的重要細(xì)胞因子。GM-CSF可以在腦外傷后發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，幫助認(rèn)知恢復(fù)，并增加海馬區(qū)的神經(jīng)發(fā)生。IL-10水平升高可介導(dǎo)腦外傷患者的神經(jīng)保護(hù)作用。此外，IL-10抑制在AD患者和TBI患者中升高的NF-kB激活。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)IL-10的釋放，這可能會(huì)對(duì)AD等患者起到保護(hù)作用。阿司匹林是一種非類固醇消炎藥，可抑制NF-κB的激活，增加IL-10并增強(qiáng)免疫細(xì)胞的招募。同樣，顱腦損傷后患者的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β也升高。此外，載脂蛋白E4(Apoε4)和TREM2與炎癥、TBI介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和認(rèn)知損害有關(guān)。促炎介質(zhì)和先天免疫機(jī)制增加炎癥條件和精神疾病中的C-反應(yīng)蛋白(CRP)，包括年齡相關(guān)的AD和TBI患者。
肥大細(xì)胞可誘導(dǎo)腦缺血損傷后血腦屏障通透性增加、滲出增加、腦水腫、出血和局部炎癥。缺血性中風(fēng)、出血或腦外傷導(dǎo)致的血腦屏障通透性增加及其功能障礙。這允許幾種血源性因子進(jìn)入，如纖維蛋白原、凝血酶和白蛋白，它們作用于受損大腦中的神經(jīng)血管單位和腦細(xì)胞。通過有缺陷的BBB進(jìn)入大腦的因子可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞，增加其吞噬活性和趨化因子釋放。纖維蛋白原可抑制腦外傷后軸突生長(zhǎng)和神經(jīng)元修復(fù)機(jī)制。凝血酶影響腦外傷后的內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)水腫形成和氧化應(yīng)激。白蛋白通過增加腦損傷后Ca+內(nèi)流和絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的活性，激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子。
腦損傷后血腦屏障通透性增加是由多種因素引起的，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、谷氨酸、活性氧、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP2、MMP3和MMP9)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGFA。腦損傷后即刻，腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β和趨化因子水平升高，內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子增多。這些因素通過功能失調(diào)的血腦屏障增加免疫細(xì)胞從血液流入大腦。我們之前已經(jīng)表明，肥大細(xì)胞的激活會(huì)導(dǎo)致血腦屏障的破壞。中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞也通過血腦脊液屏障遷移。除了CCL2，CCL20還參與巨噬細(xì)胞在缺血性腦損傷部位的募集和TNF-α和IL-1β的釋放。IL-33可以影響局部巨噬細(xì)胞釋放IL-4，從而誘導(dǎo)中風(fēng)的康復(fù)?？偠灾?，如果免疫系統(tǒng)不能控制最初的損傷，腦損傷可以引發(fā)不利的和長(zhǎng)期的神經(jīng)炎性反應(yīng)。這種炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腦部神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)變性(表2和圖2)。
腦損傷動(dòng)物模型
