我們的身體中有很多不同的器官，組織，腺體等會產(chǎn)生許多信號分子來精確控制和影響身體的反應(yīng)和活動，這些信號分子包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、細(xì)胞因子等。它們可以促進(jìn)或抑制細(xì)胞的生長和分化，調(diào)節(jié)細(xì)胞間的相互作用和通訊，影響身體的代謝和能量平衡，參與免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和分子相互作用，調(diào)節(jié)身體的內(nèi)環(huán)境和外環(huán)境的適應(yīng)性等。
其中，激素是一類重要的生物活性物質(zhì)，也可以說是信號分子，一般由特定的內(nèi)分泌細(xì)胞，腺體或器官所產(chǎn)生，包括性激素、脂質(zhì)激素、蛋白質(zhì)激素、胰島素、甲狀腺激素、腎上腺素和去甲腎上腺素等。
這其中性激素是一類重要的激素，主要由生殖腺（如卵巢、睪丸）和腎上腺產(chǎn)生，包括雌激素、孕激素和雄激素等。它們在生殖系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，對女性月經(jīng)周期、妊娠、分娩、哺乳等過程起調(diào)節(jié)作用，對男性性發(fā)育、精液生成、性欲等方面也具有重要影響。此外，性激素還與骨密度、心血管健康、認(rèn)知能力等方面有關(guān)。
臨床上性激素六項(xiàng)是生殖內(nèi)分泌門診常用的檢查。性激素六項(xiàng)檢查主要用于評估男女生殖內(nèi)分泌功能，對月經(jīng)失調(diào)、性功能障礙、不孕不育、生殖系統(tǒng)腫瘤、性染色體病等的鑒別和診斷及內(nèi)分泌治療的效果檢測都具有重要的臨床意義和參考價(jià)值。
近年來，越來越多的科學(xué)證據(jù)表明，腸道菌群與性激素（宿主的內(nèi)源激素或外源補(bǔ)充激素）存在直接或間接的相互作用。性激素對于塑造腸道微生物群組成具有一定影響，與此同時(shí)，腸道微生物群本身也會影響性激素水平。
目前的研究主要基于橫斷面研究，基于縱向的檢測腸道菌群發(fā)育以及激素水平變化的研究隊(duì)列還較少，目前無法區(qū)分是性激素變化在前還是菌群變化在前，但是腸道菌群的失調(diào)和性激素的異常水平都與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，如肥胖癥、炎癥性腸病、乳腺增生、甲狀腺疾病，婦科疾病、自身免疫疾病等。因此，保持腸道菌群和激素水平的平衡，對于維持人體的健康十分重要。
本文旨在闡述激素與腸道微生物群的相互作用，主要著重講述性激素影響下的人體一些疾病和菌群的差異。
這些發(fā)現(xiàn)可能會在未來用于開發(fā)治療激素紊亂相關(guān)疾病或與性別和激素活動相關(guān)的自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、代謝疾病甚至是壓力等情緒狀態(tài)的新療法。
目錄/contents
Part1：腸道微生物與激素的關(guān)聯(lián)
Part2：腸道微生物通過激素對宿主的影響
Part3：性別差異下的腸道微生物群
Part4：腸道菌群與性激素的相互作用
Part5：性激素影響下的相關(guān)疾病
Part6：結(jié)語
01
腸道微生物與激素的關(guān)聯(lián)
腸道微生物群以多種方式影響動物和人類的行為，甚至可能影響人類的情緒狀態(tài)和疾病狀態(tài)。最近揭示了菌群的一個關(guān)鍵作用：調(diào)節(jié)激素分泌。
微生物和激素之間的相互作用會影響宿主的新陳代謝、免疫力和行為。這種相互作用是雙向的，因?yàn)槲⑸锶阂驯蛔C明既受宿主激素影響又影響宿主激素。
腸道微生物群通過激素影響宿主情緒、免疫及代謝等
微生物群對宿主激素水平的影響可能是直接的，即微生物群產(chǎn)生激素，也可能是間接的，即微生物可能調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)（控制焦慮和壓力反應(yīng)）的功能，或調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)。
Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015
激素水平調(diào)節(jié)微生物群的生長、毒性
多種宿主因素（如飲食、運(yùn)動、情緒、健康狀況、壓力和性別）會導(dǎo)致激素水平發(fā)生變化，進(jìn)而對微生物群產(chǎn)生多種影響（包括生長、毒力和抵抗力）。
Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015
文獻(xiàn)中已記載激素和微生物群之間的相互作用
Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015
02
腸道微生物通過激素對宿主的影響
? 菌群通過影響神經(jīng)激素前體調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動、情緒、食欲等
神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞響應(yīng)神經(jīng)元輸入而分泌神經(jīng)激素。盡管它們被分泌到血液中以發(fā)揮全身作用，但它們也可以充當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)。微生物群對行為的調(diào)節(jié)（例如小鼠的焦慮）被認(rèn)為是通過神經(jīng)激素前體（例如血清素、多巴胺）發(fā)生的。
最近，腸道細(xì)菌被證明可以產(chǎn)生和響應(yīng)神經(jīng)激素，例如血清素、多巴胺和去甲腎上腺素 。
這些機(jī)制對于研究病原體的研究人員來說很有趣，因?yàn)樗鼈兛赡軙绊?strong>病原體對宿主防御反應(yīng)的敏感性。例如，為了響應(yīng)宿主腎上腺素，沙門氏菌會下調(diào)其對宿主抗菌肽的抵抗力并誘導(dǎo)關(guān)鍵的金屬轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而影響細(xì)胞中的氧化應(yīng)激平衡。
// 血清素
血清素，也稱為 5-羥色胺 (5-HT)，是大腦中的主要神經(jīng)遞質(zhì)之一。然而，超過90%的哺乳動物宿主血清素都存在于腸道中。
腸道血清素的分泌受飲食影響，調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動、情緒、食欲、睡眠和認(rèn)知功能。這種雙重作用表明血清素可能將腸道（包括其微生物群）與宿主行為聯(lián)系起來。
血清素與腸易激綜合征和克羅恩病有關(guān)
大腦血清素可以通過血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白穿過血腦屏障進(jìn)入血液，這表明腸-腦軸中存在另一個聯(lián)系。血清素與腸易激綜合征和克羅恩病等胃腸道疾病有關(guān)，這些疾病也與微生物群的差異有關(guān)。
// 多巴胺
多巴胺由芽孢桿菌（Bacillus）和沙雷氏菌（Serratia）等細(xì)菌產(chǎn)生 。
無菌小鼠中的游離管腔多巴胺水平顯著低于常規(guī)小鼠，并且在接種表達(dá)β-葡萄糖醛酸酶的細(xì)菌后再次升高。
