t白血?。╨eukemia）是一類源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。2)我國AML最常見，其次為ALL、CML，CLL少見。3)成人最常見的白血病類型是AML，兒童則為ALL。4)占兒童及35歲以下成人惡性腫瘤死亡率的第一位。急性白血病的分型（簡單介紹MICM分型的意義）；臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查；診斷依據(jù)急性白血病的病因及發(fā)病機(jī)制、發(fā)病情況、預(yù)后及國內(nèi)外進(jìn)展類型 | 簡稱 | 原始細(xì)胞（占NEC比例） | 其他 |
急性髓系白血病微分化型 | M0 | ＞30% | MPO陽性；髓系抗原可呈陽性，淋系及血小板抗原陰性 |
急性粒細(xì)胞白血病未分化型 | M1 | ≥90% |
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急性粒細(xì)胞白血病部分分化型 | M2 | 30% ~ 89% | 其他粒細(xì)胞≥10%，單核細(xì)胞＜20% |
急性早幼粒細(xì)胞白血病 | M3 | 早幼粒細(xì)胞≥30% |
|
急性粒-單核細(xì)胞白血病 | M4 | ≥30% | 各階段粒細(xì)胞占 ≥20% ，單核細(xì)胞≥20% |
急性單核細(xì)胞白血病 | M5 | 原、幼單核≥30% 單核系≥80% | M5a：原單核≥80% M5b：原單核＜80% |
紅白血病 | M6 | ≥30% | 紅細(xì)胞系≥50% |
急性巨核細(xì)胞白血病 | M7 | 原始巨核細(xì)胞≥30% |
|
（二） ALL的FAB分型
類型 | 簡稱 |
原始和幼淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞（直徑≤12μm）為主 | L1 |
原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞（直徑＞12μm）為主 | L2 |
原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致，細(xì)胞內(nèi)有明顯空泡，胞質(zhì)嗜堿性，染色深 | L3（Burkitt型） |
2)綜合考慮骨髓形態(tài)學(xué)（morphology）、免疫學(xué)（immunology）、細(xì)胞遺傳學(xué)（cytogenetics）和分子生物學(xué)（molecular biology）特點(diǎn)，即MICM分型。4)當(dāng)原始細(xì)胞比例<20%時，若檢測到t（< span="">15；17）、t（8；21）或inv（16）/t（16；16），應(yīng)診斷為AML。1. 伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的AML |
|
AML伴t（8；21）（q22；q22.1）； RUNX1-RUNX1T1 | AML（原始巨核細(xì)胞性）伴t（1；22） （p13.3；q13.3）； RBM15-MKL1 |
AML伴inv（16）（p13.1q22）或t（16；16） （p13.1；q22）； CBFB-MYH11 | 暫命名：AML伴 BCR-ABL1 |
APL伴PML-RARA | AML伴 NPM1 突變 |
AML伴t（9；11）（p21.3；q23.3）； MLLT3-KMT2A | AML伴CEBPA雙等位基因突變 |
AML伴t（6；9）（p23；q34.1）； DEK-NUP214 | 暫命名：AML伴 RUNX1 突變 |
AML伴inv（3）（q21.3；q26.2）或t（3；3）（q21.3；q26.2）； GATA2，MECOM |
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1. 原始B淋巴細(xì)胞白血病 | B-ALL伴t（5；14）（q31.1；q32.3）/IL3-IGH |
（1） B-ALL，非特指型 （NOS） | B-ALL伴t（1；19）（q23；p13.3）/TCF3-PBX1 |
（2）伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的B-ALL | （3）暫命名 |
B-ALL伴t（9；22）（q34.1；q11.2）/BCR-ABL1 | B-ALL，BCR-ABL1樣 |
B-ALL伴t（v；11q23.3）/KMT2A重排 | B-ALL伴21號染色體內(nèi)部擴(kuò)增（iAMP21） |
B-ALL伴t（12；21）（p13.2；q22.1）/ETV6-RUNX1 | 2. 原始T淋巴細(xì)胞白血病 |