動(dòng)物模型被用來(lái)理解TBI的發(fā)病機(jī)制。腦外傷、腦震蕩和CTE的動(dòng)物模型被廣泛用于理解腦損傷的后果。在TBI的挫傷模型中，局灶性TBI可能是由于頭部受到打擊，體重下降，液體撞擊(FP)，剛性凹陷和動(dòng)態(tài)皮質(zhì)變形所致。創(chuàng)傷性軸索損傷(TAI)模型表現(xiàn)為彌漫性軸索損傷(DAI)。TAI動(dòng)物模型包括輪腦模型和嚙齒動(dòng)物模型。顱腦沖擊傷動(dòng)物模型因其與軍事活動(dòng)的相關(guān)性而具有重要意義。急性血腫模型顯示由于靜脈撕裂或破裂造成的顱內(nèi)血腫。腦外傷的動(dòng)物模型提供了關(guān)于腦損傷病理效應(yīng)的寶貴信息，特別是生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)和藥物的臨床前篩選。然而，由于人類和小動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)在免疫學(xué)、解剖學(xué)和功能上的差異，將研究成果從TBI動(dòng)物模型轉(zhuǎn)化為人類患者仍然極其困難。此外，人類TBI的多樣性使得開發(fā)合適的臨床相關(guān)的單一動(dòng)物模型非常困難，因此需要幾種類型的TBI模型，包括局灶型和彌漫型模型。因此，使用較大的動(dòng)物，如非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物、豬和羊，可能會(huì)改善臨床結(jié)果。目前，還沒有單一的接近人類顱腦損傷病理的“金標(biāo)準(zhǔn)”動(dòng)物模型。除了動(dòng)物模型外，TBI的體外細(xì)胞培養(yǎng)模型也為了解TBI發(fā)病機(jī)制中腦細(xì)胞和免疫細(xì)胞的相互作用提供了有價(jià)值的信息。TBI的體外細(xì)胞培養(yǎng)模型包括加壓、橫斷、氣壓創(chuàng)傷、加速、流體力學(xué)、化學(xué)損傷和細(xì)胞拉伸方法。細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)包括芯片上腦、原代細(xì)胞培養(yǎng)、永生化細(xì)胞系、不同腦細(xì)胞的共培養(yǎng)、急性制備和器官培養(yǎng)。CTE的體外細(xì)胞培養(yǎng)模型可能提供關(guān)于CTE發(fā)病機(jī)制的更多信息。此外，用體外研究取代體內(nèi)研究減少了對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用。綜上所述，動(dòng)物模型可用于研究TBI的發(fā)病機(jī)制，但目前尚無(wú)單一的動(dòng)物模型在免疫反應(yīng)、病理和行為異常方面與人類TBI極為相似。
腦損傷加速阿爾茨海默病高危人群的發(fā)病
TBI與精神疾病、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。即使是單一的TBI事件也可能與AD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。最近的一項(xiàng)研究表明，創(chuàng)傷后的慢性和進(jìn)行性神經(jīng)炎與TBI后的神經(jīng)變性有關(guān)。然而，最近的一份報(bào)告也表明，生物標(biāo)記物分析未能證實(shí)TBI和AD癡呆之間的聯(lián)系。血腦屏障破壞和緊密連接蛋白丟失是阿爾茨海默病(AD)中常見的問題，顱腦損傷可加重這一問題。TBI會(huì)導(dǎo)致腦腫脹、神經(jīng)元損傷、缺氧、血腦屏障和緊密連接損傷和功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)退化和認(rèn)知下降，并容易在晚年導(dǎo)致AD發(fā)病。此外，腦外傷患者表現(xiàn)出AD發(fā)病頻率的增加。最近的一項(xiàng)研究表明，AD患者的頭部損傷或TBI增加。腦外傷患者在受傷后立即顯示出AD標(biāo)志A、β和NFT的存在。此外，腦外傷還會(huì)增加淀粉樣前體蛋白(APP)，這是大腦中產(chǎn)生Aβ所必需的。中到重度TBI是癡呆癥和AD的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，但輕度TBI是否會(huì)改變AD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。此外，一些研究結(jié)果不支持TBI和AD之間的聯(lián)系。