多巴胺不足與帕金森病有關(guān)
這些結(jié)果表明，在以多巴胺形成不足為特征的帕金森病等疾病中，腸道細(xì)菌與多巴胺水平之間可能存在相關(guān)性。
//γ-氨基丁酸
γ-氨基丁酸 (GABA) 是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它也由微生物群產(chǎn)生，并可能影響宿主行為。這很有趣，因?yàn)橹袠笑?氨基丁酸受體表達(dá)的改變與焦慮和抑郁的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。
γ-氨基丁酸影響焦慮和抑郁
已經(jīng)研究了由乳桿菌產(chǎn)生的γ-氨基丁酸，以試圖大規(guī)模發(fā)酵安全的γ-氨基丁酸。因此，向小鼠施用鼠李糖乳桿菌會改變不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域中γ-氨基丁酸受體的表達(dá)，從而減少與焦慮和抑郁相關(guān)的行為。
? 菌群通過調(diào)節(jié)應(yīng)激激素降低宿主焦慮行為
微生物群可以通過改變應(yīng)激激素水平來幫助我們保持冷靜和平衡。無菌小鼠具有升高的應(yīng)激激素皮質(zhì)酮和促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH) 血漿水平以響應(yīng)輕度壓力，增加與焦慮和壓力相關(guān)的行為。
促腎上腺皮質(zhì)激素通過進(jìn)一步產(chǎn)生皮質(zhì)類固醇在下丘腦-垂體-腎上腺軸中發(fā)揮重要作用。因此，兩種特定物種，瑞士乳桿菌（Lactobacillus helveticus）和長雙歧桿菌，降低了大鼠和健康人類的應(yīng)激激素皮質(zhì)醇水平和焦慮樣行為。
此外，與對照組相比，長期接受益生菌鼠李糖乳桿菌治療的小鼠在強(qiáng)迫游泳測試中皮質(zhì)酮水平較低，抑郁行為也較少。
? 腸道菌群影響甲狀腺激素的轉(zhuǎn)化影響代謝
腸道菌群產(chǎn)生的代謝物對甲狀腺和內(nèi)分泌功能也是必不可少的。它影響硒、鐵、鋅和碘的吸收，這些都是甲狀腺激素產(chǎn)生所需的重要礦物質(zhì)。它制造短鏈脂肪酸（SCFAs）與甲狀腺激素協(xié)同工作，以改善腸道屏障功能和加強(qiáng)細(xì)胞間緊密連接。
腸道菌群失衡是影響甲狀腺激素轉(zhuǎn)化的主要障礙。事實(shí)上，20%的T4(甲狀腺素)在腸道中轉(zhuǎn)化為活性的T3(三碘甲狀腺原氨酸)形式，腸道菌群不健康，腸道內(nèi)存在過多的病原體，腸道中甲狀腺激素的轉(zhuǎn)化也會減少。
此外當(dāng)腸道屏障功能減弱時(shí)，毒素和未完全消化的食物殘?jiān)阮w粒會逃逸，導(dǎo)致腸胃不適和全身炎癥。炎癥會在組織水平損害甲狀腺激素的轉(zhuǎn)化。受體受損，身體也不能將T4激素轉(zhuǎn)化為活性的T3形式。
? 細(xì)菌通過信息素影響宿主行為
信息素是在性識別、吸引力和交配行為以及攻擊行為和支配行為中發(fā)揮重要作用的激素。
信息素也稱為外激素，一種分泌到一個人體外并影響他人行為的化學(xué)物質(zhì)。
共生細(xì)菌和信息素之間的這種聯(lián)系也發(fā)生在哺乳動物身上。兩種鬣狗的氣味腺中有不同的細(xì)菌群落，這與氣味分泌物中不同的揮發(fā)性脂肪酸特征有關(guān)。作者推測，共生細(xì)菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物提供了物種特有的氣味。
這進(jìn)一步支持了細(xì)菌可以產(chǎn)生影響宿主行為的氣味特征的觀點(diǎn)。細(xì)菌也可以在配偶選擇中發(fā)揮作用：雌性小鼠不會被感染沙門氏菌的雄性小鼠的尿液所吸引。
化學(xué)信號和嗅覺刺激也在人類行為中發(fā)揮作用，未來的研究將幫助我們了解細(xì)菌產(chǎn)生的氣味是否會影響我們自身的相互作用，甚至可能影響進(jìn)化。
? 腸道菌群代謝性激素影響健康
腸道菌群也影響雌激素，它們通過特定的酶對雌激素進(jìn)行循環(huán)利用并產(chǎn)生雌激素代謝物。當(dāng)腸道菌群失衡或不健康時(shí)，這些過程就會被破壞，從而導(dǎo)致健康問題。
例如，Prevotella intermedius吸收雌二醇和黃體酮，從而促進(jìn)其生長。雌激素受體ER-β表達(dá)的變化也會影響腸道微生物群的組成。
雌二醇在卵巢中合成，是雌激素中含量最高的，活性最強(qiáng)的激素，經(jīng)肝臟代謝后，通過膽道排泄到胃腸道，部分雌二醇被胃腸道重新吸收進(jìn)入血液。腸道菌群可以通過改變雌二醇的活性和非活性狀態(tài)，影響血清中類固醇激素的水平。
武漢大學(xué)人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所的李艷教授團(tuán)隊(duì)在cell metabolism上發(fā)表研究論文，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)期前抑郁癥患者腸道細(xì)菌Klebsiella aerogenes（產(chǎn)氣克雷伯氏菌）的3β-羥基類固醇脫氫酶（3β-HSD）通過降解雌二醇誘導(dǎo)絕經(jīng)期前女性出現(xiàn)抑郁癥。
03
性別差異下的腸道微生物群
腸道微生物群作為人體最大的菌群庫，動物和人類研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群存在性別相關(guān)差異。
影響微生物群的重要因素（例如環(huán)境或激素）取決于不同的生命周期，并且在男性和女性中會有所不同。
Kim YS,et al.World J Mens Health.2020
需要注意的是，性激素對腸道微生物具有顯著的影響，青春期、懷孕、更年期、多囊卵巢綜合征和性腺切除術(shù)等各種因素會導(dǎo)致性激素水平（睪酮和雌二醇）發(fā)生變化，進(jìn)而導(dǎo)致腸道菌群組成發(fā)生變化。
腸道微生物群與性激素之間的相互作用
Santos-Marcos JA,et al.Biol Sex Differ.2023
?嬰兒時(shí)期腸道菌群組成與性別相關(guān)的差異
嬰兒期的特點(diǎn)是參與人乳低聚糖代謝的細(xì)菌種類占主導(dǎo)地位（據(jù)估計(jì)，嬰兒細(xì)菌微生物群的25-30%來自母乳）并且腸道微生物群多樣性的差異減少。
特別是，這個年齡段的特點(diǎn)是被屬于雙歧桿菌（Bifidobacterium）和鏈球菌（Streptococcus）的幾種物種定殖，例如長雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌。
6個月至2歲之間的年齡段的特點(diǎn)是將固體食物引入嬰兒的飲食中，并伴隨著腸道微生物群結(jié)構(gòu)和功能多樣性的快速增加。這是嬰兒生長的關(guān)鍵時(shí)期，腸道微生物群開始接近成人特征。
最近對人類嬰兒進(jìn)行的幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了他們出生后第一年不同時(shí)間點(diǎn)腸道微生物群落的潛在性別依賴差異。
男嬰α多樣性較低
例如，對出生后前30天新生兒糞便樣本的分析顯示，與女性相比，男嬰的α多樣性較低，梭狀芽孢桿菌的豐度也較高，而腸桿菌的豐度較低。
男嬰雙歧桿菌更豐富
