乳腺癌為全球婦女高發(fā)的惡性腫瘤之一，全球每年新發(fā)病例達(dá)138.4萬，約45.8萬患者死于乳腺癌。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心（IARC）統(tǒng)計，2008年全球女性乳腺癌新發(fā)病例達(dá)138萬，占全部女性惡性腫瘤發(fā)病的22.9%；據(jù)統(tǒng)計，我國每年約有16.9萬女性乳腺癌，是女性第二位最常見惡性腫瘤；我國女性乳腺癌死亡約4.5萬，是女性最常見的惡性腫瘤死亡原因之一。
針對ER陽性乳腺癌，目前最受關(guān)注的是CDK4/6抑制劑。通過選擇性抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6），恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。
細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinases，CDKs）在細(xì)胞周期的啟動和各個時期的轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。首次由Tim Hunt、Paul Nurse和Leland H.Hartwell發(fā)現(xiàn)，并因此獲得了2001年的諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎。CDK4/6與細(xì)胞周期蛋白D（cyclin D），可磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb）繼而釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，促進細(xì)胞周期相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞進入S期。CDK4/6抑制劑有效地阻滯腫瘤細(xì)胞從G1期進展到S期。在雌激素受體陽性（ER＋）乳腺癌中，CDK4/6的過度活躍非常頻繁。臨床前數(shù)據(jù)表明，CDK4/6和ER信號雙重抑制具有協(xié)同作用，并能夠抑制G1期ER 乳腺癌細(xì)胞的生長。
目前，CDK4/6抑制劑已上市及在研產(chǎn)品如下：
FDA已批準(zhǔn)2個藥物上市，第一個上市藥物：輝瑞公司的Ibrance；第二個上市藥物：諾華公司的Kisqali。
一、Palbociclib（Ibrance）
【英文商品名】Ibrance
【英文藥品名】Palbociclib
【中文藥品名】帕博西林
【生產(chǎn)廠家名】輝瑞（Pfizer）
【化學(xué)結(jié)構(gòu)式】
2015年02月03日，美國FDA批準(zhǔn)輝瑞公司的Ibrance膠囊上市，與來曲唑聯(lián)合用于雌激素受體陽性（ER ）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的婦女晚期乳腺癌，是首個獲批的細(xì)胞周期蛋白依賴激酶4和6（CDK4/6）抑制劑，Ibrance的成功上市對CDKs抑制劑的研發(fā)具有里程碑意義。
Ibrance有125mg、100mg、75mg三種規(guī)格。Ibrance與食物同服，并與來曲唑聯(lián)合用藥，推薦的起始劑量為125mg，每日1次，連續(xù)服用21d，之后停藥7d，一個療程為28d；推薦根據(jù)個體安全性及耐受性中斷治療和/或減少劑量。
Ibrance在上市第一年全球銷售額高達(dá)7.23億美元，2016年銷售額超過20億美元，成為全球最暢銷的乳腺癌藥物，已成為輝瑞近年上市新藥中最值得倚仗的力量。據(jù)經(jīng)濟分析師預(yù)測，2022年銷售額可達(dá)到60億美元。
Ibrance治療最常見的不良事件為中性粒細(xì)胞減少。在II期隨機臨床試驗中，接受Ibrance聯(lián)合來曲唑治療的患者中性粒細(xì)胞下降不良反應(yīng)發(fā)生率為75%，3級和4級中性粒細(xì)胞下降分別達(dá)57%和5%。這使得醫(yī)生有時不得不暫時終止治療來處理這種不良反應(yīng)。
二、Kisqali（Ribociclib）
【英文商品名】Kisqali
【英文藥品名】Ribociclib
【中文藥品名】瑞博西尼
【生產(chǎn)廠家名】諾華（Novartis）
【化學(xué)結(jié)構(gòu)式】