B-ALL伴超二倍體 | 暫命名：早期前體T淋巴細(xì)胞白血病（ETP-ALL） |
B-ALL伴亞二倍體 | 暫命名：自然殺傷（NK）細(xì)胞白血病 |
（二）白血病細(xì)胞增殖浸潤的表現(xiàn)5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血??；1)白細(xì)胞：大多數(shù)患者白細(xì)胞增多，>10×109/L者稱為白細(xì)胞增多性白血病。2)小部分患者白細(xì)胞可<1.0×10< span="">9/L，稱為白細(xì)胞不增多性白血病。5)血小板減少：約50%的患者血小板低于60×109/L。2)多數(shù)AL骨髓象有核細(xì)胞顯著增生，以原始細(xì)胞為主。3)少數(shù)AL骨髓象增生低下，稱為低增生性AL。4)原始細(xì)胞占全部骨髓有核細(xì)胞（ANC）≥20%（WHO標(biāo)準(zhǔn)）或≥30%（FAB標(biāo)準(zhǔn)）。L1：原始和幼淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞（直徑≤12μm）為主L2：原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞（直徑＞12μm）為主L3（Burkitt型）：原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致，細(xì)胞內(nèi)有明顯空泡，胞漿嗜堿性，染色深
| 急淋白血病 | 急粒白血病 | 急單白血病 |
髓過氧化物酶（MPO） | （ - ） | 分化差的原始細(xì)胞（ - ）~（ + ） 分化好的原始細(xì)胞（ + ）~（ +++ ） | （ - ）~（ + ） |
糖原染色（PAS） | （ + ）成塊或粗顆粒狀 | （ - ）或（ + ） 彌漫性淡紅色或細(xì)顆粒狀 | （ - ）或（ + ） 彌漫性淡紅色或細(xì)顆粒狀 |
非特異性酯酶染色（NSE） | （ - ） | （ - ）~（ + ），NaF抑制＜50% | （ + ），NaF抑制≥50% |
白血病免疫學(xué)積分系統(tǒng)（EGIL,1998）（五）細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查AML常見的染色體和分子學(xué)異常的預(yù)后意義預(yù)后 | 染色體 | 分子學(xué)異常 |
良好 | t（15；17）（q22；q12） | 正常核型： 伴有孤立的 NPM1 突變 伴孤立的 CEBPA 雙等位基因突變 |
t（8；21）（q22；q22） |
inv（16）（p13q22）/t（16；16）（p13；q22） |
中等 | 正常核型 | t（8；21）或inv（16）伴有C-KIT突變 |
孤立的+8 |
t（9；11）（p22；q23） |
其他異常 |
不良 | 復(fù)雜核型（≥3種異常） | 正常核型： 伴FLT3-ITD 伴TP53突變 |
單體核型 |
del（5q）、-5、del（7q）、-7 |
11q23異常，除外t（9；11） |
inv（3）（q21.3；q26.2），t（3；3）（q21；q26.2） |
t（6；9）（p23；q34） |
t（9；22）（q34；q11） |
染色體核型 | 基因 | 發(fā)生率（成人） | 發(fā)生率（兒童） |
超二倍體（>50條染色體） | — | 7% | 25% |
亞二倍體（<44條染色體）< span=""> | — | 2% | 1% |
*t（9；22）（q34；q11.2）：ph+ | BCR-ABL1 | 25% | 2%～4% |
t（12；21）（p13；q22） | ETV6-RUNX1（TEL-AML1） | 2% | 22% |
t（v；11q23）：如t（4；11）、 t（9；11）、t（11；19） | KMT2A（MLL） | 10% | 8% |
t（1；19） | TCF3-PBX1（E2A-PBX1） | 3% | 6% |
t（5；14）（q31；q32） | IL3-IGH | ＜1% | ＜1% |
t（8；14），t（2；8），t（8；22） | c-MYC | 4% | 2% |
t（1；14）（p32；q11） | TAL-1 | 12% | 7% |
t（10；14）（q24；q11） | HOX11（TLX1） | 8% | 1% |
t（5；14）（q35；q32） | HOX11L2 | 1% | 3% |
