文章來源：中華放射學(xué)雜志,2019,53(5): 431-434
作者： 林天燁 有慧 馮逢 金征宇
動脈自旋標(biāo)記（ASL）是一種利用動脈血液中的水分子作為內(nèi)源性對比劑實現(xiàn)腦血流成像的功能磁共振技術(shù)。2015、2016年國際和國內(nèi)ASL專家共識的分別發(fā)布推動了ASL技術(shù)的發(fā)展和規(guī)范化應(yīng)用，當(dāng)然ASL在技術(shù)層面和應(yīng)用過程中還面臨著許多挑戰(zhàn)，如標(biāo)記后延遲（PLD）和動脈通過時間（ATT）不匹配等。共識后ASL的技術(shù)進(jìn)展，包括多期延遲ASL、長標(biāo)記ASL、非空間選擇ASL等改進(jìn)方案，都針對上述問題進(jìn)行優(yōu)化。另外，ASL技術(shù)還可對血管結(jié)構(gòu)成像、結(jié)合心動觸發(fā)和擴(kuò)散加權(quán)，實現(xiàn)更廣泛、更準(zhǔn)確的成像功能。
一、ASL基本原理、標(biāo)記類型
ASL技術(shù)通過射頻脈沖激發(fā)血液中的水分子，對其進(jìn)行'標(biāo)記'，使其成為內(nèi)源性對比劑。一段時間后，被標(biāo)記的血液流入腦組織，此時采集腦組織區(qū)域的圖像得到標(biāo)記像。另在相同層面內(nèi)采集一次不施加脈沖的對照像。由于靜態(tài)組織的信號在兩次采集時不變，將標(biāo)記像和對照像相減，就去除了靜態(tài)組織的信號，剩余流入的標(biāo)記與未標(biāo)記動脈血液信號之差。
ASL的標(biāo)記類型主要有3種：脈沖式ASL（pulsed ASL，PASL）、連續(xù)式ASL（continuous ASL，CASL）和準(zhǔn)連續(xù)式ASL（pseudo-continuous ASL，PCASL）。綜合來看，PCASL的信噪比及可重復(fù)性更高[2]。對于PCASL和CASL，標(biāo)記脈沖結(jié)束到成像開始采集的時間稱為標(biāo)記后延遲（post-labeling delay，PLD）；對于PASL，從應(yīng)用脈沖到采集圖像之間的時間稱為反轉(zhuǎn)時間（inversion time，TI），其中標(biāo)記血流寬度（bolus width）為TI1，TI-TI1相當(dāng)于PCASL中的PLD[2]。
二、ASL灌注成像面臨的挑戰(zhàn)
受試者血液從標(biāo)記層面流動到腦組織的時間稱為動脈通過時間（arterial transit time，ATT）。ATT的長短取決于年齡、不同的腦組織（灰質(zhì)、白質(zhì)）、病理生理狀態(tài)等。動脈血被標(biāo)記后信號受弛豫影響會持續(xù)衰減，PLD過長，成像時血液與非標(biāo)記組織間信號差異過小，信噪比明顯降低[4]。如果PLD<ATT，圖像采集時部分標(biāo)記的血液未到達(dá)目標(biāo)成像組織，CBF被低估，同時大量被標(biāo)記的血液還停留在血管中，導(dǎo)致血管走行區(qū)出現(xiàn)高信號，稱為動脈通過偽影（arterial transit time，ATA）。雖然這種偽影會導(dǎo)致CBF定量不準(zhǔn)確，但ATA能反映重要的血流動力學(xué)信息。Zaharchuk等[5]利用ATA的強(qiáng)度及分布對煙霧病患者的側(cè)支循環(huán)水平進(jìn)行分級，并以側(cè)支循環(huán)評價的金標(biāo)準(zhǔn)DSA為對照，其報道的ATA診斷有無側(cè)支循環(huán)的敏感度及特異度分別達(dá)到0.83和0.82，且ATA診斷側(cè)支循環(huán)的一致性高于DSA，一定程度上說明ATA是一種可操作性較強(qiáng)的側(cè)支循環(huán)評價手段。