對(duì)假設(shè)的TBI-AD聯(lián)系的薈萃分析結(jié)果喜憂參半，事實(shí)上，一份報(bào)告顯示TBI甚至不是AD發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。本研究提示輕度顱腦損傷對(duì)A-β代謝影響很小，但年齡會(huì)影響預(yù)后。此外，與年輕時(shí)相比，老年時(shí)的腦損傷已被證明與嚴(yán)重的問題和較差的恢復(fù)有關(guān)。輕度腦外傷可導(dǎo)致腦細(xì)胞暫時(shí)性功能障礙。大約80%的TBI病例被歸類為輕度頭部損傷。腦外傷可導(dǎo)致短期和長(zhǎng)期的認(rèn)知功能障礙。在一個(gè)自我報(bào)告的TBI中，有意識(shí)喪失的TBI病史與AD、癡呆或AD的神經(jīng)病理特征無(wú)關(guān)。在使用退伍軍人管理局醫(yī)療記錄的第二份報(bào)告中，他們?cè)诖殴舱癯上窈驼娮影l(fā)射斷層掃描中檢查了有認(rèn)知障礙或腦變化的腦外傷病史和Aβ沉積。結(jié)果表明，顱腦損傷病史與認(rèn)知損害和AD生物標(biāo)志物無(wú)相關(guān)性。這些研究表明，TBI可能不會(huì)增加AD的風(fēng)險(xiǎn)。與阿爾茨海默病類似，晚年腦外傷也會(huì)增加帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步的證據(jù)表明，反復(fù)損傷通常與發(fā)展慢性神經(jīng)退行性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。膠質(zhì)纖維酸性蛋白、Tau和Aβ42在腦外傷中升高，并被建議作為腦外傷的診斷和預(yù)后生物標(biāo)記物。GFAP表達(dá)增加可能是致命的，并可誘導(dǎo)AD發(fā)病。需要進(jìn)一步的研究才能最終確定腦外傷與老年人認(rèn)知功能減退的關(guān)系。
免疫反應(yīng)失調(diào)被證明是TBI后觀察到的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)紊亂的原因。腦損傷誘導(dǎo)Aβ和磷酸化tau的釋放和沉積增加，形成AP和NFT，以介導(dǎo)AD發(fā)病，特別是在AD進(jìn)展的早期。死后大腦顯示A、β和tau沉積增加，這是腦外傷的特征。腦外傷后A-β升高會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)斑塊的形成。腦損傷介導(dǎo)的tau沉積隨腦損傷的嚴(yán)重程度、類型、時(shí)間點(diǎn)和數(shù)量的不同而不同。據(jù)報(bào)道，在CCI、重量下降、FPI和bTBI條件下發(fā)生了Tau沉積。攜帶載脂蛋白ε4的等位基因或TREM2中的突變顯示，人類AD的發(fā)病率顯著增加，這些操作可能會(huì)影響腦外傷后神經(jīng)功能障礙的嚴(yán)重程度。TREM2可抑制急性巨噬細(xì)胞向腦內(nèi)遷移，但也可上調(diào)慢性顱腦損傷后的神經(jīng)變性。TREM2還調(diào)節(jié)AD的先天免疫途徑。腦損傷會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙、APP、細(xì)胞外Aβ肽和含有tau蛋白的細(xì)胞內(nèi)NFT的增加以及炎性細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。大約30%的顱腦損傷患者的大腦顯示出Aβ肽的存在。在顱腦損傷后24小時(shí)內(nèi)發(fā)現(xiàn)這種Aβ沉積，表明AD特異性Aβ肽與顱腦損傷的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。
