今天為大家?guī)淼氖茿drian Curtin, Hasan Ayaz等人針對(duì)TMS（經(jīng)顱磁刺激）和fNIRS（近紅外腦功能成像）聯(lián)合應(yīng)用研究發(fā)表的綜述A systematic review of integrated functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) and transcranial magnetic stimulation (TMS) studies，2019年發(fā)表于Frontiers in neuroscience雜志，下面摘選其中部分內(nèi)容為大家介紹：
摘要
TMS誘發(fā)神經(jīng)活動(dòng)和操縱皮層興奮性的能力，已經(jīng)讓人們對(duì)其在認(rèn)知和臨床神經(jīng)科學(xué)中的應(yīng)用充滿了期望。然而，由于缺乏量化評(píng)價(jià)刺激效果，尤其是在運(yùn)動(dòng)皮層刺激效果的能力，臨床醫(yī)生和研究人員將無創(chuàng)腦刺激與無創(chuàng)神經(jīng)成像技術(shù)相結(jié)合。fNIRS作為一種光學(xué)和可穿戴的神經(jīng)成像技術(shù)，是與經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合使用的理想選擇?？傊?，TMS+fNIRS可能提供一種替代盲刺激的混合方法來評(píng)估非侵入性腦刺激（NIBS）在治療和研究中的效果。在這篇系統(tǒng)綜述中，目的是概述TMS+fNIRS的綜合應(yīng)用，以及使用fNIRS監(jiān)測(cè)TMS引起的變化和fNIRS與皮層興奮性本身的關(guān)系的相關(guān)發(fā)現(xiàn)。作者檢索PubMed和Web-of-Science上的關(guān)鍵術(shù)語，以識(shí)別研究fNIRS和TMS使用情況的研究。神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)刺激研究的聯(lián)合文獻(xiàn)檢索確定了53篇詳細(xì)介紹了聯(lián)合使用近紅外光譜和經(jīng)顱磁刺激的論文。其中，22/53項(xiàng)研究研究了經(jīng)顱磁刺激在背外側(cè)前額葉（DLPFC）和M1中的即時(shí)效應(yīng)。21/22項(xiàng)研究報(bào)告了在40/54項(xiàng)刺激條件下氧合血紅蛋白[HbO]的顯著影響，其中14項(xiàng)刺激中增加，26項(xiàng)減少。雖然也有15/22的研究提到了脫氧血紅蛋白[HbR]，但只有5/37的情況是顯著的。
TMS
自1985年Barker (Barker et al.，1985)提出經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS)以來，它已成為研究和臨床的有效工具。使用電磁線圈，TMS產(chǎn)生一個(gè)簡短而強(qiáng)大的磁場(chǎng)(1.5特斯拉)，能夠在大腦皮層淺表區(qū)域的神經(jīng)元內(nèi)誘導(dǎo)電流和觸發(fā)動(dòng)作電位(Valero-Cabre et al.，2017)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)除了可瞬時(shí)誘導(dǎo)或干擾神經(jīng)活動(dòng)外，還可通過長期增強(qiáng)(LTP)和長期抑制(LTD)機(jī)制促進(jìn)皮層興奮或皮層抑制(Pell et al.， 2011)。某些rTMS范式已被證明在刺激期后一小時(shí)內(nèi)繼續(xù)影響神經(jīng)行為(Huang et al.，2005)，而重復(fù)刺激的行為效應(yīng)已被證明有持續(xù)幾周的潛力(Lefaucheur et al.，2014)。
TMS與fNIRS聯(lián)用
經(jīng)顱磁刺激和神經(jīng)成像的聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)成為一個(gè)令人興奮的新領(lǐng)域，在此領(lǐng)域中可以測(cè)試低水平和復(fù)雜認(rèn)知功能的理論，并為基于tmbased的治療提供信息。腦電圖(EEG)、功能磁共振成像(fMRI)和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)在多模態(tài)經(jīng)顱磁刺激中的應(yīng)用已成為多項(xiàng)綜合綜述的主題(Bestmann et al., 2008; Reithler et al., 2011; Bortoletto et al., 2015; Hallett et al.,2017)。