既然ATA表現(xiàn)為低灌注區(qū)域的高信號，CBF的空間變異系數(shù)（coefficient of variation，CoV）可作為該影像特征的一種數(shù)學(xué)表達(dá)方式，研究表明CBF-CoV和ATT有很好的相關(guān)性[6]，在未行多PLD采集無法獲得ATT圖的情況下，作為ATT的間接反映，CBF-CoV的臨床意義值得關(guān)注，如頸動脈狹窄再通手術(shù)后CBF-CoV對腦過度灌注有一定的預(yù)測作用[7]。當(dāng)采用PCASL進(jìn)行CBF定量時，最理想的情況是PLD略長于最長的ATT值，被標(biāo)記的血液在圖像采集前完全到達(dá)腦組織。對于大多數(shù)成年人，2014年專家共識的推薦方案為PCASL單個PLD選擇2 000 ms[2]。此推薦策略立足于臨床，綜合考慮了可行性、信噪比（signal-to-noise ratio，SNR）及獲取CBF的準(zhǔn)確性，同時共識也指出了該方案存在的問題：既然ATT在不同患者間，甚至是同一患者不同腦區(qū)之間都可能不同，那么如何使PLD和個體化的ATT相匹配？這個問題成為近年來許多ASL改進(jìn)方案的原動力。
三、ASL灌注成像改進(jìn)方案
1．多期延遲ASL（multi-delay ASL）：
采用多個PLD或TI（以下統(tǒng)稱PLD）的ASL，稱為多期延遲ASL（multi-delay ASL），通過多個PLD計算獲得的ATT是重要的血流動力學(xué)信息，可體現(xiàn)血流灌注的過程，間接反映代償程度及側(cè)支循環(huán)。在事先未知ATT的情況下，PLD略長于ATT的理想設(shè)置是很難達(dá)到的。所以多PLD ASL較單PLD ASL的優(yōu)勢主要有兩個方面：（1）可獲得ATT；（2）可根據(jù)ATT調(diào)整PLD，從而準(zhǔn)確定量CBF。有學(xué)者通過兩個PLD（1.5和2.5 s）區(qū)分單側(cè)大腦中動脈中重度狹窄患者患側(cè)腦內(nèi)前向血流和逆向晚到血流，并計算患側(cè)大腦中動脈供血區(qū)不同血流相對于對側(cè)PLD=2.5 s時CBF的比例，從而量化側(cè)支血流[8,9]。但是這種直接用多個PLD重復(fù)采集的方法導(dǎo)致成像采集時間成倍增加，較難在臨床中推廣應(yīng)用。后來出現(xiàn)了基于Hadamard矩陣的時間編碼ASL（time-encoded ASL，te-ASL）[10,11,12]，通過將總標(biāo)記時間劃分成多個短標(biāo)記區(qū)塊時間，PLD為某標(biāo)記區(qū)塊結(jié)束到圖像采集的時間，明顯縮短了采集多個PLD的總時間，并且SNR不劣于傳統(tǒng)單PLD ASL。利用時間編碼ASL，可同時獲得ATT和CBF，而不增加采集時間；也可以先通過低分辨率的時間編碼ASL快速測得ATT，再基于這個已知的ATT選取合理的PLD用于高分辨率的ASL獲得更準(zhǔn)確的CBF值[10]；也可以同時采集灌注和血管成像[13]。
在臨床應(yīng)用方面，多PLD ASL在慢性顱內(nèi)血管嚴(yán)重狹窄或閉塞性疾病，如煙霧病中有顯著的優(yōu)勢[14,15]。由于病理性的血流緩慢，常規(guī)單PLD ASL獲得的CBF圖可能并不能真實反映這類患者的腦灌注，延長PLD后，側(cè)支循環(huán)代償良好的患者可以有接近正常的CBF。得益于技術(shù)改進(jìn)采集時間縮短，多PLD ASL在急性腦血管病中的應(yīng)用也見報道，Wang等[16]比較了多PLD ASL（PLD=1.5、2.0、2.5、3.0 s，采集時間4.5 min）和動態(tài)磁敏感對比（dynamic susceptibility contrast，DSC）MRI在急性大腦中動脈供血區(qū)梗死的患者中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)兩者所測得的CBF有很好的一致性。作為腦小血管病的生物學(xué)標(biāo)志物，腦白質(zhì)的灌注水平受到越來越多的關(guān)注，但是ASL準(zhǔn)確測量白質(zhì)灌注較困難，因為白質(zhì)的血流灌注明顯低于灰質(zhì)（約為灰質(zhì)CBF的1/3），且ATT長，圖像SNR低，并且由于部分容積效應(yīng)灰白質(zhì)交界處的白質(zhì)信號容易受灰質(zhì)信號影響。有學(xué)者曾嘗試用時間編碼ASL解決這一問題，但所測得的白質(zhì)CBF和SNR僅略高于傳統(tǒng)ASL，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義[17]。因此，ASL腦白質(zhì)CBF定量還需要進(jìn)一步的技術(shù)突破。