肥大細(xì)胞被認(rèn)為在AD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，類似于小膠質(zhì)細(xì)胞。由于肥大細(xì)胞與神經(jīng)炎癥、腦損傷或腦外傷有關(guān)，這些細(xì)胞可能加速腦損傷/腦損傷介導(dǎo)的阿爾茨海默病的發(fā)病(圖3)。肥大細(xì)胞能夠檢測(cè)到AD中淀粉樣斑塊(AP)的產(chǎn)生。腦損傷后，肥大細(xì)胞立即浸潤(rùn)并脫顆粒，在大腦中釋放神經(jīng)保護(hù)性和化學(xué)誘導(dǎo)性介質(zhì)，包括腫瘤壞死因子-α。然而，肥大細(xì)胞的數(shù)量在幾天和幾周內(nèi)不斷增加，并通過在圍產(chǎn)期缺氧缺血時(shí)釋放炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-9來(lái)促進(jìn)腦損傷，抑制肥大細(xì)胞的激活減少了未成熟大鼠的腦損傷。輕度腦外傷與持續(xù)數(shù)周的硬腦膜肥大細(xì)胞脫顆粒有關(guān)，在慢性情況下，這可能會(huì)損害免疫細(xì)胞向大腦招募的血腦屏障完整性。腦外傷會(huì)導(dǎo)致軸突損傷，并影響導(dǎo)致行為異常的大腦網(wǎng)絡(luò)。胼胝體、穹窿、內(nèi)囊、上下縱束和腦纖維中的軸突在顱腦損傷中尤其易受損傷。腦外傷患者還表現(xiàn)出腦白質(zhì)異常，記憶和學(xué)習(xí)技能有缺陷，隨著反復(fù)腦震蕩而增加，丘腦-額葉連接障礙會(huì)導(dǎo)致注意力缺陷。胼胝體有較多的白質(zhì)纖維，是顱腦損傷常見的損害部位，導(dǎo)致明顯的認(rèn)知功能障礙。白質(zhì)損傷被認(rèn)為是顱腦損傷嚴(yán)重程度的標(biāo)志。腦外傷患者和腦外傷介導(dǎo)的阿爾茨海默病患者長(zhǎng)期不可逆的認(rèn)知功能障礙可能與多個(gè)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)系密切相關(guān)。根據(jù)現(xiàn)有的報(bào)道，我們得出結(jié)論，腦外傷可能會(huì)增加高危人群發(fā)展為阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。
個(gè)人特質(zhì)對(duì)TBI介導(dǎo)的AD發(fā)病的影響--年齡、性別、種族、情緒、周圍疾病、過敏傾向、遺傳因素、環(huán)境因素和常規(guī)食物的性質(zhì)可以影響TBI介導(dǎo)的AD發(fā)病
衰老增加了與大腦中的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退化相關(guān)的膠質(zhì)細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞的激活。最近的研究表明，早期腦外傷對(duì)神經(jīng)退行性疾病的影響較小。但是，老年人的腦外傷可能會(huì)影響特定神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生、進(jìn)展和嚴(yán)重程度，如AD或PD。然而，眾所周知，阿爾茨海默病在年輕人和老年人中都會(huì)導(dǎo)致癡呆癥。最近的一項(xiàng)研究報(bào)告說(shuō)，老年TBI患者比年輕患者發(fā)展為長(zhǎng)期異常的風(fēng)險(xiǎn)更高。在年輕時(shí)受傷后，免疫系統(tǒng)可以很好地保護(hù)大腦。老年免疫反應(yīng)減弱導(dǎo)致神經(jīng)保護(hù)功能減弱，老年顱腦損傷易加速AD的發(fā)病。老年人的傷口愈合過程也需要更長(zhǎng)的時(shí)間，因此炎癥反應(yīng)在老年人中持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年，因此更容易發(fā)生包括阿爾茨海默病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病。
由于荷爾蒙的影響，女性的TBI介導(dǎo)的并發(fā)癥和死亡率低于男性(高出3倍。卵巢激素在保護(hù)女性免受中風(fēng)和神經(jīng)退行性疾病方面發(fā)揮著重要作用。孕酮可使M1向M2轉(zhuǎn)化，使巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化。研究表明，表現(xiàn)出精神和神經(jīng)行為癥狀的女性需要很長(zhǎng)時(shí)間才能從受傷中恢復(fù)，并在TBI后重返工作崗位。自伊拉克和阿富汗戰(zhàn)爭(zhēng)以來(lái)，參與作戰(zhàn)行動(dòng)的美國(guó)女兵人數(shù)有所增加。此外，自2001年以來(lái)，使用美國(guó)退伍軍人事務(wù)部(VA)服務(wù)的女性人數(shù)翻了一番。