在新生兒腸道中最早和最豐富的細(xì)菌定植者中，已知雙歧桿菌可為宿主腸道提供健康益處。改變在從出生后一天到六個月大，在男性和女性陰道分娩的嬰兒中觀察到雙歧桿菌豐度。發(fā)現(xiàn)與女孩相比，男孩的雙歧桿菌水平更高。
?兒童時(shí)期腸道菌群組成與性別相關(guān)的差異
在出生后的前12個月，嬰兒的腸道因飲食中引入固體食物而發(fā)生變化，隨之而來的是微生物群落的變化。
特別是，在引入固體食物后，嬰兒大腸中厭氧菌種群的初始定植在數(shù)量和組成上開始與成人相似。幾項(xiàng)研究表明，在沒有飲食變化或抗生素治療等外部壓力因素的情況下，與兒童相比，成年期的腸道微生物群更加穩(wěn)定和有彈性。
這表明盡管出現(xiàn)了部分趨同，但仍存在差異，因此分析這一生命階段與性別差異的關(guān)系很有價(jià)值。
男孩雙歧桿菌與乳酸桿菌之間的正相關(guān)性比女孩更強(qiáng)
對來自哥倫比亞兩個不同地點(diǎn)的277名1至5歲兒童（154名女孩和123名男孩）的評估（研究臨床腹瀉的存在）表明，糞便微生物群受到多種宿主因素的影響，包括年齡、健康狀況、地點(diǎn)和性別。
有趣的是，與女孩相比，健康男孩的雙歧桿菌和乳酸桿菌之間存在顯著更強(qiáng)的正相關(guān)性，而在受腹瀉影響的兒童中未觀察到顯著相關(guān)性。
?青春期與性別相關(guān)的腸道菌群差異最明顯！
青春期是發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期，性激素，如雌激素和睪酮，在這個年齡段人群的腸道微生物群中發(fā)揮重要作用。
在性激素的影響下異性間微生物群差距變大
一項(xiàng)針對青春期腸道微生物群組成的人類研究表明，與同性雙胞胎相比，青少年（13-17歲）異性雙胞胎的糞便微生物群差異更大。
最近的一項(xiàng)研究得出結(jié)論，與青春期受試者（5-15歲）相比，非青春期的α和β多樣性沒有差異。隨著青春期的開始，梭狀芽孢桿菌（Clostridium）的水平降低，而變形桿菌（Proteus）的豐度增加。
在青春期受試者中，發(fā)現(xiàn)Adlercreutzia、Ruminococcus、Dorea、Clostridium和Parabacteroides與睪酮水平有關(guān)。
考慮到人類這一生命階段的可用數(shù)據(jù)有限——必須使用嚙齒動物模型的研究作為替代。在小鼠身上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，腸道微生物群的性別差異出現(xiàn)在與性激素水平相關(guān)的青春期開始時(shí)。
動物實(shí)驗(yàn)中青春期的菌群性別差異
特別是，僅在10至13周齡的非肥胖糖尿病青春期后小鼠中檢測到α多樣性的差異，與雄性相比，雌性的水平顯著更高。
此外，雄性小鼠表現(xiàn)出更高豐度的卟啉單胞菌科（porphyromonas）、韋榮球菌科、消化球菌科、乳桿菌科和腸桿菌科與女性相比。而當(dāng)雄性小鼠被閹割后，這些差異就消失了。
?成年后腸道菌群組成與性別相關(guān)的差異
腸道微生物組在生命的最初幾年大部分時(shí)間都不穩(wěn)定，但在成年期變得更加穩(wěn)定，之后細(xì)菌豐富度和組成可能伴隨著特定疾病會發(fā)生變化。
在整個生命周期中，隨著免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的成熟，腸道微生物群的伴隨發(fā)育是性別二態(tài)性的，導(dǎo)致成年男性和女性的不同微生物群落以及免疫和神經(jīng)炎癥通路。
注：年齡、環(huán)境（飲食和身體活動）和地理位置在內(nèi)的多種因素似乎在這些性別依賴性腸道菌群差異中發(fā)揮了作用。
分析來自結(jié)腸癌研究對照組的82名受試者得出結(jié)論，性別與腸道微生物組的整體組成顯著相關(guān)。然而，這項(xiàng)研究包括的參與者數(shù)量相對較少，年齡范圍相當(dāng)廣泛（30-83 歲），這可能混淆了研究的結(jié)果。
年輕女性腸道微生物α多樣性比同年齡男性更高
在包括美國、英國在內(nèi)的四個地理區(qū)域以及來自哥倫比亞和中國的兩個隊(duì)列中評估了年齡在20至69歲之間的三個大型隊(duì)列中年齡、性別和腸道微生物群α多樣性之間的關(guān)系。
有趣的是，與同年齡段的男性相比，年輕的成年女性（20-45 歲）表現(xiàn)出更高的α多樣性。此外，性別和α多樣性之間的關(guān)聯(lián)在年輕人中比在中年人中更為明顯，而當(dāng)參與者的平均年齡為60歲時(shí)，男女之間的α多樣性沒有差異。這可以解釋為更年期女性的雌激素水平下降。而更年期之后男性與女性的激素水平差異變小，腸道微生物群的相似程度更接近。
總之，對來自不同國家的男性和女性進(jìn)行的人口研究發(fā)現(xiàn)人體腸道微生物群組成存在性別相關(guān)差異。
這意味著，性激素的動態(tài)變化會影響腸道共生，而青春期時(shí)激素的變化最大，此時(shí)男性與女性的腸道微生物群之間的差異非常明顯。
注：由于該研究所覆蓋的樣本量還較小，年齡之間的跨度比較大，僅作為研究參考，還不能用于診斷標(biāo)準(zhǔn)。
整個生命周期中男性和女性腸道微生物群組成的差異
Valeri F,et al.Front Neuroendocrinol.2021
04
腸道菌群與性激素的相互作用
不僅腸道微生物群受性激素的影響，而且腸道微生物群本身也會影響激素水平。
? 微生物代謝雌激素進(jìn)而影響多個器官
生殖內(nèi)分泌功能涉及由復(fù)雜反饋機(jī)制控制的多種激素。卵巢、腎上腺和脂肪組織會產(chǎn)生雌激素。體內(nèi)產(chǎn)生的或作為食物攝入的雌激素可以被腸道微生物代謝。
產(chǎn)生的代謝物再次影響宿主。性激素通過類固醇受體（包括雌激素受體β）直接調(diào)節(jié)細(xì)菌的新陳代謝。
具有雌激素代謝能力的腸道微生物群基因庫
Yoon K,et al.J Neurogastroenterol Motil.2021
同時(shí)，具有β-葡萄糖醛酸酶活性的腸道微生物群解離膽汁中排出的結(jié)合循環(huán)雌激素。去結(jié)合使雌激素對系統(tǒng)的重吸收過程成為可能。去結(jié)合的雌激素通過雌激素受體循環(huán)并影響多個器官，不僅影響生殖器官，還影響骨骼系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
雌激素循環(huán)途徑
Valeri F,et al.Front Neuroendocrinol.2021
雌激素在幾個組織中局部產(chǎn)生（主要是卵巢，但也有腎上腺和脂肪組織）。它們在血液中循環(huán)，到達(dá)多個靶器官，如肝臟和腎臟。一旦到達(dá)肝臟，它們就會通過葡萄糖醛酸化或磺化反應(yīng)進(jìn)行結(jié)合。
此外，結(jié)合雌激素被轉(zhuǎn)化為水溶性分子，隨后可以通過膽汁、尿液和糞便排出體外。某些部分的結(jié)合雌激素可以在腸道中被腸道微生物分解，并通過門靜脈被重新吸收到肝臟中。
雌激素對發(fā)病機(jī)制具有影響
通常，雌激素與核受體結(jié)合，引起構(gòu)象變化。通過腸道屏障通透性和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)，中樞和外周改變與腸易激綜合征 (IBS) 相關(guān)聯(lián)。流行病學(xué)研究表明女性在腸易激綜合征中比例更大，暗示性激素對其發(fā)病機(jī)制的影響。
雌激素受體作用的分子途徑