2．長標(biāo)記ASL（long-label long-delay ASL）：
動脈血的T1弛豫時間是1.65 s，如果PLD=4.0 s，采集時約90%的標(biāo)記信號已經(jīng)丟失，因此多PLD ASL中的長PLD采集到的信號強(qiáng)度低，SNR會明顯下降。為削弱長PLD對SNR的影響，可采用延長標(biāo)記時間（label duration，LD）的方法，增加被標(biāo)記的水分子的數(shù)量。延長LD后，為了控制采集成像時間在合理的范圍內(nèi)，可適當(dāng)降低平面內(nèi)分辨率。Fujiwara等[18]比較了多個LD和PLD的參數(shù)組合在年輕人和老年人中的應(yīng)用效果，提出LD為3.5 s和PLD為2.0 s的組合在任何年齡段的臨床人群中都適用，LD為3.5 s的灌注圖像相對于常規(guī)LD為1.5 s的圖像SNR加倍。僅延長LD還不能解決煙霧病患者ATT異常延長的問題，于是又提出了長標(biāo)記長延遲ASL，即同時增加LD和PLD。Fan等[19]以15O-PET為金標(biāo)準(zhǔn)，比較了常規(guī)ASL（LD=1.5 s，PLD=2.0 s，采集時間4 min 42 s）、多期延遲ASL（LD=2.0 s，5個PLD 0.7~3.0 s，采集時間4 min 46 s）和長標(biāo)記長延遲ASL（LD=3.0 s，PLD=4.0 s，采集時間5 min 6 s）在煙霧病患者中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)長標(biāo)記長延遲ASL和金標(biāo)準(zhǔn)測得的CBF一致性最高。
3．非空間選擇ASL（spatially non-selective ASL）：
近年來，一種全新的標(biāo)記方式更新了我們對ASL最初的理解：自旋標(biāo)記基于動脈血的流速——速度選擇（velocity-selective ASL，VS-ASL）[20]或者加速度——加速度選擇ASL（acceleration ASL，AccASL）[21]，而不是原來的標(biāo)記空間內(nèi)某一層面或容積，故相對于原來的標(biāo)記方式（空間選擇性標(biāo)記），被稱為非空間選擇ASL。非空間選擇ASL的標(biāo)記不受位置層面的限制，在成像的范圍內(nèi)也有標(biāo)記，從原理上可以認(rèn)為延遲時間對灌注的影響在非空間選擇ASL中被明顯弱化。進(jìn)一步的優(yōu)化序列采用多個速度飽和模塊，解決了速度選擇ASL SNR低的問題，并減少了靜脈的標(biāo)記信號[22]。加速度選擇ASL的SNR比速度選擇ASL更高[21]，并且從原理上認(rèn)為標(biāo)記信號的動脈成分更多，目前加速度選擇ASL多應(yīng)用于MRA成像，將在下文ASL血管成像中詳述。
四、ASL血管成像
通過ASL實現(xiàn)MRA成像的方法很多，空間選擇和非空間選擇ASL均可。目前報道中應(yīng)用前景較好的包括加速度選擇ASL MRA、4D ASL MRA和血管選擇性ASL。
1．加速度選擇ASL MRA：
不依賴于個體化的ATT，標(biāo)記和采集的時間間隔只取決于血液的T1弛豫時間，其最大的特點(diǎn)是各級的動脈都可以顯示，尤其對于遠(yuǎn)端小動脈及血液湍流血管的顯像更有優(yōu)勢[23,24]。在煙霧病患者中同時應(yīng)用TOF MRA和加速度選擇ASL MRA，發(fā)現(xiàn)TOF對近端動脈狹窄顯示更好，而加速度選擇ASL MRA可顯示出更多的遠(yuǎn)端血管以及側(cè)支循環(huán)[25]。并且加速度選擇ASL MRA對動脈的選擇性更好，可排除皮層靜脈的干擾[23,25]。