研究人員還采用了功能性近紅外光譜(functional Near Infrared Spectroscopy，fNIRS)，這是一種光學(xué)大腦成像技術(shù)，與其他方法相比，它有許多優(yōu)點(diǎn)。fNIRS的測(cè)量在本質(zhì)上不受電磁干擾，同時(shí)價(jià)格相對(duì)便宜，是一項(xiàng)研究者可負(fù)擔(dān)的技術(shù)，可用于量化研究TMS的即時(shí)效果和長期影響。雖然已有著作詳細(xì)介紹了與使用同步TMS-fNIRS相關(guān)的挑戰(zhàn)和方法問題(Parks, 2013)，并且已經(jīng)發(fā)表了許多采用這種方法的研究，但目前還沒有系統(tǒng)的綜合研究。本綜述的目的是為了整理與使用fNIRS和TMS相關(guān)的研究，以便提供一份易于理解的摘要總結(jié)：包括所使用的范式、所處理的研究問題和當(dāng)前對(duì)研究結(jié)果的共識(shí)。
DLPFC
背外側(cè)前額葉皮層(The dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)是許多執(zhí)行功能的關(guān)鍵區(qū)域，如注意力、工作記憶、反應(yīng)抑制、問題解決等。DLPFC作為復(fù)雜認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)聯(lián)合區(qū)域和一個(gè)關(guān)鍵的皮層區(qū)域，在認(rèn)知科學(xué)、神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)領(lǐng)域具有重要的研究價(jià)值。除了是一個(gè)很有前途的研究方向外，針對(duì)DLPFC的rTMS治療重度抑郁癥（MDD）是目前唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)在精神病學(xué)中使用的rTMS。MDD的治療策略規(guī)定對(duì)右DLPFC (接近F4)使用低頻刺激(1Hz)，對(duì)左DLPFC (接近F3)使用高頻刺激(>5Hz)，兩種治療模式的臨床療效相當(dāng)(George et al.，2013)。盡管是唯一一個(gè)經(jīng)批準(zhǔn)應(yīng)用于rTMS治療的皮層區(qū)域，但DLPFC缺乏對(duì)TMS刺激的外周誘發(fā)反應(yīng)，這極大地引起了人們對(duì)尋找可指導(dǎo)TMS治療效果的神經(jīng)生理學(xué)測(cè)量的興趣。在這里，神經(jīng)成像技術(shù)針對(duì)刺激提供了一個(gè)量化的反饋，這使得我們可以更深入地理解經(jīng)顱磁刺激和rTMS誘導(dǎo)的認(rèn)知調(diào)節(jié)。對(duì)DLPFC進(jìn)行研究的每個(gè)研究的信息，包括刺激區(qū)、測(cè)量區(qū)、主要發(fā)現(xiàn)和其他細(xì)節(jié)，匯總在下表中。
綜述
Oliviero等人(1999)首先研究了rTMS在前額葉區(qū)域的影響，以及M1結(jié)果。使用fNIRS測(cè)量在0.25Hz和100%機(jī)器功率下給予Fp2 rTMS刺激2min后的變化。這些結(jié)果與經(jīng)顱電刺激(TES)和rTMS對(duì)右m1的影響進(jìn)行了對(duì)比。值得注意，使用全TMS功率是不典型的，可能代表多達(dá)300% RMT（resting motor threshold，靜息運(yùn)動(dòng)閾值），但同時(shí)，因?yàn)閒NIRS探頭介于皮層和線圈之間，所產(chǎn)生的的距離導(dǎo)致TMS的強(qiáng)度減少。作者觀察到，刺激后[HbO]水平顯著升高，與M1的結(jié)果相似，而無信號(hào)電刺激沒有顯著變化。由于使用了離線測(cè)量（作者僅在刺激前10min和刺激后5min兩段時(shí)間分別采集數(shù)據(jù)）、不常見的刺激頻率(0.25 hz)以及不確定的頭皮線圈距離和對(duì)受試者RMT缺乏適應(yīng)性而導(dǎo)致的未知刺激強(qiáng)度，因此本研究的結(jié)果很難進(jìn)行比較。Hanaoka等人(2007)在首次對(duì)DLPFC進(jìn)行在線刺激研究時(shí)，測(cè)量了1Hz刺激對(duì)右側(cè)DLPFC (M1前5 cm)的影響，同時(shí)使用fNIRS監(jiān)測(cè)對(duì)側(cè)DLPFC。在第一項(xiàng)研究中，健康的受試者被指示在接受50%RMT的右側(cè)DLPFC有效刺激時(shí)隨意復(fù)制一幅卡通圖像，而Aoyama等人(2009)的第二項(xiàng)研究報(bào)告了在相同范式下不同刺激力度的影響。