文/陳根
KRAS基因突變作為癌癥患者中最常見(jiàn)的致癌基因突變之一，也是著名的“不可成藥”靶點(diǎn)。KRAS基因全名為Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog，即“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。KARS基因編碼的蛋白是一種小GTP酶（smallGTPase），屬于RAS超蛋白家族。
由于 RAS 在許多重要細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的軸上處于中心位置，因此它們與許多癌癥標(biāo)志有關(guān)。RAS蛋白之所以如此命名，是因?yàn)樗鼈兪紫仁窃谟蓮?qiáng)致癌性病毒引起的大鼠肉瘤的研究中被鑒定出來(lái)的。RAS是人類(lèi)癌癥中最常出現(xiàn)突變的致癌基因，目前已經(jīng)在所有人類(lèi)腫瘤的大約1/5中發(fā)現(xiàn)了突變引起的RAS蛋白激活。
而KRAS是RAS家族中最常出現(xiàn)的亞型，KRAS基因突變占RAS基因突變總數(shù)的85%（NRAS(12%)次之，HRAS(3%)最少）。在人類(lèi)癌癥中，KRAS基因突變出現(xiàn)在接近90%的胰腺癌中，30-40%的結(jié)腸癌中，17%的子宮內(nèi)膜癌中，15-20%的肺癌中（大多為NSCLC）
一直以來(lái)，KRAS都已“不可成藥”而臭名昭著，直到去年，sotorasib的小分子的問(wèn)世。然而，sotorasib僅能靶向抑制在非小細(xì)胞肺癌中較為常見(jiàn)的KRAS G12C的突變，對(duì)于其他更為常見(jiàn)的突變類(lèi)型如KRAS G12D和KRAS G12V等，依然無(wú)能為力。
面對(duì)種類(lèi)繁多的KRAS突變，要針對(duì)每種突變研發(fā)出單獨(dú)的特異性抑制劑看起來(lái)似乎依舊遙遠(yuǎn)漫長(zhǎng)?，F(xiàn)在，奧地利科學(xué)家Macro Hofmann和Norbert Kraut領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊Cancer Discovery上報(bào)道了一種對(duì)多種KRAS突變有效的SOS1選擇性抑制劑BI-3406。
研究人員發(fā)現(xiàn)，BI-3406不僅對(duì)KRAS G12C突變有效，還對(duì)多種非G12C突變，以及NF1和EGFR突變的癌細(xì)胞和腫瘤都有抑制作用。此外，BI-3406還能與MEK抑制劑trametinib和上文提及的sotorasib聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同作用，以增強(qiáng)并延長(zhǎng)抗腫瘤療效。
在進(jìn)一步動(dòng)物腫瘤模型中，研究人員驗(yàn)證了其發(fā)現(xiàn)，由于BI-3406給藥一次后對(duì)KRAS下游ERK蛋白的活性抑制作用大約可以持續(xù)7-10小時(shí)，研究人員選擇了一日兩次的口服給藥方案。
結(jié)果顯示，在具有KRAS G12C突變的胰腺癌MIA PaCa-2模型中，BI-3406能夠顯著抑制腫瘤增殖，并且劑量越高，抑瘤效果越明顯。此外，在SW620（KRAS G12V），LoVo（KRAS G13D），和A549（KRAS G12S）模型中，使用一日兩次50 mg/kg的給藥方案治療20-23天后，腫瘤的增長(zhǎng)相較于對(duì)照組分別被顯著抑制了61%，62%，和89%。
40年前，科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)了KRAS基因突變和癌癥之間的關(guān)系，在科學(xué)家和藥物研發(fā)人員的不懈努力下，人們也一步步見(jiàn)證了突破KRAS“不可成藥”的里程碑。未來(lái)或?qū)⒂?/span>更多靶向KRAS的療法將被開(kāi)發(fā)，以拯救更多的癌癥患者生命。
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