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中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)副主任委員、北京協(xié)和醫(yī)院張烜教授介紹了 CTD-ILD 最新診療進(jìn)展。肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）是結(jié)締組織病（CTD）肺部受累的常見表現(xiàn)。不同的結(jié)締組織病的肺部病變部位存在差異，累及肺間質(zhì)、肺氣道、胸膜、膈肌、血管、肺泡等解剖部位。系統(tǒng)性硬化病（SSc）、多發(fā)性肌炎（PM）/ 皮肌炎（DM）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、混合性結(jié)締組織?。∕CTD）、原發(fā)性干燥綜合征（pSS）等風(fēng)濕免疫病容易引起肺間質(zhì)病變。

自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（ILDs）分為各種病理亞型，如尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）、非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）、脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）、隱源性機(jī)化性肺炎（COP）等。不同病理分型，其臨床預(yù)后不同。比如特發(fā)性 UIP 的預(yù)后較差，激素和免疫抑制劑治療效果不佳。

不同的結(jié)締組織病中的肺間質(zhì)病變的組織病理學(xué)類型也是不同的。Park 等 2007 年發(fā)表在《美國呼吸與危重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)雜志》（Am J Respir Crit Care Med）的研究指出，非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）在各種結(jié)締組織病中的占比不同。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 35.7%（10/28）、系統(tǒng)性硬化病 65.7%（23/35）、多發(fā)性肌炎/皮肌炎87.5%（7/8）、混合性結(jié)締組織病 100%（5/5）、原發(fā)性干燥綜合征 63.6%（7/11）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 100%（1/1）、CREST 綜合征 100%（2/2）、風(fēng)濕性多肌病 100%（2/2）。

結(jié)締組織病合并的肺間質(zhì)病變不僅與病理分型有關(guān)，也與其潛在的自身免疫性疾病有關(guān)。因此，很多結(jié)締組織病可以合并不同類型的肺間質(zhì)病變。研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性的尋常型間質(zhì)性肺炎，呼吸病學(xué)界一般不主張應(yīng)用激素和免疫抑制劑治療，因?yàn)槠鋵?duì)大多數(shù)的這類患者無效。隨訪結(jié)果顯示，繼發(fā)性肺間質(zhì)病變與特發(fā)性肺間質(zhì)病變的預(yù)后結(jié)果不同，特發(fā)性肺間質(zhì)病變的生存率是很差的。對(duì)于很多自身免疫性疾病合并肺間質(zhì)病變的患者，臨床上給予激素和免疫治療，還是有相當(dāng)一部分患者的病情能得到穩(wěn)定甚至好轉(zhuǎn)。

不同的結(jié)締組織病伴肺間質(zhì)病變的臨床特征不同，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）合并尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）或合并非尋常型間質(zhì)性肺炎的臨床特征和預(yù)后也有差異。有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（ILDs）的分類有 3 種：第一種類型是具有肺間質(zhì)病變，自身免疫性血清學(xué)檢查陽性，特異的結(jié)締組織病癥狀, 即特異的結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)纖維化（CTD-ILD）。臨床經(jīng)?？梢钥吹酱_診類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或皮肌炎合并明顯的肺間質(zhì)病變，但也有被誤當(dāng)作特發(fā)性肺間質(zhì)病變患者被收入呼吸科病房。20 年前北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科收治肺間質(zhì)病變患者，免疫科進(jìn)行會(huì)診時(shí)發(fā)現(xiàn)，90% 的患者是免疫病相關(guān)的肺間質(zhì)病變。第二種類型是具有肺間質(zhì)病變，癥狀提示結(jié)締組織病但不特異，出現(xiàn)或發(fā)展自身免疫性血清學(xué)陽性＞ 12 個(gè)月，即未分化結(jié)締組織病（UCTD）間質(zhì)性肺炎；第三種是具有肺間質(zhì)病變，自身免疫性血清學(xué)檢查陰性，但仍存在結(jié)締組織病特征，即無法分類的肺間質(zhì)病變（但不是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎）。這些患者給予激素和免疫制劑治療是有價(jià)值的。

大多數(shù)的結(jié)締組織病是以腦病、腎病、皮膚病變等為主。最近幾年也有研究提出，結(jié)締組織病發(fā)病可以是肺部表現(xiàn)為主的。臨床上的發(fā)病時(shí)間也是多樣的。有的患者是最早出現(xiàn)肺間質(zhì)病變，多年后才出現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；還有的患者出現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，多年后不是關(guān)節(jié)而是肺部出現(xiàn)了問題，這類患者就是目前臨床非常關(guān)注的以肺部疾病表現(xiàn)的結(jié)締組織病，對(duì)他們的治療與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎有所區(qū)別。