2．4D ASL MRA：
基于多個PLD的時間編碼ASL獲得的MRA[13,26]，在灌注成像的長PLD時間內(nèi)加入多個短標(biāo)記短PLD的高分辨率采集（第1次標(biāo)記時長為1 800 ms，實現(xiàn)灌注成像，緊接著后6次130 ms的短標(biāo)記實現(xiàn)4D MRA血管成像），同時獲得灌注和血管成像，有效利用了時間，并且血管成像具有動態(tài)效果。臨床應(yīng)用方面，4D ASL MRA可用于硬膜動靜脈瘺的位置和引流靜脈的顯示，研究表明與DSA有很高的一致性[27]。除形態(tài)學(xué)成像外，高時間分辨率的ASL MRA（<70 ms）還可以定量區(qū)分動靜脈畸形的供血動脈和引流靜脈成分，此功能的重要意義在于評價動靜脈畸形的破裂風(fēng)險，研究認(rèn)為病變內(nèi)引流靜脈/供血動脈構(gòu)成比低與高破裂風(fēng)險相關(guān)[28]。
3．血管選擇性ASL MRA：
可獲得仿DSA的單支血管顯影效果，具體請見下文供血區(qū)ASL部分。
近年來，隨著技術(shù)的發(fā)展，ASL血管成像的時間、空間分辨率都有很大提升，可覆蓋范圍增大，采集時間縮短，臨床實用性的提高使其在一定程度上可以和傳統(tǒng)的TOF MRA優(yōu)勢互補(bǔ)。
五、ASL的其他拓展技術(shù)及應(yīng)用
1．供血區(qū)ASL：
ASL技術(shù)還可以選擇性標(biāo)記某一支供血動脈，顯示其供血范圍，即供血區(qū)ASL（territory ASL，t-ASL），或顯示血管形態(tài)（血管選擇性ASL MRA），此前能實現(xiàn)該成像效果的只有DSA。供血區(qū)ASL提出較早，最初是通過PASL實現(xiàn)的，但因其標(biāo)記難度高、SNR低等原因逐漸被兩種基于PCASL的方法取代，即血管編碼PCASL（vessel encoded PCASL，ve-PCASL）及超選擇性PCASL（super-selective PCASL，ss-PCASL）。供血區(qū)ASL近年來的進(jìn)展主要體現(xiàn)在臨床應(yīng)用方面，包括監(jiān)測頸動脈狹窄患者頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)前后頸內(nèi)動脈供血區(qū)的變化[29]，提供顱內(nèi)動靜脈畸形動脈血供來源信息[30]，以及聯(lián)合TOF MRA更直觀地顯示腦膜瘤的血供，指導(dǎo)臨床治療[31]。
2．心動觸發(fā)PCASL（cardiac-triggered PCASL）：
ASL的SNR和可重復(fù)性除了受標(biāo)記的方式影響外，可能還受一些生理因素的影響，如心臟搏動周期，Li等[32]提出心臟觸發(fā)的PCASL可顯著提高信噪比，減輕全腦灌注隨心動周期的波動。
3．?dāng)U散加權(quán)PCASL（diffusion-weighted PCASL）：
擴(kuò)散加權(quán)PCASL是將ASL和擴(kuò)散加權(quán)成像整合，采集兩個b值（b=0、50 s/mm2）的圖像，利用標(biāo)記的水分子在毛細(xì)血管與組織內(nèi)的擴(kuò)散速率不同區(qū)分兩者，這些信號的比值可反映血腦屏障的水交換速率[33]，應(yīng)用于血腦屏障通透性的研究。
綜上所述，在ASL專家共識發(fā)表至今不到4年的時間里，ASL技術(shù)又有了許多新的突破，以及很好的臨床應(yīng)用思路，筆者希望上述對ASL技術(shù)進(jìn)展及其應(yīng)用的總結(jié)梳理能對更加全面的理解ASL技術(shù)有所幫助，使ASL技術(shù)更廣更深入地應(yīng)用在臨床及科研中。
參考文獻(xiàn)（略）