兩項(xiàng)研究都表明，50%的RMT足以在刺激時(shí)產(chǎn)生對(duì)側(cè)[HbO]下降，而較低水平的刺激不足以產(chǎn)生顯著變化。Kozel等人(2009)進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，首次使用1Hz、120%RMT功率下的10s刺激對(duì)DLPFC進(jìn)行了在線同側(cè)刺激測(cè)量。雖然這項(xiàng)工作的特點(diǎn)是缺少無刺激條件（sham condition），不過做了額外刺激運(yùn)動(dòng)皮層的工作。作者報(bào)告稱，左側(cè)DLPFC (M1前5 cm)上1Hz的刺激與雙側(cè)DLPFC中[HbO]的大量減少有關(guān)，在后來的一篇文章中，作者評(píng)估了這些反應(yīng)的空間可靠性，認(rèn)為其具有很高的可重復(fù)性(Tian et al. 2012)。
圖 rTMS刺激(1Hz、120%RMT 6~10S)引起的腦功能改變的空間分布（Kozel，2009）Thomson等人的多項(xiàng)研究(2011a,b); (2012a,b); (2013)試圖描述左側(cè)DLPFC (F3)對(duì)皮層刺激的響應(yīng)。由于其中幾項(xiàng)研究的框架大體相似，它們很可能有一個(gè)共同的對(duì)照組和一定程度上重疊的參與者。發(fā)表的六項(xiàng)研究中的第一項(xiàng)研究調(diào)查了同側(cè)對(duì)不同振幅下TMS單脈沖的響應(yīng)(Thomson et al.，2011b)，發(fā)現(xiàn)只有130%RMT刺激導(dǎo)致[HbO]的大幅下降，而90%RMT或110%RMT都不能充分產(chǎn)生響應(yīng)。第二項(xiàng)研究(Thomson et al., 2011a)試圖識(shí)別如果fNIRS能獲取單脈沖和雙脈沖之間的量化區(qū)別, 雙脈沖間隔2或15ms表示代表刺激的皮層抑制(ICI)和皮層便利(ICF), 兩種現(xiàn)象都對(duì)谷氨酸和GABA神經(jīng)傳遞敏感(de Jesus et al., 2014).。他們報(bào)告說，120% RMT的單脈沖，以及ICI和ICF雙脈沖都降低了[HbO]，并提示了不同刺激類型之間這種降低過程的時(shí)間動(dòng)態(tài)的差異。另一項(xiàng)研究(Thomson et al.，2012a)調(diào)查了2個(gè)或4個(gè)閾上(120% RMT) TMS脈沖（5秒間隔）的差異響應(yīng)，發(fā)現(xiàn)兩者都下降了[HbO]，但4個(gè)脈沖有更顯著的效果?？傊@些研究暗示了在強(qiáng)烈的閾上刺激下，HbO降低的一般響應(yīng)，并提示增加刺激劑量可能會(huì)增加和延長這種反應(yīng)。Thomson等人(2012b)也做了一項(xiàng)工作，記錄了左DLPFC對(duì)1Hz長時(shí)間刺激(10分鐘)的反應(yīng)，這是典型的rTMS治療。再次記錄并刺激左側(cè)DLPFC，作者報(bào)道1Hz 120%RMT持續(xù)10min可導(dǎo)致[HbO]維持減少。然而，作者也注意到，在刺激的第一分鐘，80%RMT和120% RMT刺激都增加了[HbO]。除了這些工作, Thomson等人(2013)研究了線圈的作用方位的影響單脈沖刺激和短時(shí)rTMS(20s),并指出主要的常用的45度方向提供了最強(qiáng)烈的反應(yīng), 135度方向沒有產(chǎn)生顯著的對(duì)刺激的反應(yīng)。與他們之前的發(fā)現(xiàn)相似，45度方向的單脈沖120% RMT再次顯示同側(cè)[HbO]減少。然而，1Hz的20秒刺激在120%RMT時(shí)反而增加了雙側(cè)[HbO]。作者指出，[HbO]的增加可能是累積刺激的結(jié)果，因?yàn)樵缙趓TMS試驗(yàn)顯示減少了[HbO]，而后續(xù)試驗(yàn)顯示增加了更多。這一組的最后一項(xiàng)工作是Cao等人(2013)發(fā)表的，他們調(diào)查了120% RMT時(shí)5秒1、2和5Hz刺激的效果，在1Hz后再次出現(xiàn)了[HbO]下降，在2hz刺激后出現(xiàn)了[HbO]上升。在最近的一篇文章中，作者同樣研究了在15Hz條件下rTMS (2 s)對(duì)單脈沖和短序列的差異響應(yīng)，以及在110%RMT和90%RMT條件下的間歇性θ爆發(fā)刺激（intermittent theta burst，iTBS) (Curtin et al.，2017)。作者的結(jié)果表明，110% RMT的單脈沖不足以引起DLPFC的響應(yīng)，而15Hz刺激的2s序列會(huì)增加[HbO]。