結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)纖維化（CTD-ILD）的診斷主要是通過患者的病史、臨床表現(xiàn)、X 線肺高分辨 CT、肺功能測定、支氣管肺泡灌洗、血清學(xué)檢查等手段。高分辨 CT 可以幫助醫(yī)師判斷是早期的還是慢性的肺間質(zhì)病變，是經(jīng)典的尋常型間質(zhì)性肺炎還是慢性非特異性間質(zhì)性肺炎。支氣管肺泡灌洗檢查能為預(yù)后的判斷提供信息。肺間質(zhì)病變患者常合并肺動(dòng)脈高壓，超聲心動(dòng)圖和右心導(dǎo)管檢查可以提供診斷依據(jù)。有的肺間質(zhì)病變患者在呼吸科治療時(shí)在 CT 上觀察，病變明顯改善，但出院后憋氣無好轉(zhuǎn)，一氧化碳彌散功能明顯降低，超聲心動(dòng)圖提示患者合并肺動(dòng)脈高壓，因此應(yīng)對(duì)肺間質(zhì)病變患者進(jìn)行綜合診斷和治療。

很多自身免疫疾病具有特異性的自身抗體，如系統(tǒng)性硬化?。⊿Sc）就有很多與肺部受累相關(guān)的自身抗體，比如抗著絲點(diǎn)抗體和抗拓?fù)洚悩?gòu)酶抗體?？怪z點(diǎn)抗體在系統(tǒng)性硬化癥中占 20% ～ 40%，抗著絲點(diǎn)抗體陽性的患者其肺間質(zhì)病變的進(jìn)展相對(duì)緩慢，有70% ～ 80% 的局限型皮膚改變伴有肺動(dòng)脈高壓（PH）?？雇?fù)洚悩?gòu)酶抗體（Scl-70）在系統(tǒng)性硬化癥中占28% ～ 70%，有超過 30% 的彌漫性皮膚疾病合并肺間質(zhì)病變，有的患者肺間質(zhì)病變進(jìn)展可能會(huì)相對(duì)嚴(yán)重。在抗核糖核蛋白抗體（RNPs）家族中，U1 和 U3 與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)，U3/U11/U12 RNP 與肺間質(zhì)病變相關(guān)且 U11/U12 與肺間質(zhì)病變的嚴(yán)重程度相關(guān)；抗 -tRNA合成酶PL-7 和抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECAs）陽性的患者22% ～ 86％有硬皮病，這些抗體與肺纖維化的高發(fā)生率和彌散障礙嚴(yán)重程度相關(guān)，也可出現(xiàn)在其他結(jié)締組織病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和肉芽腫性血管炎（GPA）。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變患者的血清和支氣管肺泡灌洗液中有顯著升高的 IgG RF 水平；高水平的類風(fēng)濕因子（RF）和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變的進(jìn)展之間的相關(guān)性未知。

抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（Anti-CCP）是經(jīng)典型、相對(duì)特異性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎抗體，高水平抗 CCP-2 滴度是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺部疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。前面提到肺間質(zhì)病變和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎兩種病變分階段出現(xiàn)的原因何在？是否是同樣的自身抗原？值得我們進(jìn)一步研究。有文獻(xiàn)報(bào)道，96%/100% 的抗熱休克蛋白（AntiHSP90β-E）抗體陽性的患者發(fā)生類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變（RA-ILD）。血漿中抗- 熱休克蛋白70（Anti-Hsc70）的升高，與用力肺活量（FVC）的減少以及預(yù)后不佳相關(guān)。特發(fā)性炎癥性肌病合并肺間質(zhì)病變（IIM-ILD）中的自身抗體：多發(fā)性肌炎（PM）/ 皮肌炎（DM）中肺部是最常受累的部位。肺間質(zhì)病變報(bào)道有 20% ～ 50% （在 anti-Jo-1 陽性患者中最高達(dá) 86%），肺間質(zhì)病變是肌炎患者的發(fā)病率和死亡率高的主要原因之一。