Yoon K,et al.J Neurogastroenterol Motil.2021
? 微生物群影響雄激素的代謝
據(jù)報(bào)道，在雄激素代謝中，腸道微生物群是一個重要的調(diào)節(jié)因子。在小鼠的小腸內(nèi)容物中，葡萄糖醛酸化睪酮和雙氫睪酮含量很高。遠(yuǎn)端腸道具有高水平的游離雙氫睪酮。
在年輕成年男性的糞便中觀察到明顯高水平的未結(jié)合雙氫睪酮。在無菌小鼠中，葡萄糖醛酸化睪酮和雙氫睪酮較高；然而，在遠(yuǎn)端腸道中發(fā)現(xiàn)游離水平非常低。這意味著腸道微生物群會影響雙氫睪酮和睪酮的腸道代謝。
? 性激素高的人擁有更多樣化的腸道微生物
血清睪酮升高的男性和雌二醇水平升高的女性分別擁有更多樣化的腸道微生物群，許多細(xì)菌屬與睪酮（Acinetobacter, Dorea, Ruminococcus和Megamonas）和雌二醇（Slackia和Butyricimonas）水平相關(guān)。
高雄激素的女性微生物群明顯改變
在這方面，患有多囊卵巢綜合征（高雄激素）的女性在妊娠早期到晚期的變化中，表現(xiàn)出明顯的微生物群改變，變形菌（Proteobacteria）和放線菌（Actinobacteria）總體增加，豐富度降低。
腸道微生物群組成的性別差異在青春期增加，隨著青春期的進(jìn)展，女孩的腸道微生物群變得與成年人更相似。這些結(jié)果可能還表明腸道微生物群可能會影響青春期的時(shí)間，可能是通過調(diào)節(jié)宿主性激素水平。
雌激素水平與腸道微生物多樣性密切相關(guān)
在男性和絕經(jīng)后女性中，尿液中的雌激素水平與腸道微生物群豐富度和α多樣性密切相關(guān)，而絕經(jīng)前女性雌激素水平在月經(jīng)周期中收集時(shí)變化很大，并未顯示出這種關(guān)聯(lián)。
? 微生物群可以預(yù)測糞菌移植后睪酮水平
最近報(bào)道，絕經(jīng)后婦女的腸道菌群與男性比絕經(jīng)前婦女更相似，絕經(jīng)后婦女與同齡男性之間實(shí)際上沒有顯著差異。
這項(xiàng)研究還表明，性腺類固醇與微生物群差異之間存在關(guān)聯(lián)，絕經(jīng)前婦女的類固醇生物合成和降解途徑豐富，并且與血漿睪酮水平顯著相關(guān)。
此外，微生物群可以預(yù)測人類糞便轉(zhuǎn)移后人類和（經(jīng)抗生素處理的）雄性小鼠的循環(huán)睪酮水平。
綜上所述，這些結(jié)果表明，腸道微生物群組成的差異與性別以及不同激素狀態(tài)有關(guān)。
既然知道了腸道微生物群與性激素之間存在相互作用，那么它們具體是通過什么機(jī)制影響的呢？
性激素和腸道微生物組之間相互作用機(jī)制
He S,et al.Front Microbiol.2021
1
微生物群通過改變膽汁酸影響性激素水平
最近有人提出，腸道微生物群的部分性別差異可能取決于膽汁酸，因?yàn)槟行缘?strong>膽汁酸庫比女性大。在肝臟中由膽固醇合成后，它們被腸道微生物群代謝為次級膽汁酸，從而改變微生物群的結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致各種病理。
因此，腸道微生物群通過依賴于法尼醇X受體（FXR）的機(jī)制調(diào)節(jié)回腸中成纖維細(xì)胞生長因子15（FGF15）和肝臟中膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)膽汁酸的二次代謝，并抑制膽汁酸在肝臟中的合成。
FGF15抑制肝臟中CYP7A1的表達(dá)，CYP7A1是一種催化和調(diào)節(jié)膽汁酸合成第一步的酶。
膽汁酸同時(shí)也能影響微生物群的結(jié)構(gòu)和豐度
已經(jīng)觀察到膽汁酸的減少導(dǎo)致細(xì)菌增殖，并且法尼醇X受體抑制細(xì)菌過度生長。
幾項(xiàng)研究證實(shí)了膽汁酸、性激素和腸道菌群組成之間的關(guān)系。通過這種方式，給大鼠服用膽汁酸引起的微生物群變化類似于高脂肪飲食引起的變化，以犧牲擬桿菌屬為代價(jià)增加厚壁菌門的水平。
此外，糞便微生物群（來自瘦供體）的移植產(chǎn)生了與瘦供體相似的腸道微生物群和膽汁酸庫的變化，而小鼠的性腺切除術(shù)也改變了膽汁酸模式。
由于睪酮是由膽汁酸衍生的，并且如上所述，膽汁酸水平會被微生物群改變，因此微生物群可能間接影響睪酮水平的說法是成立的。
2
微生物群通過酶促激活性激素
共生微生物群落可以通過其酶的活性影響性激素水平。通過這種方式，術(shù)語“strobolome”被創(chuàng)造出來，定義為腸道微生物群中能夠從其無活性葡萄糖醛酸苷中激活雌激素的一組基因，這主要?dú)w功于β-葡萄糖醛酸苷酶，它將雌激素解離為活性形式。這些活性雌激素進(jìn)入血液并作用于雌激素受體α(ERα) 和雌激素受體β(ERβ)。
同樣，最近的一項(xiàng)研究得出結(jié)論，腸道微生物群參與雙氫睪酮 (DHT) 和睪酮的代謝和腸道去葡萄糖化，從而導(dǎo)致最高水平的雄激素。
腸道微生物群在性別差異中的另一種可能作用機(jī)制可以在羥基類固醇脫氫酶 (HSD) 中找到，這些酶參與類固醇激素的代謝并控制類固醇與其核受體的結(jié)合，使它們充當(dāng)激活劑或抑制劑。
? 腸道微生物還通過植物雌激素影響代謝
除了三種主要形式的雌激素（膽固醇衍生的類固醇激素）、雌二醇（E2，在絕經(jīng)前的非孕婦中占主導(dǎo)地位）、雌酮（E1，在絕經(jīng)后占主導(dǎo)地位）和雌三醇（E3，在懷孕期間占主導(dǎo)地位），還有一種稱為植物雌激素的植物化合物，其結(jié)構(gòu)和功能與雌激素相似。
植物雌激素是天然存在于植物中的化合物，植物雌激素包括異黃酮，如染料木黃酮和黃豆苷原，它們主要存在于大豆中，并在被腸道微生物群代謝后被激活。從這個意義上說，腸道微生物群允許從黃豆苷元中獲得O-Desmethylangolensin (ODMA) 和雌馬酚，這兩種物質(zhì)都具有雌激素活性。
與雌激素類似，植物雌激素通過影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)引起生理效應(yīng)，因?yàn)樗鼈兛梢酝ㄟ^激活或抑制雌激素受體α或雌激素受體β來誘導(dǎo)或抑制雌激素作用，并且還可能引發(fā)表觀遺傳效應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)。
植物雌激素可以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)改善病癥
與此相關(guān)的是，幾項(xiàng)人類研究表明，植物雌激素可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)來改善各種病癥，包括更年期癥狀，并且可以逆轉(zhuǎn)代謝性內(nèi)毒素血癥的癥狀。
在這方面，植物雌激素代謝物雌馬酚通過促進(jìn)雌激素的尿液排泄和改變女性的血液水平，與降低女性激素相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，而不產(chǎn)生O-Desmethylangolensin與肥胖有關(guān)。
植物雌激素在飲食中被消耗，因?yàn)樗鼈兂霈F(xiàn)在水果、蔬菜、豆類和一些谷物中。事實(shí)上，飲食成分對腸道微生物群生態(tài)系統(tǒng)具有急性影響。通過促進(jìn)更多樣化和更穩(wěn)定的微生物系統(tǒng)的發(fā)展，以植物為基礎(chǔ)的飲食似乎對人類健康更有益。
!