iTBS的亞閾值(90%RMT)序列并沒有被觀察到在刺激區(qū)域引起即時(shí)變化，盡管有聲稱其與高頻刺激相比療效有所提高。最近，Shinba等人(2018)進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試點(diǎn)研究報(bào)告稱，在10Hz rTMS刺激下，以120%RMT刺激左DLPFC (M1前5.5 cm)治療耐藥MDD患者時(shí)，中線（midline）[HbO]顯著增加。在一個(gè)為期6周的治療方案中，作者觀察到，作為刺激的響應(yīng)，持續(xù)存在[HbO]增加，該現(xiàn)象與臨床改善存在相關(guān)性，即與Montgomery- Asberg抑郁評(píng)定量表(MARDRS)所測(cè)量的結(jié)果相關(guān)。在治療結(jié)束時(shí)，沒有表現(xiàn)出與刺激相關(guān)的積極變化的個(gè)體，同時(shí)也沒有表現(xiàn)出明顯的臨床改善。
圖 TMS治療后前額腦血紅蛋白濃度響應(yīng)與MADRS量表變化存在相關(guān)性（Shinba，2018）
小結(jié)
在這篇綜述中，有12篇文章探討了利用fNIRS測(cè)量TMS對(duì)DLPFC激活的影響。在這些文章中，有4篇文章探討了單脈沖刺激在6種條件下的效果，表明單脈沖刺激至少120% RMT可以顯著降低同側(cè)(3/3項(xiàng)條件)。雖然這些研究的結(jié)果是一致的，但這些研究中的大多數(shù)都是由一個(gè)小組完成的，可能無法為這一發(fā)現(xiàn)提供有力或獨(dú)立的證據(jù)。抑制性1Hz刺激的效果已被6篇文獻(xiàn)研究，其中5/6的研究報(bào)告了在至少一種條件下刺激功率足夠的對(duì)側(cè)或同側(cè)[HbO]出現(xiàn)下降。在這些工作中，2項(xiàng)早期研究報(bào)道了>50%RMT時(shí)(在繪畫時(shí))，[HbO]對(duì)側(cè)減少，而在110% 120%RMT時(shí)，閾上1Hz刺激的報(bào)道效果不同。據(jù)獨(dú)立報(bào)道，5s和10s短序列可減少同側(cè)或雙側(cè)[HbO]，而一項(xiàng)研究報(bào)道20 s刺激可增加雙側(cè)[HbO]。只有一項(xiàng)研究調(diào)查了較長時(shí)間的臨床相關(guān)1Hz rTMS刺激，并報(bào)道[HbO]僅在閾上刺激(120%RMT)時(shí)降低。只有3項(xiàng)研究使用rTMS研究了興奮性刺激，其中兩項(xiàng)研究考察了短序列(2-5 s)。這兩項(xiàng)獨(dú)立研究表明，短時(shí)間的閾上高頻刺激要么導(dǎo)致同側(cè)，要么導(dǎo)致雙側(cè)[HbO]升高。其余研究測(cè)量閾上rTMS治療MDD的臨床反應(yīng)的為治療中[HbO]預(yù)期增高提供了一些證據(jù)，甚至為治療效果的潛在臨床相關(guān)性提供了一些證據(jù)，類似的rTMS效應(yīng)尚未在健康對(duì)照組中被描述?？傊?存在證據(jù)應(yīng)對(duì)超閾值的單脈沖刺激導(dǎo)致同側(cè)[HbO] 減少為了(3/4項(xiàng)研究)、1Hz刺激導(dǎo)致同側(cè)或?qū)?cè)的減少[HbO] (5/6項(xiàng)研究)、超閾值的高頻刺激導(dǎo)致[HbO] 增加 (3/3項(xiàng)研究)。上述研究在一些特定參數(shù)并不一致，包括刺激精確位置 (F3或是5 cm rule)、采集區(qū)域。一定程度限制了對(duì)這些結(jié)果的解釋。但是總體呈現(xiàn)積極的結(jié)果。
結(jié)論
TMS-fNIRS作為一種皮層變化多模態(tài)成像策略補(bǔ)充，在EEG和fMRI之外，為TMS刺激下皮層興奮性、抑制性、連通性等研究提供了新的工具和視角。TMS-fNIRS甚至可以繼續(xù)擴(kuò)展到與EEG或fMRI，或者與附加的刺激方法（如TES）一起使用，構(gòu)建更復(fù)雜但是更完整的治療與評(píng)估系統(tǒng)。
參考文獻(xiàn)
【1】 Curtin A , Tong S , Sun J , et al. A Systematic Review of Integrated Functional Near-Infrared Spectroscopy (fNIRS) and Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) Studies[J]. Frontiers in Neuroscience, 2019, 13.
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