抗-tRNA合成酶與肺間質(zhì)病變相關(guān)的抗體包括抗組氨酰（anti-Jo-1）、抗-蘇氨酰（anti-PL-7）、抗-丙氨酰（anti-PL-12）、抗-甘氨酰（anti-EJ）、抗-異亮氨酰（anti-OJ）、抗-天冬酰胺（anti-KS）、抗-苯丙氨?；╝nti-ZO）和抗 - 酪氨?；╝nti-HA）氨基酸合成酶。Anti-CADM-140/MDA5 是臨床無肌病性皮肌炎的自身抗體（CADM），與急性進(jìn)展性肺間質(zhì)病變相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，抗CADM140 陽性（n=13）與陰性（n=24）的皮肌炎患者比較，肺間質(zhì)病變的發(fā)生率為92% vs.54%（P=0.027）?？?CADM140 陽性的皮肌炎患者的肺間質(zhì)病變進(jìn)展快速，有的年輕患者在兩周之內(nèi)即因肺間質(zhì)病變加重，臨床上來不及治療而死亡。

CTD-ILD 治療的研究正在開展，還缺少針對(duì)指導(dǎo)治療的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。目前國內(nèi)外尚無被正式批準(zhǔn)用于治療結(jié)締組織病相關(guān)的肺間質(zhì)病變的藥物, 都是臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性用藥。臨床常用的 CTD-ILD 治療方法是激素治療和免疫抑制劑，主要還是根據(jù)是何種結(jié)締組織病而進(jìn)行治療。比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡或原發(fā)性干燥綜合征多是炎癥、免疫調(diào)控異常的機(jī)制所導(dǎo)致，而系統(tǒng)性硬化?。⊿Sc）多為成纖維細(xì)胞功能異常導(dǎo)致的局部細(xì)胞外基質(zhì)的沉積和血管內(nèi)皮肌層增生起作用。

前者多為淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎，激素和免疫抑制劑的治療效果優(yōu)于后者。病程也十分關(guān)鍵，早期炎癥應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑效果較好，到后期再用效果不佳。

SSc-ILD 的治療的一項(xiàng)臨床研究試驗(yàn)組是激素聯(lián)合免疫抑制劑環(huán)磷酰胺（CTX）。對(duì)照組是不聯(lián)合環(huán)磷酰胺，達(dá)到了研究終點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)組用力肺活量（FVC）下降明顯優(yōu)于對(duì)照組。目前免疫抑制劑環(huán)磷酰胺是肺間質(zhì)病變首選的治療藥物。目前臨床上結(jié)締組織病合并肺間質(zhì)病變的患者很多。有的患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院經(jīng)歷各種治療方法包括一些很昂貴的藥物如吡非尼酮的治療無效，呼吸困難仍在進(jìn)展，最后來到協(xié)和醫(yī)院還是通過大劑量環(huán)磷酰胺靜脈沖擊療法改善。還有一些其他藥物的病例對(duì)照研究如霉酚酸酯（MMF）、環(huán)孢素 A有治療效果，但這些藥物缺乏大樣本的 RCT 研究。

2009 年張烜教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，沙利度胺（THD）對(duì)博來霉素誘導(dǎo)的系統(tǒng)性硬化?。⊿Sc）小鼠肺間質(zhì)纖維化具有治療作用。提示 THD 能減少致炎因子，并在一定程度上抑制肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化后膠原合成。但這僅是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，臨床研究尚未開展。一項(xiàng)國際研究提示，沙利度胺對(duì)治療特發(fā)性肺間質(zhì)病變有一定療效，出現(xiàn)癥狀改善。目前二代沙利度胺可減少副作用，對(duì)于難治性 SSc-ILD 的患者可以考慮這類藥物進(jìn)行治療。

特發(fā)性肺纖維化（IPF）和系統(tǒng)性硬化病相關(guān)的肺間質(zhì)病變（SSc-ILD）有部分相同的發(fā)病機(jī)制。結(jié)締組織病繼發(fā)的肺間質(zhì)病變還有一些自身抗體和生物標(biāo)記物。在正常肺組織和終末細(xì)支氣管上皮細(xì)胞 KL-6只有極少量表達(dá)，在退變的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞表達(dá)增強(qiáng)。當(dāng) ILD 影響Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，KL-6（涎液化糖鏈抗原）高表達(dá)于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞。肺泡表面的KL-6 高表達(dá)的患者預(yù)后較差，KL-6 對(duì)判斷Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的功能具有特異性，可作為預(yù)示肺泡上皮細(xì)胞受累的生物標(biāo)記物。

