2型糖尿病是一種血糖水平升高(高血糖)的慢性代謝疾病，主要由胰島素抵抗和胰島素分泌不足引起。2型糖尿病全球患病率在不斷上升。
截止到2020年，根據(jù)美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病患病率已達(dá)到12.8%。其實(shí)在我國(guó)成年人中，已經(jīng)有將近一半的人存在血糖異常，未來(lái)極有可能發(fā)展為2型糖尿病。如果不加干預(yù)治療，會(huì)引發(fā)許多不良后果。
很多研究表明，腸道菌群在宿主的代謝和疾病狀態(tài)中起著重要的作用。特別是2型糖尿病，其病因復(fù)雜，包括肥胖、慢性低度炎癥，受腸道微生物群和微生物代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)。
本文將從腸道菌群的角度了解其與2型糖尿病的關(guān)系；腸道菌群及其代謝物對(duì)葡萄糖代謝、免疫系統(tǒng)的影響；
從影響腸道菌群變化的因素來(lái)了解各種干預(yù)措施，包括藥物，飲食，益生菌/益生元，糞菌移植，間接性禁食等方式。
01
2型糖尿病
葡萄糖主要通過(guò)食用的食物和飲料進(jìn)入人體。胰腺會(huì)產(chǎn)生一種叫做胰島素的激素，以幫助血液中的葡萄糖進(jìn)入肌肉、脂肪和肝臟，用作能量。
胰島素如何將血液中糖分控制在正常水平？
胰島素通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入不同組織。組織大多數(shù)細(xì)胞表面有一種結(jié)構(gòu)，叫胰島素受體。當(dāng)胰島素流過(guò)時(shí)，會(huì)附著在胰島素受體上，就像鑰匙打開(kāi)鎖一樣，糖可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞獲得能量維持正常運(yùn)作，血液中糖分就會(huì)回落到正常水平。
2型糖尿病如何形成？
在2型糖尿病患者身上，細(xì)胞對(duì)胰島素沒(méi)有反應(yīng)，這種情況就叫胰島素抵抗。胰島素沒(méi)有了“鑰匙”的作用，不能有效開(kāi)啟細(xì)胞上的“鎖”，或者“鎖”的數(shù)量也減少了，由此，糖分就不能進(jìn)入細(xì)胞有效利用，被擋在了細(xì)胞外面，只好在血液中積累，血糖就升高了。
剛開(kāi)始的時(shí)候，胰腺會(huì)覺(jué)得自己使不上力，于是不甘心開(kāi)始拼命工作，產(chǎn)生更多的胰島素來(lái)克服這種抵抗。
隨著時(shí)間的推移，胰腺開(kāi)始累了，力不從心，不能產(chǎn)生更多的胰島素，這時(shí)候就是2型糖尿病開(kāi)始了。
02
2型糖尿病患者的微生物群
腸道微生物群可以直接或間接地影響人類健康，腸道微生物群失調(diào)可能會(huì)增加促炎疾病的患病率，如肥胖、炎癥性腸病、2 型糖尿病、關(guān)節(jié)炎和癌癥。
2型糖尿病人群中個(gè)體微生物群的差異
Cunningham A L et al., Gut Pathog, 2021
在2型糖尿病患者普遍具有相對(duì)高豐度的特定屬：Blautia、Coprococcus、Sporobacter、Abiotrophia、Peptostreptococcus、Parasutterella、Collinsella。
2型糖尿病患者中，產(chǎn)生丁酸菌特別缺乏，特別是梭菌目，包括：
Ruminococcus、Subdoligranulum，Eubacterium rectale、Faecali prausnitzii、Roseburia intestinalis 、
Roseburia inulinivorans
2型糖尿病患者中，其他明顯較少的菌屬有：
擬桿菌屬、普雷沃氏菌屬、雙歧桿菌屬
雙歧桿菌減少
雙歧桿菌屬具有顯著的健康益處，包括改善腸道通透性，從而降低內(nèi)毒素的循環(huán)水平并減少全身炎癥。這與改善宿主的糖耐量和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，并減少炎癥有關(guān)。
乳桿菌屬增加
來(lái)自歐洲的女性2型糖尿病患者隊(duì)列顯示了乳酸桿菌Lactobacillus增加，五種梭菌的豐度下降。
在另外兩項(xiàng)研究中也有類似的結(jié)論。乳桿菌屬的增加與較低的空腹血糖水平和改善的糖化血紅蛋白(HbA1c)水平正相關(guān)。這兩種菌都與BMI指數(shù)沒(méi)有關(guān)系。給糖尿病嚙齒動(dòng)物補(bǔ)充丁酸梭菌可以改善循環(huán)血糖水平，降低全身胰島素抵抗和炎癥，增加線粒體代謝，顯著減少腸道破壞。