2017年03月13日由諾華（Novartis）研發(fā)的口服靶向抗癌藥Kisqali（前稱LEE011）獲FDA批準(zhǔn)，Kisqali與芳香酶抑制劑聯(lián)用可作為一線用藥治療HR陽性/HER2陰性絕經(jīng)后婦女晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌。Kisqali是繼輝瑞Ibrance之后全球第二個上市的CDK4/6抑制劑。
Kisqali為薄膜包衣片劑，規(guī)格為200mg。推薦劑量是每天口服600mg，隨餐或空腹服用，連續(xù)服藥21天，停藥7天，28天為一個周期。
HER2陰性、HR陽性是絕經(jīng)后乳腺癌患者的主要類型，約占60%，估計可達(dá)100億美元的市場。據(jù)經(jīng)濟分析師預(yù)測，Kisqali將有可能成為下一個重磅藥物。
三、LY2835219（Abemaciclib）
【英文藥品名】Abemaciclib
【原研廠家名】禮來（Lilly）
【化學(xué)結(jié)構(gòu)式】
2015年FDA給予禮來公司的Abemaciclib突破性藥物，其適應(yīng)證是HR陽性、HER2陰性的晚期或復(fù)發(fā)乳腺癌。2017年03月23日禮來公司宣布，其Abemaciclib的MONARCH2試驗達(dá)到了無進展生存期（PFS）主要終點。該III期研究評價了Abemaciclib與氟維司群聯(lián)用治療既往接受內(nèi)分泌療法后病情復(fù)發(fā)或進展的激素受體陽性（HR ）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）晚期乳腺癌女性患者。結(jié)果表明，與安慰劑加氟維司群的對照組相比，Abemaciclib加氟維司群在統(tǒng)計學(xué)上顯著提高PFS。
不同于輝瑞和諾華產(chǎn)品可能會對中性粒細(xì)胞產(chǎn)生明顯毒性而被迫采取三周治療一周中斷的給藥策略，Abemaciclib的主要副作用集中于患者可能出現(xiàn)的嚴(yán)重疲勞，因此這意味著患者可以持續(xù)接受該藥物的治療。禮來公司計劃在2017年第二季度提交Abemaciclib的新藥申請。
四、Trilaciclib/G1T38
【英文藥品名】Trilaciclib
【原研廠家名】G1Therapeutics
【在研適應(yīng)癥】小細(xì)胞肺癌，乳腺癌
2017年04月13日，美國生物制藥公司G1Therapeutics向美國證券交易委員會遞交招股說明書，擬融資1.15億美元開發(fā)其CDK4/6抑制劑。G1 Therapeutics已有兩個CDK4/6抑制劑處于臨床階段：trilaciclib（靜脈注射）和G1T38（口服）。Trilaciclib擬開發(fā)用于小細(xì)胞肺癌（Phase2）、三陰乳腺癌（Phase2），G1T38擬開發(fā)由于ER /HER2-乳腺癌。G1認(rèn)為其Trilaciclib是首創(chuàng)性的短效CDK4/6藥物，優(yōu)于現(xiàn)有CDK4/6療法?？稍诮邮芑煹幕颊咧斜Ｗo造血干/祖細(xì)胞和增強機體免疫功能，另外公司口服CDK4/6抑制劑G1T38有望成為“同類最優(yōu)”，可與多個現(xiàn)有已批準(zhǔn)療法聯(lián)用用于多種腫瘤的治療。
五、SHR6390
【藥品代碼名】SHR6390
【原研廠家名】江蘇恒瑞醫(yī)藥
【在研適應(yīng)癥】乳腺癌，食管鱗癌
針對CDK4/6靶點，由國內(nèi)制藥巨頭江蘇恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的SHR6390，于2015年10月獲批臨床，目前已進入臨床一期，SHR6390一旦成功上市，將會搶占國內(nèi)的乳腺癌市場。
總結(jié)與展望
CDK4/6抑制劑已取得極大進展，值得注意的是，對ER陽性乳腺癌患者，一線內(nèi)分泌治療可給部分患者帶來較好的臨床預(yù)后，且毒副反應(yīng)較小，聯(lián)合CDK4/6抑制劑提高療效的同時，也增加了毒副反應(yīng)及治療成本，因此需謹(jǐn)慎權(quán)衡該藥物帶來的利弊。目前，預(yù)測CDK4/6抑制劑受益患者的主要生物標(biāo)志物為ER，尋找潛在的生物標(biāo)志物，將有助于實現(xiàn)個體化精準(zhǔn)治療。另外，CDK4/6突變與CDK4/6抑制劑的療效與耐藥的關(guān)系有待進一步研究。因此，對于該類藥物的研究仍然有很長的路要走。