CTD-ILD 的治療原則有以下幾點(diǎn)：

第一，并不是臨床上遇到 CTD-ILD 就必須給予強(qiáng)化治療。并非所有的 CTD-ILD 都會(huì)進(jìn)展而需要積極治療。對(duì)于輕至不進(jìn)展的 CTD-ILD 可以進(jìn)行監(jiān)測，每 3 個(gè)月或 6 個(gè)月進(jìn)行肺功能檢查，對(duì)有進(jìn)展的患者才需要進(jìn)行治療。ILD 的病程發(fā)展差異很大，目前仍缺乏預(yù)測指標(biāo)。有的患者會(huì)急性惡化，有的患者病程長期穩(wěn)定，10 ～ 20 年不進(jìn)展。對(duì)那些尋常型間質(zhì)性肺炎表型較差的患者要給予治療。治療還要注意兩方面：一是吸氧和戒煙。如系統(tǒng)性硬化病相關(guān)的肺間質(zhì)病變（SSc-ILD）與胃食道反流有關(guān)，必須給予相應(yīng)治療。

第二，是治療過程還要注意一些不典型病毒的感染，如巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染或卡氏肺孢子蟲感染在治療過程中類似肺間質(zhì)病變的影像學(xué)表現(xiàn)，需要綜合治療。

多發(fā)性肌炎 / 皮肌炎繼發(fā)的肺間質(zhì)病變不僅有肺部表現(xiàn)，還有肌肉壞死癥狀，甚至出現(xiàn)腎功能衰竭問題，對(duì)這些其他系統(tǒng)疾病表現(xiàn)較重的治療，應(yīng)該綜合考慮。藥物治療主要是口服激素治療，尤其是早期給予大劑量的激素沖擊治療。而早期的激素沖擊治療必須把握好時(shí)機(jī)，由于肺間質(zhì)病變特別容易合并感染，如果不在早期進(jìn)行激素沖擊治療，由于患者的肺部基礎(chǔ)條件差，到后期再進(jìn)行激素沖擊治療無法耐受，就好比雪上加霜。分析患者預(yù)后死亡原因，有時(shí)以為感染是第一位原因，其實(shí)很多患者是由于肺功能差，死于肺間質(zhì)病變合并感染，并不是單純由感染造成。出現(xiàn)耐藥性的感染往往可預(yù)示患者預(yù)后不佳。同時(shí)還要注意聯(lián)合用藥如霉酚酸酯、他克莫司、環(huán)孢素A等免疫抑制劑，對(duì)于重度 CTD-ILD 患者，應(yīng)盡快進(jìn)行大劑量環(huán)磷酰胺治療；病情維持穩(wěn)定后更換為口服霉酚酸酯（適合輕、中度 CTD-ILD）、硫唑嘌呤，逐漸減少激素用藥。 

對(duì) CTD-ILD 患者經(jīng)過急性期治療后，還要進(jìn)行達(dá)標(biāo)治療，每 1 ～ 3 個(gè)月進(jìn)行一次評(píng)估，如病情穩(wěn)定，肺功能改善，繼續(xù)進(jìn)行治療和長期隨訪；如病情進(jìn)展，有兩個(gè)選擇方案，一是加大激素用藥量，同時(shí)預(yù)防感染發(fā)生。二是大劑量環(huán)磷酰胺治療。如肺功能特別差的重度 CTD-ILD 必須進(jìn)行霉酚酸酯、硫唑嘌呤聯(lián)合用藥。還有一些患者應(yīng)用特發(fā)性肺間質(zhì)病變（IPF）的治療藥物吡非尼酮無效，吸氧仍然憋氣嚴(yán)重，經(jīng)過大劑量環(huán)磷酰胺（每周 1 次 1g），2 月后肺功能明顯改善。

對(duì)于重度、難治性的 CTD-ILD 患者，尤其是合并炎癥，有時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用 CD20 單克隆抗體治療。

目前因紅斑狼瘡腦病、腎病死亡率明顯下降，CTD 相關(guān)的 ILD 與肺動(dòng)脈高壓成為影響CTD 患者預(yù)后和死亡的最重要原因。風(fēng)濕免疫科的醫(yī)師希望能與呼吸、病理、檢驗(yàn)免疫、基礎(chǔ)免疫的研究者密切合作，找到更好的生物標(biāo)記物和治療藥物，以改善這些患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。