藥物和益生菌治療的性別差異
已有一些關(guān)于藥物治療和微生物群性別差異的報(bào)道。
?男女服用同一種抗炎藥后微生物變化有差異
一項(xiàng)人體研究調(diào)查了23名健康男性和女性在非甾體抗炎藥誘導(dǎo)的腸道屏障功能和微生物組方面的差異。使用 16S 核糖體 RNA 測序確定了十二指腸和糞便微生物群組成。健康女性的腸道通透性較低，十二指腸和糞便微生物多樣性高于健康男性。
兩性服用吲哚美辛后腸道通透性增加。然而，只有雌性在攝入吲哚美辛后糞便微生物多樣性下降，包括普氏菌豐度增加。十二指腸微生物群組成沒有表現(xiàn)出性別特異性變化。
?益生菌給藥存在性別差異
如今，益生菌因多種原因而流行，并且有人認(rèn)為其效果可能因性別而異。
一項(xiàng)研究報(bào)告說，將5種乳桿菌菌株的益生菌混合物給予易患狼瘡的小鼠可改善腎功能，并在雌性和閹割的雄性小鼠中顯示出抗炎作用，但在性腺完整的雄性小鼠中則沒有，這表明益生菌給藥存在性別差異。
另一項(xiàng)研究報(bào)告了金槍魚油和海藻油混合物對腸道微生物群的抗衰老作用存在性別差異。雄性小鼠在特定混合油比例下表現(xiàn)出比雌性小鼠更好的抗衰老效果。
05
性激素影響下的相關(guān)疾病
腸道菌群失調(diào)引發(fā)的疾病在兩性之間表現(xiàn)不同。研究最多的疾病主要是代謝性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，性激素等多種因素影響這些疾病，它們密切相關(guān)，相互作用。
肥胖
? 全球肥胖發(fā)病率越來越高
肥胖癥的體重指數(shù)（BMI）為30kg/m2或更高，在全球各國成人和兒童中的流行率都在增加。這種病理學(xué)是復(fù)雜的遺傳、社會經(jīng)濟(jì)和文化相互作用的結(jié)果，會導(dǎo)致嚴(yán)重的健康、經(jīng)濟(jì)和社會問題。
科學(xué)研究表明，一些代謝紊亂的發(fā)生與身體脂肪的分布有關(guān)，而且這種分布表現(xiàn)出性別二態(tài)性。脂肪傾向于堆積在男性的軀干和腹部周圍，而女性的脂肪一般在臀部和大腿周圍。
·腹部肥胖
腹部肥胖，尤其是內(nèi)臟肥胖，會導(dǎo)致血糖和甘油三酯升高、高密度脂蛋白膽固醇降低和低密度脂蛋白 (LDL) 顆粒的增加，以及炎癥標(biāo)志物的增加 。
·臀部肥胖
相反，臀部脂肪與保護(hù)性脂質(zhì)和葡萄糖水平以及降低代謝風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，似乎通過長期脂肪酸儲存和有益的脂肪因子水平（與瘦素和脂聯(lián)素水平呈正相關(guān)，與炎性細(xì)胞因子水平負(fù)相關(guān)）發(fā)揮其保護(hù)作用。
肥胖中的微生物多樣性和性激素
Brettle H,et al.Front Immunol.2022
在肥胖癥中，擬桿菌門決定了疾病的嚴(yán)重程度。肥胖男性的物種豐富度較低，并且發(fā)現(xiàn)睪酮與厚壁菌門增加有關(guān)，因此會釋放更多的抗炎丁酸鹽。
另一方面，肥胖女性盡管微生物多樣性更高，但雌二醇和擬桿菌增加，導(dǎo)致脂多糖釋放更多，從而引發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。
脂肪組織分布、性激素和肥胖的代謝紊亂
Brettle H,et al.Front Immunol.2022
與絕經(jīng)前女性相比，男性和絕經(jīng)后女性心血管風(fēng)險(xiǎn)增加，腹部/內(nèi)臟肥胖和胰島素皮下脂肪分布減少。男性和絕經(jīng)后女性體內(nèi)的脂肪組織比絕經(jīng)前女性的脂肪組織更具促炎性。
√性激素調(diào)節(jié)身體脂肪分布
大量證據(jù)支持性類固醇調(diào)節(jié)身體脂肪分布的觀點(diǎn)。在這方面，青春期激素的變化與不同性別之間的體重增加有關(guān)，這是由于男孩的瘦體重增加和女孩的脂肪量增加，以及男性和女性的脂肪分布。
此外，幾項(xiàng)研究表明，一些基因參與了在體脂分布中觀察到的性別二態(tài)性，以及性類固醇激素在這些基因調(diào)節(jié)中的潛在作用。
睪酮影響不同部位的脂肪堆積
在男性中，睪酮抑制腹內(nèi)區(qū)域甘油三酯的攝取，并似乎促進(jìn)它們在皮下區(qū)域的積累，同時(shí)導(dǎo)致兒茶酚胺刺激的皮下脂肪分解減少，而不是內(nèi)臟脂肪分解。
這些過程似乎受到雄激素受體 (AR) 基因的影響，因?yàn)樵谛奂に厥荏w敲除小鼠模型中，雄激素受體的缺失通過減少脂肪分解導(dǎo)致肥胖增加，尤其是晚期肥胖。
此外，caveolin-1蛋白(CAV1)似乎在脂肪堆積中起著重要作用，并且它受雌激素(雌二醇)和雄激素(雙氫睪酮)的不同調(diào)節(jié)。
√性激素影響脂肪細(xì)胞功能
在細(xì)胞水平上，已經(jīng)觀察到性激素（雄激素和雌激素）對白色脂肪組織中脂肪細(xì)胞功能影響的差異，涉及脂肪細(xì)胞分化、脂肪分解、脂肪生成、胰島素敏感性和脂肪因子產(chǎn)生/分泌等關(guān)鍵方面。
在這種情況下，睪酮和雙氫睪酮調(diào)節(jié)小鼠間充質(zhì)干細(xì)胞的分化，以雄激素依賴性方式分別促進(jìn)和抑制它們向肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的分化。
雙氫睪酮增加脂肪分解
同樣，在對人體細(xì)胞進(jìn)行的體外研究中，雙氫睪酮以雄激素受體依賴性方式抑制人間充質(zhì)干細(xì)胞和人前脂肪細(xì)胞的脂肪形成分化，增加脂肪分解并減少脂質(zhì)積累。
睪酮阻止脂肪細(xì)胞肥大和脂肪細(xì)胞生成
在閹割小鼠（雄性性腺功能減退癥模型）中，脂肪量通過脂肪細(xì)胞肥大和脂肪生成增加，而當(dāng)這些小鼠接受激素替代療法時(shí)，睪酮阻止內(nèi)臟和皮下脂肪量的擴(kuò)張。
此外，致肥胖脂肪生成也通過抑制雄激素受體活性而升高。這項(xiàng)研究還顯示了脂肪分布的不同調(diào)節(jié)，睪酮衍生的雌二醇和雙氫睪酮分別阻止了內(nèi)臟和皮下脂肪的增加。
√睪酮濃度較高利于減少內(nèi)臟脂肪
睪酮濃度與向心性肥胖呈負(fù)相關(guān)，并且已發(fā)現(xiàn)睪酮治療可減少具有雄激素缺乏癥狀和低血清睪酮水平的男性的內(nèi)臟脂肪。
睪酮含量下降后脂肪更多的積累
此外，隨著年齡的增長，睪丸激素的下降伴隨著肥胖的增加，腹部脂肪的優(yōu)先積累和內(nèi)臟脂肪組織的更多積累。
還有報(bào)道稱，內(nèi)臟脂肪組織與生物可利用和游離睪酮呈負(fù)相關(guān)，皮下脂肪組織與性激素結(jié)合球蛋白 (SHBG) 呈負(fù)相關(guān)。
√雌二醇水平較低的女性易患向心性肥胖
在女性中，向心性肥胖與睪酮水平升高和雌二醇降低相關(guān)。更年期的荷爾蒙變化導(dǎo)致脂肪重新分布，與總脂肪和年齡無關(guān)，然而，一些研究表明，絕經(jīng)后上半身脂肪的分布可能是由于衰老而不是絕經(jīng)本身。
向心性肥胖——指患者體內(nèi)脂肪沉積是以心臟、腹部為中心發(fā)展的一種肥胖類型。
最近發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前婦女的身體或軀干脂肪量與較低的總雌二醇和較高的游離雌二醇濃度有關(guān)，絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女的總睪酮和計(jì)算游離睪酮濃度較高，性激素結(jié)合球蛋白和胰島素樣生長因子-I（IGF-I）濃度較低。
