波斯的希臘雇傭軍統(tǒng)帥，羅德斯的蒙農(nóng)（Μ?μνων）建議焚燒周邊的田地，但由于波斯地方總督憐惜他們的財(cái)產(chǎn)，未被采納。當(dāng)時(shí)波斯邊疆省份的3位總督，包括波斯皇帝大流士的附馬，聯(lián)兵4萬人(2萬波斯騎兵，2萬希臘雇傭兵)在格拉尼庫斯（Γρ?νικος）河與亞歷山大正面交戰(zhàn)。亞歷山大在格拉尼庫斯戰(zhàn)役中自己率領(lǐng)著近衛(wèi)騎兵“伙伴騎兵”隊(duì)（?ταιροι），領(lǐng)先與波斯騎兵交戰(zhàn)，2位波斯總督被亞歷山大和他的“伙伴騎兵”隊(duì)殺死。亞歷山大自己的頭盔和帽纓也被其中一位波斯總督的戰(zhàn)斧劈掉。另外一位波斯總督在亞歷山大身后偷襲時(shí)被亞歷山大的部將克利圖斯（Κλε?τος）殺死。為恐嚇為波斯人效勞的希臘雇傭兵，亞歷山大讓部隊(duì)于戰(zhàn)場上屠殺大部分希臘雇傭兵，其余被押回馬其頓強(qiáng)迫勞動(dòng)。他將300領(lǐng)波斯鎧甲作為給雅典娜的祭品送回雅典衛(wèi)城，帶著如下題字：
“來自亞歷山大，腓力之子，和希臘人（除了斯巴達(dá)人）的奉獻(xiàn)，從居住在亞細(xì)亞的野蠻人奪取。”
但格拉尼庫斯戰(zhàn)役后亞歷山大沒有“解放”如 Δασκ?λιον 的非希臘愛奧尼亞城邦。他下令部隊(duì)禁止搶劫，并效仿波斯王國任命自己的地方總督，把戰(zhàn)勝的城邦并吞入馬其頓。
與波斯部隊(duì)相比雖然是敵眾我寡，盡管存在許多不利，亞歷山大仍對(duì)波斯軍隊(duì)致以一系列毀滅性的打擊，取得了勝利。他的成功有三個(gè)主要原因。第一，腓力二世留給他的軍隊(duì)比波斯軍隊(duì)訓(xùn)練有素。第二，亞歷山大是一位杰出天才將領(lǐng)。第三，亞歷山大本人具有英勇無畏的精神。雖然每場戰(zhàn)斗初期亞歷山大是在后方坐陣指揮，但他的方針是如果部隊(duì)發(fā)動(dòng)決定性進(jìn)攻，他則身先士卒。這種冒險(xiǎn)的戰(zhàn)術(shù)使他屢次受傷，但士兵們看到他與他們生死與共，并不要求他們?nèi)ッ澳切┧约翰辉该暗奈ｋU(xiǎn)，這對(duì)鼓舞他們的士氣影響巨大。
從西亞到北非（前333年～前331年）
此戰(zhàn)之后，他發(fā)現(xiàn)波斯的海軍優(yōu)勢(shì)對(duì)他的后勤補(bǔ)給產(chǎn)生嚴(yán)重困擾，但是當(dāng)時(shí)希臘又沒有足夠強(qiáng)大的艦隊(duì)來挑戰(zhàn)波斯的制海權(quán)。因此他決定采取一個(gè)笨辦法--從陸地上攻占所有的東地中海港口和基地。亞歷山大從今天的土耳其地區(qū)出發(fā)，一路征戰(zhàn)南下敘利亞，巴勒斯坦，直到埃及。
亞歷山大首先率領(lǐng)部隊(duì)攻克了小亞細(xì)亞，消滅了駐守在那里為數(shù)不多的波斯部隊(duì)；隨后向敘利亞北部挺進(jìn)，途中，波斯皇帝大流士御駕親征，從亞洲腹地征調(diào)幾十萬大軍出現(xiàn)在亞歷山大的背后，切斷馬其頓軍的供應(yīng)線。亞歷山大回身面對(duì)大流士的優(yōu)勢(shì)兵力，進(jìn)行了伊蘇斯(Issus) 會(huì)戰(zhàn)。對(duì)伊蘇斯會(huì)戰(zhàn)中波斯方的兵力，古典歷史學(xué)家的說法不一，阿里安的《亞歷山大遠(yuǎn)征記》中的60萬肯定是大大夸張了。不過波斯兵力占很大優(yōu)勢(shì)是沒有問題的。但波斯軍的素質(zhì)不如馬其頓軍。此戰(zhàn)幾乎全殲波斯軍，大流士皇帝落荒而逃。為了鞏固后方，亞歷山大沒有窮追，而是回身繼續(xù)向南征服地中海沿岸港口，經(jīng)過七個(gè)月的艱難圍攻，攻克了腓尼基的島嶼城邦推羅城（Tyre，于現(xiàn)的黎巴嫩）。在圍攻推羅期間，亞歷山大收到波斯國王的一封書箋，提出為了達(dá)成和平協(xié)議，他愿把半個(gè)波斯帝國割讓給亞歷山大。亞歷山大的將軍帕曼紐認(rèn)為這個(gè)建議很好，他說：“如果我是亞歷山大，我就采納這個(gè)建議”。亞歷山大回答：“如果我是帕曼紐，我也許會(huì)采納這個(gè)建議。”
攻克推羅之后，亞歷山大繼續(xù)南進(jìn)。經(jīng)過兩個(gè)月的圍攻，埃及一箭未發(fā)，自動(dòng)投降。接著亞歷山大在埃及停留一段時(shí)間，讓軍隊(duì)稍有喘息之機(jī)，并建立今天埃及著名的港口城市亞歷山大。在那里年僅24歲的亞歷山大被譽(yù)為法老，稱之為太陽神阿蒙之子。
徹底征服波斯（前331年～前330年）
經(jīng)過在埃及的修整，隨后他率軍返回亞洲，北上向波斯腹地進(jìn)發(fā)，和大流士作總的清算。在阿貝拉會(huì)戰(zhàn)(Arbela)，又稱高加米拉會(huì)戰(zhàn)(Gaugamela)中，亞歷山大的4萬步兵和7千騎兵，面對(duì)大流士御駕親征召集的波斯帝國各部族傾國之兵。普魯塔克的古典著作《十二帝王傳》說波斯軍100萬，另一古歷史學(xué)家阿里安則說是4萬騎兵、100萬步兵、200輛大鐮刀戰(zhàn)車、15頭戰(zhàn)象(早于漢尼拔對(duì)羅馬的戰(zhàn)爭，在印度以外使用戰(zhàn)象這是歷史記載的第一次)。這些數(shù)字當(dāng)然是大大夸張了的。真正的波斯軍數(shù)字已經(jīng)不可考，最保守的估計(jì)是20萬步兵和4萬5千騎兵。阿貝拉會(huì)戰(zhàn)的結(jié)果是古老而龐大的波斯帝國一戰(zhàn)崩潰，大流士逃出戰(zhàn)場。
取得這場勝利之后，亞歷山大率軍進(jìn)入巴比倫和波斯的兩座都城：蘇薩和波斯波利斯。為了防止波斯國王大流士三世（并非大流士大帝）向亞歷山大投降，大流士手下的軍官把他們的國王暗殺了， 時(shí)年為公元前330年。但是亞歷山大擊敗了大流士的繼承人，并將他斬首，經(jīng)過三年奮戰(zhàn)，攻克了整個(gè)伊朗東部地區(qū)，并繼續(xù)向中亞推進(jìn)。
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