3)發(fā)生DIC時可出現(xiàn)凝血象異常。4)合并CNSL時，腦脊液壓力升高，白細(xì)胞及蛋白↑，涂片可見白血病細(xì)胞。初診患者應(yīng)盡力獲得全面MICM資料，以便評價預(yù)后，指導(dǎo)治療1)細(xì)胞分離機(jī)但采白細(xì)胞（APL一般不推薦）； 1)維持Hb>80g/L（合并白細(xì)胞淤滯除外）；2)外周血中性粒細(xì)胞絕對值≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L，外周血無原始細(xì)胞；3)骨髓三系造血恢復(fù)，原始細(xì)胞<5< span="">%；4)理想的CR為初診時免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)異常標(biāo)志均消失。1)ALL誘導(dǎo)緩解的基本方案包括：長春新堿（VCR）+強(qiáng)的松（P）。2)VP方案：CR率為50%，中位疾病緩解時間僅為3～8個月。3)DVP方案：加用蒽環(huán)類藥物（注意累積劑量，警惕心臟毒性），CR率提高到70％以上，中位緩解時間約為18個月。4)DVLP方案： 加上L-門冬酰胺酶（ L-ASP ），可以進(jìn)一步提高DFS。VP | 長春新堿 | 2mg，每周靜注1次 |
潑尼松 | 1mg/（kg·d），分次口服，連用2～3周 |
DVLP | 柔紅霉素 | 30mg/（m2·d），靜滴，每2周第1～3天，共4周 |
長春新堿 | 2mg，每周第1天靜注，共4周 |
左旋門冬酰胺酶 | 10000U/d，靜滴，第19天開始，連用10天 |
潑尼松 | 1mg/（kg·d），分次口服，連用4周 |
hyper-CVAD |
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|
A方案 | 環(huán)磷酰胺 | 300mg/（m2·12h），靜注3h，第1～3天 |
長春新堿 | 2mg/d，靜注，第4、11天 |
阿霉素 | 50mg/（m2·d），靜注，第4天 |
地塞米松 | 40mg，口服或靜滴，第1～4天、第11～14天 |
B方案 | 甲氨蝶呤 | 1g/m2，靜滴，第1天 |
阿糖胞苷 | 3g/m2，每12小時1次，共4次，第2～3天 |
1)地塞米松（DEX）已經(jīng)替代了強(qiáng)的松： DEX有更強(qiáng)的抗白血病活性，且在腦脊液（CSF）中有更高的藥物水平。2)在上述方案的基礎(chǔ)上再加上環(huán)磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和其他藥物難以證實(shí)CR率是否會有進(jìn)一步的提高。3)強(qiáng)力的誘導(dǎo)緩解治療可能會對疾病緩解時間和長期生存產(chǎn)生積極的影響：成熟B-ALL分次應(yīng)用CTX和大劑量MTX。4)具體方案不統(tǒng)一；原則：根據(jù)MRD水平?jīng)Q定治療的療程和強(qiáng)度。5)使用聯(lián)合新藥的方案進(jìn)行鞏固。6)常用方案：間歇重復(fù)原誘導(dǎo)方案，即“再誘導(dǎo)”或“小加強(qiáng)”，并定期給予沖擊性治療，即“強(qiáng)化”治療。7)高劑量MTX、蒽環(huán)類和/或Ara-C的方案可以提高療效。8)成人使用MTX的劑量受到限制，一般為1.5～2g/m2（若24小時維持輸注）。9)必要性：不進(jìn)行維持治療LFS僅18%～28%，時間需至2～3年。11)HD方案化療的維持治療對于成人ALL無益，一般用低劑量的VP方案即可，監(jiān)測MRD指導(dǎo)治療方案。12)維持 WBC 在3000個/μL以下水平，適當(dāng)抑制殘留白血病細(xì)胞的增殖。（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）的防治t無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷 | 臨床表現(xiàn) |
正常（CNS-1） | 腦脊液中無淋巴母細(xì)胞 |
可疑（CNS-2） | 腦脊液中WBC＜5/ul、離心甩片見淋巴母細(xì)胞 |
CNSL（CNS-3） | 腦脊液中WBC＞5/ul，見到淋巴母細(xì)胞或有腦神經(jīng)癥狀 |
（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）的防治2)初診時 CSF 中白血病細(xì)胞（包括腰椎穿刺損傷所致）；4)特殊的免疫表型：成熟 B-ALL 和 T-ALL；5)不良的染色體核型：Ph（+）和 t（4；11）等。6)有效的鞘注化療：降低孤立CNS-L復(fù)發(fā)風(fēng)險、提高整體的治療效果。7)多次鞘注化療和全身HD化療方案的已使其發(fā)生率降低至5％以下。8)CNS-L的預(yù)防要貫穿于ALL治療的全過程。9)防治措施有三種：顱脊椎照射、鞘注化療和全身高劑量化療。1)CR后在外周血重新出現(xiàn)白血病細(xì)胞。2)骨髓原始細(xì)胞＞5%（除外其他原因如鞏固化療后骨髓重建等）。1)Ph（+）ALL： 20%～40%為 p210bcr/abl 蛋白；60～80％為 p190bcr/abl 蛋白。