代謝綜合征
代謝綜合征是一種以腹部肥胖、胰島素抵抗、高血壓和高血脂為特征的病理狀況，已遍布全球并導(dǎo)致2型糖尿病、冠心病和中風(fēng)等疾病患病率上升。
性激素對肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病的影響
Santos-Marcos JA,et al.Biol Sex Differ.2023
√代謝綜合征患者中男女的菌群差異
在代謝綜合征患者中也觀察到特定菌屬的豐度差異。男性中韋榮氏球菌屬(Veillonella)、Methanobrevibacter、Acidaminococcus、梭狀芽孢桿菌（Clostridium）、羅氏菌屬(Roseburia)和Faecalibacterium的豐度較高，而女性中嗜膽菌屬(Bilophila)、瘤胃球菌屬（Ruminococcus）和擬桿菌屬（Bacteroides）的豐度更高。
√睪酮水平會影響代謝綜合征
在睪酮對代謝綜合征的影響中觀察到的性別二態(tài)性似乎是雄激素受體依賴性的，并且已經(jīng)提出了幾種機(jī)制來解釋睪酮水平與代謝綜合征之間的關(guān)聯(lián)。
男性中睪酮水平高不易患代謝綜合征
在男性中，有證據(jù)表明睪酮與內(nèi)臟肥胖、胰島素抵抗和代謝綜合癥的發(fā)展呈負(fù)相關(guān)。沿著這些思路，在男性和嚙齒動物中都報(bào)道了睪酮的雄激素受體介導(dǎo)的抗肥胖作用。
過量的睪酮可能導(dǎo)致女性胰島素分泌受損
在女性中，據(jù)報(bào)道睪酮水平升高與胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良相關(guān)，因?yàn)樗鼤档腿砥咸烟堑臄z取。
關(guān)于睪酮對胰腺的作用，一項(xiàng)小鼠研究表明，雄激素受體調(diào)節(jié)男性胰島β細(xì)胞生理，因此該受體的缺乏會降低葡萄糖刺激的胰島素分泌并導(dǎo)致葡萄糖耐受不良。相反，有人提出，過量的睪酮可能通過雄激素受體依賴性機(jī)制導(dǎo)致女性胰島β細(xì)胞功能障礙，胰島素分泌受損。
√雌激素缺乏的女性代謝綜合征患病率較高
雌激素水平似乎也影響代謝綜合癥的患病率。因此，大鼠卵巢切除術(shù)引起的雌激素耗竭導(dǎo)致大多數(shù)代謝綜合征成分（脂質(zhì)、葡萄糖、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白）惡化，而在50歲以下的女性中，即經(jīng)歷更年期，其患病率增加。
卵巢切除的女性血糖和血壓升高
此外，據(jù)報(bào)道，在接受過子宮切除術(shù)（通常伴隨雙側(cè)卵巢切除術(shù)以預(yù)防后續(xù)卵巢癌）的女性中，血糖水平和高血壓升高。
絕經(jīng)導(dǎo)致性激素結(jié)合球蛋白水平下降，至少部分是由于雌激素減少，而睪酮水平在絕經(jīng)期間沒有改變 。從這個意義上說，絕經(jīng)可以被認(rèn)為是代謝綜合征及其獨(dú)立于年齡的所有獨(dú)立組成部分的預(yù)測因素（風(fēng)險(xiǎn)因素）。
此外，已經(jīng)描述了性激素結(jié)合球蛋白和代謝綜合征之間的負(fù)相關(guān)，尤其是在絕經(jīng)后婦女中。
2型糖尿病
糖尿病包括一組疾病，根據(jù)其發(fā)展機(jī)制進(jìn)行區(qū)分，這些疾病會降低調(diào)節(jié)血流中葡萄糖水平的能力，并導(dǎo)致長期高血糖癥。
由于自身免疫和代謝過程，糖尿病有兩種主要形式，即胰島素依賴型糖尿病（1型糖尿病，T1D）和非胰島素依賴型糖尿病（2型糖尿病，T2D）。
2型糖尿病的特征是胰島B細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素不足和肝臟葡萄糖代謝受損，以及胰島素抵抗，導(dǎo)致組織對胰島素的反應(yīng)性降低。
√糖尿病前期的癥狀表現(xiàn)出性別差異
空腹血糖受損 (IFG) 和葡萄糖耐量受損 (IGT) 作為2型糖尿病的前期階段發(fā)生，表現(xiàn)出性別二態(tài)性，葡萄糖耐量受損在女性中更常見，而空腹血糖受損在男性中更常見。
有人提出，性激素可能是造成這種二態(tài)性的原因。事實(shí)上，更年期的雌激素治療會降低空腹血糖并惡化葡萄糖耐量。
√男性的2型糖尿病發(fā)病率高于女性
此外，已證實(shí)男性的2型糖尿病發(fā)病率高于女性，這進(jìn)一步支持了性激素參與這種病理學(xué)的發(fā)展。更年期2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，而更年期的激素治療可能會延遲2型糖尿病的發(fā)作。
√睪酮水平影響男性2型糖尿病患病率
患有2型糖尿病的男性總睪酮和游離睪酮水平較低。與此相關(guān)的是，低水平的睪酮和性激素結(jié)合球蛋白與男性胰島素抵抗和隨后的2型糖尿病的發(fā)展有關(guān)。
低睪酮水平男性死亡率增加
此外，高水平性激素結(jié)合球蛋白和低水平睪酮的結(jié)合與2型糖尿病男性死亡率增加有關(guān)。其他研究表明，在患有2型糖尿病的男性中，低睪酮水平本身與死亡率增加相關(guān)，而睪酮替代療法可能會提高這些男性的生存率。
同樣，據(jù)報(bào)道，經(jīng)過2年的睪酮治療后，患有2型糖尿病的男性比例有所降低。此外，已發(fā)現(xiàn)前列腺癌的雄激素剝奪療法會增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。
患有2型糖尿病的男性睪酮水平往往較低
與上述一致，患有2型糖尿病的男性往往睪酮水平較低，而且他們中的大多數(shù)患有性腺功能減退癥。事實(shí)上，許多研究已經(jīng)證實(shí)，患有性腺功能減退癥和低睪酮水平的肥胖2型糖尿病患者在接受睪酮替代療法 (TRT) 后表現(xiàn)出改善的胰島素抵抗和血糖控制。
√雌二醇水平高的男性患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加
關(guān)于女性荷爾蒙，雌二醇水平高的男性患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，這種高雌二醇濃度與低性激素結(jié)合球蛋白濃度一起對男性患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生不利影響。
√女性睪酮水平較高可能易患2型糖尿病
與男性相反，女性的高睪酮水平與胰島素抵抗和2型糖尿病相關(guān)。然而一項(xiàng)研究表明，中國女性性激素結(jié)合球蛋白值升高與患2型糖尿病的可能性降低相關(guān)，但雌二醇和睪酮水平與該族群中的2型糖尿病無關(guān)。
注：這些關(guān)于睪酮與2型糖尿病發(fā)病率之間關(guān)系的相互矛盾的結(jié)果可能是由于睪酮的測量，一些作者使用總睪酮而其他人使用游離睪酮，并且根據(jù)最近的一項(xiàng)研究，不同研究的分析方法可能不同。
此外，當(dāng)性激素結(jié)合球蛋白濃度低于30nmol/L時(shí)，游離雄激素指數(shù)(FAI)不是游離睪酮的可靠指標(biāo)，這將導(dǎo)致性激素結(jié)合球蛋白水平較低的女性可能出現(xiàn)研究錯誤。
因此，在女性中，總睪酮與2型糖尿病之間沒有關(guān)聯(lián)，盡管游離睪酮水平較高與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