美國(guó)國(guó)防部目前允許女性擔(dān)任戰(zhàn)斗角色的政策可能會(huì)增加女性患腦外傷介導(dǎo)和壓力誘導(dǎo)的AD的風(fēng)險(xiǎn)。此外，最近的戰(zhàn)爭(zhēng)表明戰(zhàn)區(qū)需要女兵，因此增加了女兵與爆炸有關(guān)的腦損傷。因此，針對(duì)TBI中的性別差異和未來(lái)的性別依賴治療選擇，設(shè)計(jì)新的研究策略是至關(guān)重要的。退伍軍人女性顱腦損傷的病因?qū)W表現(xiàn)為爆炸傷(61%)和其他原因，如跌倒和車輛傷(37%)。由于女性退伍軍人患腦外傷的風(fēng)險(xiǎn)很高，因此在服兵役期間和服兵役后都應(yīng)該對(duì)她們進(jìn)行腦外傷篩查。
營(yíng)養(yǎng)在認(rèn)知功能、心理健康、腦結(jié)構(gòu)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)通路、神經(jīng)元可塑性和神經(jīng)退行性變疾病等方面起著關(guān)鍵作用。據(jù)報(bào)道，認(rèn)知功能下降和血管性癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)增加與牛奶消耗量減少有關(guān)。地中海式飲食與AD患者認(rèn)知功能減退、降低風(fēng)險(xiǎn)和死亡率有關(guān)。因此，具有特定飲食習(xí)慣的特定種族在大腦對(duì)TBI介導(dǎo)的并發(fā)癥的易感性上表現(xiàn)出差異。在一些個(gè)體中，特別是在年輕人中，經(jīng)常飲用提供抗氧化和消炎特性的葡萄酒與降低AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。然而，由于酒精是神經(jīng)毒性的，并降低認(rèn)知功能，同樣數(shù)量的酒精消費(fèi)可能是神經(jīng)毒性的，特別是在老年人中。因此，以營(yíng)養(yǎng)為基礎(chǔ)的方法可能使AD患者受益。正常飲食或茶中存在的天然化合物可以起到“營(yíng)養(yǎng)食品”的作用，并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而顯示出神經(jīng)保護(hù)特性。黃酮類化合物是存在于許多水果、蔬菜和草本植物中的天然活性化合物。幾種黃酮類化合物顯示出神經(jīng)保護(hù)特性，并具有抗淀粉樣蛋白生成的作用，因此可作為許多腦部疾病的治療劑。黃酮類化合物具有抗炎、抗缺血、抗癌、抗菌、抗病毒和神經(jīng)保護(hù)等特性。槲皮素，一種黃酮類化合物，已被證明在TBI動(dòng)物模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用，通過改善運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試減少腦水腫和神經(jīng)元凋亡。在TBI動(dòng)物模型中，染料木黃酮和碧蘿卜素等黃酮類化合物在功能恢復(fù)過程中也顯示出神經(jīng)保護(hù)作用。木犀草素，一種有效的天然化合物，在Tg2576小鼠AD模型中抑制TBI誘導(dǎo)的AD發(fā)病。木犀草素在體外抑制損傷介導(dǎo)的ROS水平，增加神經(jīng)元存活和核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)-ARE途徑的激活。據(jù)報(bào)道，植物性白藜蘆醇可以保護(hù)TBI后的腦損傷，類黃酮木犀草素被建議在神經(jīng)退行性疾病中提供神經(jīng)保護(hù)益處。經(jīng)常食用含有這些黃酮類化合物的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑或飲食可以減緩或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，包括TBI和TBI介導(dǎo)的AD后觀察到的不良反應(yīng)。在性別方面，男性患AD的風(fēng)險(xiǎn)是以前腦外傷患者的兩倍。