2)雖CR率可達(dá)60%～90% ，但單純化療的長期DFS低于20％，中位存活時間為8～16個月，異基因HSCT是首選的鞏固治療方案，復(fù)發(fā)是首位的死亡原因。4)成人ALL中占20％～30%，隨年齡逐步升高，超過50歲的ALL中發(fā)生率達(dá)50％以上。5)誘導(dǎo)治療：與Ph（-）ALL相同，初始使用VP/DVP/DVLP方案誘導(dǎo)，核型FISH/PCR確診為Ph（+）/BCR-ABL后加用伊馬替尼400 ～ 600mg/d，可以不用L-ASP。6)緩解后治療：原則參考Ph（-）ALL，建議化療時聯(lián)合伊馬替尼，但可以不用L-ASP；首選強(qiáng)化鞏固治療后進(jìn)行異基因HSCT。7)伊馬替尼應(yīng)持續(xù)至維持治療結(jié)束，無條件者按Ph（-）ALL強(qiáng)化鞏固方案進(jìn)行，維持治療則以干擾素為基礎(chǔ)。8)CNSL的防治參考Ph（-）ALL進(jìn)行。突變 | 治療推薦 |
T315I | HSCT或臨床試驗(yàn) |
V299L、T315A、F317L/V/I/C | 尼羅替尼 |
Y253H、E255K/V、F359V/C/I | 達(dá)沙替尼 |
其他突變 | 伊馬替尼加量或達(dá)沙替尼或尼羅替尼 |
1)蒽環(huán)類藥物+標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（Ara-C）。2)最常用的是IA方案和DA方案，總CR率為50%~80%，但I(xiàn)A的1療程CR率高于DA。3)高三尖衫酯堿（HTT）與上述方案聯(lián)合組成HAD、HAA等方案，可進(jìn)一步提高CR率。4)中、大劑量Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類的方案不能提高CR率，但可延長年輕患者的DFS。
3)2個標(biāo)準(zhǔn)療程仍未CR者提示存在原發(fā)耐藥，需換化療方案或行allo-HSCT。1)全反式維甲酸（ATRA）+蒽環(huán)類藥物3)砷劑小劑量能誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化，大劑量能誘導(dǎo)其凋亡，國內(nèi)常用的誘導(dǎo)方案為ATRA+蒽環(huán)類+砷劑。4)低/中危組和不能耐受蒽環(huán)類的選用ATRA+砷劑。7)初診時白細(xì)胞較高及治療后迅速上升者較易發(fā)生。8)機(jī)制：細(xì)胞因子大量釋放、黏附分子表達(dá)增加。9)臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺間質(zhì)浸潤、胸腔積液、心包積液、體重增加、低血壓、急性腎功能衰竭甚至死亡。10)治療：出現(xiàn)上述任一表現(xiàn)，均可考慮加用激素，同時予吸氧、利尿、可暫停ATRA。?初診WBC≥40×109/L、伴髓外病變、M4/M5、伴t（8；21）或inv（16）的患者應(yīng)在CR后做腦脊液檢查并鞘內(nèi)預(yù)防性用藥至少1次。?APL患者CR后至少預(yù)防性鞘內(nèi)用藥3次。2)APL：獲取分子學(xué)緩解后需以化療、ATRA及砷劑交替維持治療約2年。年齡<60歲的患者，根據(jù)危險度分組選擇不同的治療方案< span="">3)預(yù)后不良組；首選異基因移植（allo-HSCT）。4)預(yù)后良好組（非APL）；首選大劑量阿糖胞苷（HD Ara-c）為基礎(chǔ)的化療。5)預(yù)后中等組；配型相合的 allo-HSCT 和 HD Ara-C 為基礎(chǔ)的化療均可選用。6)自體移植：無法行 allo-HSCT 的預(yù)后不良組、部分預(yù)后良好組及預(yù)后中等組 。 7)無法進(jìn)行危險度分組者參考預(yù)后中等組治療。8)若初診時的WBC≥100×109/L，按預(yù)后不良組治療。9)因年齡、合并癥等原因無法采用上述方案者，可用常規(guī)劑量的不同藥物組成化療方案輪換鞏固維持。1)無交叉耐藥的新藥組成聯(lián)合化療方案。2)中、大劑量阿糖胞苷組成的聯(lián)合方案。4)HSCT：再誘導(dǎo)達(dá)CR后應(yīng)盡快進(jìn)行。5)臨床試驗(yàn)：耐藥逆轉(zhuǎn)劑、新的靶向藥物、生物治療。3)可能由MDS轉(zhuǎn)化或繼發(fā)于一定的理化因素。?多數(shù)患者化療需減量用藥，以降低治療相關(guān)死亡率；?體質(zhì)好，支持條件佳者可采用類似年輕患者的治療方案；?有HLA相合同胞供體者可行非清髓性造血干細(xì)胞移植（NST）。1)若不經(jīng)特殊治療，平均生存期僅3個月左右。3)APL若能避免早期死亡，則預(yù)后良好，多可治愈。
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