√雌二醇水平異常會增加2型糖尿病發(fā)病率
關(guān)于雌二醇，據(jù)報(bào)道患有2型糖尿病的絕經(jīng)后女性的雌二醇水平高于健康女性。然而，基于早期初潮或絕經(jīng)以及子宮切除術(shù)和卵巢切除術(shù)實(shí)踐的大量證據(jù)表明，非生理性雌二醇水平（高于或低于正常值）可能是導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)病率增加的原因。
月經(jīng)初潮提前會增加2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)
在這方面，月經(jīng)初潮提前似乎會增加患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，一些研究表明，初潮早導(dǎo)致的2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的部分原因可能是肥胖增加，因?yàn)樵缙谠陆?jīng)初潮已被證明也與成年期體重指數(shù)的增加有關(guān)。
提前絕經(jīng)和卵巢功能不全導(dǎo)致2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加
另一方面，提前絕經(jīng)或卵巢功能不全會導(dǎo)致患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加。在接受雙側(cè)卵巢切除術(shù)的絕經(jīng)后婦女中也觀察到了類似的結(jié)果。
切除卵巢的女性2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加
最后，伴有雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)(BSO)的子宮切除術(shù)顯示2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)高于子宮切除術(shù)本身。然而，其他研究表明子宮切除術(shù)與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)本身或與子宮切除術(shù)一起并沒有增加2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。
研究表明表明接受子宮切除術(shù)或卵巢切除術(shù)的女性患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，但并未區(qū)分這兩種情況是單獨(dú)發(fā)生還是同時(shí)發(fā)生。
另一項(xiàng)研究表明，相對于完整女性，雙側(cè)卵巢切除的子宮切除女性的總睪酮和生物可利用睪酮水平較低，而保留卵巢的子宮切除女性的睪酮水平居中。
與此相關(guān)，絕經(jīng)后婦女（子宮完整和子宮切除）的雌激素和孕激素激素療法降低了糖尿病的發(fā)病率。
腸易激綜合征
腸易激綜合征是一組持續(xù)或間歇發(fā)作，以腹痛、腹脹、排便習(xí)慣或大便性狀改變?yōu)榕R床表現(xiàn)，胃腸道結(jié)構(gòu)和生化異常的腸道功能紊亂性疾病。
√女性患腸易激綜合征的比例更高
腸易激綜合征 (IBS) 是一種具有性別差異的代表性疾病，通常在女性中的發(fā)生頻率是男性的兩倍。特別是，到三級中心就診的患有嚴(yán)重癥狀的腸易激綜合征患者的女性比例更高。
感染性結(jié)腸炎后腸易激綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加，約10%的腸易激綜合征患者在感染性結(jié)腸炎后開始出現(xiàn)癥狀。有趣的是，感染后腸易激綜合征的發(fā)病率在女性中較高，這表明性別間腸道微生物群的差異可能在腸易激綜合征的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。
√腸易激綜合征的癥狀存在性別差異
女性更有可能出現(xiàn)腹痛和便秘
腸易激綜合征癥狀存在性別差異：具體而言，IBS-C在女性中占主導(dǎo)地位，而IBS-D在男性中占主導(dǎo)地位。
便秘型腸易激綜合征(IBS-C)是腸易激綜合征的一種亞型：至少25%的排便為硬糞或干球糞，且松散（糊狀）糞或水樣糞＜25%。
腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)：至少25%的排便為松散（糊狀）糞或水樣糞，且硬糞或干球糞＜25%。
在對22項(xiàng)關(guān)于腸易激綜合征癥狀性別差異的研究進(jìn)行的系統(tǒng)回顧和薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)女性比男性更可能出現(xiàn)腹痛和便秘相關(guān)癥狀。便秘型腸易激綜合征在患有腸易激綜合征的女性中的合并患病率為40%，而在患有腸易激綜合征的男性中為21%。
男性出現(xiàn)腹瀉癥狀更多
相比之下，患有腸易激綜合征的男性比女性更有可能報(bào)告腹瀉相關(guān)癥狀。腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)在患有腸易激綜合征的女性中的合并患病率為 31%，而在男性中為50%。
√女性月經(jīng)期間腸易激綜合征癥狀加重
女性在月經(jīng)期間報(bào)告更頻繁和更嚴(yán)重的腸易激綜合征癥狀，例如稀便、腹脹和腹痛加重，這些癥狀的增加可能與月經(jīng)周期的變化有關(guān)。
在冰島進(jìn)行的一項(xiàng)基于人群的郵政研究表明，患有痛經(jīng)的女性比沒有痛經(jīng)的女性更容易出現(xiàn)腸易激綜合征癥狀。此外，更年期似乎與腸易激綜合征癥狀的惡化有關(guān)。也就是說，女性在絕經(jīng)后報(bào)告的腹痛比絕經(jīng)前更嚴(yán)重。
此外，纖維肌痛、慢性疲勞綜合征、慢性盆腔痛和偏頭痛等經(jīng)常與腸易激綜合征重疊的慢性疼痛疾病的患病率在腸易激綜合征女性中更高，這表明她們的癥狀與激素之間存在關(guān)聯(lián)。
甲狀腺疾病
甲狀腺是重要的內(nèi)分泌腺。甲狀腺的主要功能是分泌含碘的甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸（T3）和甲狀腺素（T4）以及肽類激素降鈣素，通過影響新陳代謝和組織發(fā)育來影響心血管和生殖疾病。
腸道微生物群在甲狀腺疾病中起著至關(guān)重要的作用，包括橋本氏甲狀腺炎 (HT) 和格雷夫斯氏病 (GD)。橋本氏甲狀腺炎和格雷夫斯氏病分別是甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進(jìn)癥的主要原因。
√女性甲狀腺疾病發(fā)病率高于男性
甲狀腺疾病性別差異特別的顯著，它的高發(fā)人群多為中年的女性，男性的患病率相對來說比較低，而之所以會這樣是因?yàn)榕缘?strong>內(nèi)分泌活躍程度很高，沒有一定的穩(wěn)定性。
在平時(shí)壓力大和情緒發(fā)生變化的情況下，會導(dǎo)致自身的免疫調(diào)節(jié)出現(xiàn)異常，致使甲狀腺激素分泌過多，從而就會容易造成甲狀腺疾病的發(fā)生。
√膽汁酸的組成可以反映甲狀腺功能
膽汁酸是腸道微生物群的重要代謝產(chǎn)物，在甲狀腺疾病中起著至關(guān)重要的作用。甲亢和甲減患者的血清膽汁酸譜不同，膽汁酸的組成可以反映甲狀腺功能。甲狀腺功能減退患者中最主要的膽汁酸是次級膽汁酸脫氧膽酸，而鵝去氧膽酸是甲狀腺功能亢進(jìn)患者中最主要的膽汁酸。