越來(lái)越多的證據(jù)表明，慢性應(yīng)激是認(rèn)知下降和阿爾茨海默病發(fā)病的一系列風(fēng)險(xiǎn)因素。海馬是阿爾茨海默病(AD)的重要器官。具有高皮質(zhì)醇受體的海馬體對(duì)于言語(yǔ)記憶和關(guān)于事件時(shí)間和地點(diǎn)的上下文記憶至關(guān)重要。慢性應(yīng)激加速衰老過程，包括海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元的神經(jīng)元丟失。應(yīng)激影響下丘腦和海馬，并誘導(dǎo)短期記憶、神經(jīng)元功能障礙、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)變性，最終導(dǎo)致阿爾茨海默病。反復(fù)應(yīng)激可導(dǎo)致海馬CA3區(qū)樹突或錐體神經(jīng)元萎縮。這是可逆的，但長(zhǎng)期應(yīng)激會(huì)永久損害海馬神經(jīng)元。慢性心理壓力也被認(rèn)為是晚發(fā)性AD和認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。幾種應(yīng)激狀態(tài)激活了下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，增加了糖皮質(zhì)激素的釋放，如皮質(zhì)醇(嚙齒類動(dòng)物的皮質(zhì)酮)，這些激素在AD患者中升高。
壓力可以增加AD進(jìn)展中APP和tau的磷酸化。在小鼠中反復(fù)輕度顱腦損傷誘導(dǎo)的機(jī)械應(yīng)激增加腦內(nèi)Aβ1-42肽、tau的水平和α-synuclein介導(dǎo)的神經(jīng)變性。在AD小鼠模型(Tg2576)中，束縛應(yīng)激顯示Aβ(1-42)增加，tau過度磷酸化和皮層神經(jīng)元萎縮。腦外傷-導(dǎo)致嚴(yán)重抑郁障礙(MDD)和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)，這些與女性、抑郁、失業(yè)、健忘和對(duì)創(chuàng)傷事件的記憶顯著相關(guān)。腦外傷與帕金森病有關(guān)，這是一種自殺風(fēng)險(xiǎn)和死亡率增加的精神疾病。這些癥狀可以加速人類顱腦損傷后的神經(jīng)炎癥和AD的發(fā)生和發(fā)展。目前，關(guān)于阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制，很難將應(yīng)激對(duì)小鼠和人類的影響進(jìn)行比較。在美國(guó)退伍軍人中，TBI和PTSD共病的診斷最近有所增加。這些退伍軍人患者出現(xiàn)了幾種神經(jīng)精神癥狀，如失眠、記憶問題、焦慮、易怒、神經(jīng)元連接中斷、神經(jīng)元電路功能障礙、行為變化、記憶障礙、神經(jīng)炎癥和氧化損傷。肥大細(xì)胞激活與應(yīng)激以及抑郁癥依賴性炎癥和神經(jīng)退化有關(guān)。外周和腦肥大細(xì)胞通過促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)和其他介質(zhì)參與應(yīng)激介導(dǎo)的效應(yīng)，包括上皮屏障功能障礙。此外，肥大細(xì)胞在應(yīng)激后的激活表現(xiàn)出性別差異。雌性嚙齒動(dòng)物的肥大細(xì)胞顯示，肥大細(xì)胞顆粒儲(chǔ)存介質(zhì)的合成、儲(chǔ)存和釋放增加，與發(fā)情周期無(wú)關(guān)。應(yīng)激相關(guān)疾病在女性中更為常見，并與這些患者中更多的肥大細(xì)胞激活有關(guān)。顱腦損傷可誘導(dǎo)患者應(yīng)激，而肥大細(xì)胞在應(yīng)激介導(dǎo)的效應(yīng)中起重要作用。因此，肥大細(xì)胞可能在TBI介導(dǎo)的應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)變性和AD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。所有這些情況都增加了TBI-PTSD患者的神經(jīng)炎癥、神經(jīng)變性、神經(jīng)元死亡和生活質(zhì)量惡化。最近，女性TBI患病率從25%上升到40%。女性比男性表現(xiàn)出更多的應(yīng)激反應(yīng)，包括女性退伍軍人。此外，與正常女性相比，妊娠期TBI可能會(huì)增加應(yīng)激水平。