膽汁酸的組成和水平參與甲狀腺激素的分泌，促甲狀腺激素水平與亞臨床甲減患者血清總膽汁酸呈負(fù)相關(guān)。
√短鏈脂肪酸與甲狀腺激素相互作用影響女性情緒健康
短鏈脂肪酸是腸道菌群代謝的主要產(chǎn)物之一，短鏈脂肪酸與甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸相互作用，并通過調(diào)節(jié)腸細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄來影響激素的分泌。例如，糞便短鏈脂肪酸酯可通過影響高脂血癥和甲狀腺疾病來影響女性的情緒健康。
卵巢癌
卵巢癌癥的病因尚不清楚，可能與環(huán)境、生殖、行為和遺傳因素有關(guān)。在這些因素中，雌激素水平的失調(diào)和雌激素的活性被認(rèn)為是重要因素。
腸道微生物群可能通過影響雌激素水平參與卵巢的發(fā)育。發(fā)現(xiàn)17β-雌二醇治療會改變卵巢癌小鼠模型的病理生理學(xué)，導(dǎo)致腫瘤提前發(fā)作、縮短總生存時(shí)間，并具有典型的乳頭組織學(xué)特征。
√雌激素促進(jìn)細(xì)胞粘附和遷移從而影響卵巢癌的病癥
利用不同的卵巢癌癥細(xì)胞系進(jìn)行了一項(xiàng)體外研究，以確認(rèn)雌激素受體在卵巢癌癥病因中的需求。
他們的結(jié)果表明，雌激素治療后，雌激素受體陽性細(xì)胞系的粘附和遷移能力增強(qiáng)，而雌激素受體陰性細(xì)胞系的粘附和移動能力沒有顯著變化。
這些結(jié)果表明，雌激素的作用與雌激素受體的表達(dá)直接相關(guān)，雌激素促進(jìn)細(xì)胞粘附和遷移，從而影響卵巢癌癥的轉(zhuǎn)移和定植。
√微生物通過影響活性雌激素含量影響卵巢癌
如上所述，具有 β-葡萄糖醛酸酶活性的細(xì)菌可以介導(dǎo)雌激素的去結(jié)合，從而影響循環(huán)中活性雌激素的數(shù)量。結(jié)合雌激素水平和活性在卵巢癌病因?qū)W中所起的作用，我們可以推斷腸道微生物組可能通過影響活性雌激素的量來促進(jìn)雌激素驅(qū)動的疾?。ㄈ缏殉舶┑陌l(fā)展。
絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥
絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 (PMOP) 是一種由雌激素缺乏引起的骨質(zhì)疏松癥，會導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女骨折頻率增加。
√雌激素缺乏易引起骨質(zhì)疏松
目前的研究表明，腸道微生物群與骨重塑以及骨代謝疾病之間存在潛在的密切關(guān)系。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在無菌小鼠中，性類固醇缺乏不能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞因子表達(dá)增加、骨吸收激活，這表明腸道微生物組在性類固醇缺乏導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松中至關(guān)重要。
他們進(jìn)一步證明，用益生菌鼠李糖乳桿菌或市售益生菌補(bǔ)充劑每周兩次治療性類固醇缺乏小鼠可以避免骨質(zhì)疏松。這種情況的發(fā)生可能是由于腸道通透性的降低、腸道和骨髓炎癥的抑制。
相比之下，補(bǔ)充非益生菌大腸桿菌菌株或突變鼠李糖乳桿菌并沒有顯示出對骨丟失的保護(hù)作用。
上述結(jié)果表明，腸道微生物群失調(diào)可能導(dǎo)致腸道通透性增加，并觸發(fā)重要炎癥通路的激活，從而導(dǎo)致性類固醇缺乏小鼠的骨質(zhì)流失。
這些結(jié)果將雌激素缺乏引起的骨質(zhì)疏松癥與腸道微生物多樣性、腸道通透性和炎癥聯(lián)系起來。
多囊卵巢綜合征
√高雄激素可能導(dǎo)致多囊卵巢綜合征
多囊卵巢綜合征是育齡婦女常見的內(nèi)分泌疾病，其病因可能與高雄激素血癥、胰島素抵抗和神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙有關(guān)。
一些研究關(guān)注多囊卵巢綜合征患者的腸道微生物組，這些研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物組與多囊卵巢綜合征之間存在某種關(guān)聯(lián)。然而，與多囊卵巢綜合征相關(guān)的微生物的確切機(jī)制尚未確定。
√多囊卵巢綜合征患者腸道微生物多樣性較低
一些研究人員發(fā)現(xiàn)，患有多囊卵巢綜合征的患者腸道微生物組的多樣性明顯低于健康對照組。在多囊卵巢綜合征患者的腸道微生物組中，普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)顯著升高，脫氧膽酸和熊去氧膽酸水平降低。
通過比較多囊卵巢綜合征女性的糞便微生物組、腸上皮通透性和炎癥狀態(tài)，一些研究提出了一個假設(shè)，即腸上皮高通透性導(dǎo)致的毒血癥與炎癥、胰島素抵抗和高雄激素血癥有關(guān)。不過還需要更深入的研究來闡明內(nèi)毒素血癥的具體機(jī)制。
√調(diào)節(jié)腸道微生物有助于改善多囊卵巢綜合征
菊粉和二甲雙胍對多囊卵巢綜合征的緩解作用與抗炎和腸道微生物群的調(diào)節(jié)有關(guān)，這可能有助于多囊卵巢綜合癥的潛在臨床治療。
環(huán)丙孕酮Diane-35（雌激素和孕激素）和益生菌可以幫助重建腸道微生物群的多樣性，減少腸道菌群紊亂可以改善多囊卵巢綜合征樣大鼠的生殖功能。
還需要進(jìn)一步的研究來確定改善腸道微生物組是否可以作為多囊卵巢綜合征的有效治療方法。
小結(jié)
根據(jù)性激素和腸道微生物組之間的相互作用，性激素相關(guān)疾病的可能治療策略的顯示在下圖：
He S,et al.Front Microbiol.2021
在對性激素相關(guān)疾病治療的過程中發(fā)現(xiàn)了腸道微生物群的變化，未來通過對腸道微生物的檢測或許有助于判斷性激素相關(guān)疾病的治療效果。
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結(jié)語
性激素，特別是雌激素和睪酮，與腸道微生物群的結(jié)構(gòu)和組成有關(guān)，性激素與腸道微生物群的相互作用對疾病的發(fā)展和性別差異具有重要影響。
腸道微生物群的特定變化可能有助于緩解激素紊亂相關(guān)的疾病，因此腸道微生物群被認(rèn)為是一個重要治療靶點(diǎn)。
在制定治療策略時(shí)，確定導(dǎo)致疾病發(fā)病率中性別二態(tài)性的機(jī)制具有特殊的重要性，因?yàn)槟c道微生物群的組成取決于與性激素的相互作用以及其他因素。治療與這些疾病相關(guān)的腸道微生物群失調(diào)的療法可能具有性別特異性效應(yīng)。
總之，腸道微生物群與激素相互作用在疾病中的影響已經(jīng)成為了一個備受關(guān)注的研究領(lǐng)域。腸道微生物群在激素變化及其帶來的健康風(fēng)險(xiǎn)的重要作用及其檢測的意義也被越來越多的人所認(rèn)識。未來，隨著相關(guān)研究的不斷深入，腸道微生物群與激素相互作用的機(jī)制和應(yīng)用價(jià)值也將會進(jìn)一步得到探索和發(fā)展。
相關(guān)閱讀：
主要參考文獻(xiàn)