遺傳因素在阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制中也起著重要作用。載脂蛋白ε4合并顱腦損傷增加AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，載脂蛋白ε4相關(guān)的磷脂失調(diào)，介導(dǎo)重復(fù)性沖擊性腦損傷后tau的磷酸化。載脂蛋白ε及其子集載脂蛋白ε4已被證明參與Aβ毒性、神經(jīng)炎癥和血腦屏障破壞。慢性變態(tài)反應(yīng)性疾病，如哮喘，肥大細(xì)胞增加和嚴(yán)重激活與tau的磷酸化、癡呆和AD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。慢性外周疾病和過敏性疾病的存在可增加TBI介導(dǎo)的AD的發(fā)病、進(jìn)展和嚴(yán)重程度。某些藥物也影響TBI誘導(dǎo)的AD發(fā)病機(jī)制。在社區(qū)居住的阿爾茨海默病患者中，抗抑郁藥物的使用與跌倒和頭部受傷的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加有關(guān)。先天免疫靶向治療可改善AD癥狀。
外圍慢性疾病的存在也會(huì)影響大腦中的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性，例如在AD中。AP中存在的β誘導(dǎo)依賴于TLR的，影響AD患者β清除的因素的先天免疫反應(yīng)。研究表明，脂多糖誘導(dǎo)的外周炎癥在AD動(dòng)物模型中誘導(dǎo)Aβ的形成、AP的形成和認(rèn)知功能的損害。同樣，中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)也會(huì)影響外周免疫反應(yīng)。最近的研究表明，糖尿病、高血壓、高脂血癥、慢性腎臟疾病、抑郁癥、中風(fēng)、牙周病與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的認(rèn)知障礙和免疫反應(yīng)變化明顯相關(guān)。慢性外周疾病導(dǎo)致血腦屏障破壞，增加免疫細(xì)胞和炎癥介質(zhì)向大腦的滲透，進(jìn)而進(jìn)一步激活膠質(zhì)細(xì)胞，增強(qiáng)神經(jīng)炎癥。同樣，腦損傷會(huì)導(dǎo)致碎片和炎癥介質(zhì)滲漏到外周，并引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)。全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)可增加外周血白細(xì)胞數(shù)量和壽命，增加炎癥介質(zhì)水平。外周中性粒細(xì)胞在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)到達(dá)大腦中的損傷部位。一項(xiàng)研究表明，外周組織產(chǎn)生的和血源性的Aβ都可以進(jìn)入大腦，誘導(dǎo)神經(jīng)變性和AD發(fā)病。慢性牙周病病程的延長(zhǎng)與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相應(yīng)增加相關(guān)。通過預(yù)防措施可以改變AD的發(fā)病、進(jìn)展和嚴(yán)重程度。一級(jí)預(yù)防可以通過減少或消除特定的危險(xiǎn)因素來(lái)實(shí)現(xiàn)，并且不存在阿爾茨海默病。在二級(jí)預(yù)防中，AD可以在癥狀出現(xiàn)之前及早發(fā)現(xiàn)，治療可以延緩或阻止其進(jìn)展。三級(jí)預(yù)防可以抑制疾病并發(fā)癥的嚴(yán)重程度，提高生活質(zhì)量。從上述報(bào)道可以清楚地看出，有幾個(gè)因素可以控制TBI介導(dǎo)的AD的首發(fā)進(jìn)展和嚴(yán)重程度(表3-4，圖3)。
免疫和炎癥途徑作為腦外傷致阿爾茨海默病的藥物靶點(diǎn)
顱腦損傷相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)病率和死亡率在患者中仍居高不下。據(jù)估計(jì)，美國(guó)約有530萬(wàn)人患有與腦外傷相關(guān)的殘疾(疾病控制和預(yù)防中心報(bào)告)。這是因?yàn)榇_切的疾病機(jī)制還不清楚。此外，研究表明，神經(jīng)免疫反應(yīng)是損傷后大腦功能恢復(fù)的重要因素。此外，TBI中啟動(dòng)的小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于任何后續(xù)的免疫挑戰(zhàn)都是高度活躍的，這會(huì)惡化TBI的恢復(fù)。大約2%的美國(guó)人口生活著由于TBI而導(dǎo)致的各種殘疾。某些藥物可以改善認(rèn)知功能障礙，但對(duì)慢性顱腦損傷患者認(rèn)知功能障礙的顯著改善尚未有明確報(bào)道。隨著對(duì)腦損傷后免疫和炎癥反應(yīng)認(rèn)識(shí)的不斷深入，神經(jīng)炎性反應(yīng)成為抑制、預(yù)防和治療顱腦損傷患者的藥物靶點(diǎn)。神經(jīng)炎性反應(yīng)可導(dǎo)致顱腦損傷患者繼發(fā)性腦損傷。然而，目前還不清楚在什么情況下治療應(yīng)該是有效的，以防止TBI介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制。以前的研究表明，臨床試驗(yàn)和治療嘗試針對(duì)TBI后的神經(jīng)免疫和神經(jīng)炎癥反應(yīng)。結(jié)果表明，由于其復(fù)雜性，神經(jīng)保護(hù)機(jī)制和神經(jīng)炎癥機(jī)制重疊，給治療帶來(lái)困難。幾項(xiàng)臨床前研究已被證明無(wú)效和不成功，因?yàn)榇_切的免疫和炎癥反應(yīng)仍不清楚，而且患者群體和TBI具有異質(zhì)性。最近的臨床前和臨床試驗(yàn)表明，腦外傷患者的神經(jīng)保護(hù)反應(yīng)顯著改善。因此，繼續(xù)了解腦外傷患者的免疫和炎癥反應(yīng)機(jī)制，為腦外傷和阿爾茨海默病的治療提供有效的治療方案是非常重要的。
結(jié)論和前景
在一般人群中，由于意外事故、運(yùn)動(dòng)和戰(zhàn)區(qū)國(guó)防人員的原因，顱腦損傷通常更為常見。中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可預(yù)防和限制炎癥反應(yīng)，清除損傷部位的死亡細(xì)胞和碎片，促進(jìn)傷口愈合過程。然而，在嚴(yán)重和廣泛的創(chuàng)傷中，保護(hù)性的先天免疫反應(yīng)不足以控制免疫反應(yīng)，嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞的激活和神經(jīng)炎癥。這種慢性神經(jīng)炎導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周系統(tǒng)中促炎介質(zhì)的產(chǎn)生增加，繼發(fā)性組織損傷，以及伴隨神經(jīng)元死亡的神經(jīng)行為改變。在高危人群中，TBI和應(yīng)激狀態(tài)下肥大細(xì)胞的激活可能會(huì)增加AD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。在這些個(gè)體中，神經(jīng)退行性變的增加會(huì)導(dǎo)致AD的發(fā)生和發(fā)展。因此，TBI可以加速AD的發(fā)病。盡管很少有研究報(bào)道TBI和AD之間可能沒有聯(lián)系，但大多數(shù)其他報(bào)道的研究確實(shí)將TBI和AD聯(lián)系起來(lái)。然而，與這一環(huán)節(jié)相關(guān)的所有風(fēng)險(xiǎn)因素還沒有被清楚地了解和調(diào)查。此外，這一聯(lián)系的確切機(jī)制也不清楚，包括先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵貢獻(xiàn)。TBI介導(dǎo)的不良反應(yīng)在人類中是非常不同的。病變的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間取決于損傷的部位、程度和頻率。年齡、性別、飲食、慢性外周疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、情緒特征、遺傳因素、環(huán)境因素以及某些藥物都可以影響或加速TBI介導(dǎo)的AD的發(fā)病。此外，未來(lái)的研究還應(yīng)側(cè)重于個(gè)體的情緒活動(dòng)，這些活動(dòng)可以影響神經(jīng)免疫反應(yīng)、神經(jīng)行為特征和心理應(yīng)激。有效的治療選擇應(yīng)該抑制不利的神經(jīng)炎癥途徑，而不是TBI后發(fā)生的即時(shí)保護(hù)性免疫反應(yīng)。
聯(lián)系客服