Akkermansia菌減少
Akkermansia muciniphila和Faecali prausnitzii這兩種菌為2型糖尿病的發(fā)展提供了保護(hù)。
Akkermansia菌在維持粘蛋白層的完整性和減少炎癥方面起著關(guān)鍵作用。粘蛋白是大型、高度糖基化的蛋白質(zhì)，參與GIT的腔內(nèi)保護(hù)，導(dǎo)致細(xì)菌移位減少，并改善脂肪儲(chǔ)存、脂肪組織代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。給嚙齒動(dòng)物補(bǔ)充低聚果糖(使Akkermansia二次增加)或直接用Akkermansia治療可以改善它們的整體代謝狀態(tài)。
Faecali prausnitzii 減少
2型糖尿病的Faecali prausnitzii豐度降低，2型糖尿病的治療似乎也直接導(dǎo)致了Faecali prausnitzii豐度的增加、全身炎癥的二次減少和胰島素抵抗的改善。
2型糖尿病前期菌群變化
2型糖尿病前期患者在其微生物群落中也有類似的發(fā)現(xiàn)，包括微生物多樣性降低；Akkermansia菌和梭狀芽孢桿菌屬數(shù)量的減少；瘤胃球菌屬和鏈球菌增多。
如果可以確定2型糖尿病的“共同”微生物群分布，就有可能在機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型中利用微生物生物標(biāo)志物和臨床參數(shù)，以可靠的診斷準(zhǔn)確性區(qū)分2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)患者。其次，如果該模型被證明是成功的，所選擇的微生物生物標(biāo)志物可以用于監(jiān)測(cè)患者的血糖控制和新療法的引入。
03
腸道菌群對(duì)葡萄糖和胰島素代謝的影響
腸道微生物群具有通過(guò)多種機(jī)制改變宿主葡萄糖穩(wěn)態(tài)的能力，包括：
發(fā)酵過(guò)程中代謝物產(chǎn)生及其產(chǎn)生的次級(jí)效應(yīng)；
炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放；
破壞腸粘膜屏障的滲透性，允許毒素流入；
通過(guò)腸促胰島素分泌的直接信號(hào)作用。
2型糖尿病患者表現(xiàn)出糖的膜轉(zhuǎn)運(yùn)、支鏈氨基酸(BCAA)轉(zhuǎn)運(yùn)、甲烷代謝、異生素降解和代謝以及硫酸鹽還原的富集。同一隊(duì)列顯示細(xì)菌趨化性、鞭毛裝配、丁酸鹽生物合成以及輔因子和維生素代謝水平降低。
微生物群對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響
Cunningham A L et al., Gut Pathog, 2021
04
腸道微生物群代謝物
短鏈脂肪酸、BCAAs、琥珀酸鹽、吲哚、咪唑都是腸道厭氧發(fā)酵過(guò)程中產(chǎn)生的微生物代謝產(chǎn)物，是微生物-宿主信號(hào)通路的核心成分。
這些代謝物主要由微生物群產(chǎn)生，如Akkermansia、普雷沃氏菌屬Prevotella、瘤胃球菌屬Ruminococus、糞桿菌屬Faecalibacterium、真細(xì)菌屬Eubacterium、Roseburia、梭菌屬Clostridium、擬桿菌屬、乳桿菌屬、鏈球菌屬、丙酸桿菌屬Propionibacterium、梭桿菌屬Fusobacterium。2型糖尿病病患者體內(nèi)這些特殊微生物群的大部分已經(jīng)耗盡。
Huda MN, et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2021
丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽是膳食纖維腸道發(fā)酵產(chǎn)生的最豐富的短鏈脂肪酸。乙酸鹽和丙酸鹽主要由擬桿菌門產(chǎn)生，而丁酸鹽由厚壁菌門產(chǎn)生。短鏈脂肪酸被腸粘膜細(xì)胞直接用作能量來(lái)源，或轉(zhuǎn)移到體循環(huán)中，為宿主產(chǎn)生重要的能量來(lái)源，并具有作為信號(hào)分子的能力。
短鏈脂肪酸如何影響葡萄糖代謝？
短鏈脂肪酸通過(guò)與選定的G蛋白偶聯(lián)受體的偶聯(lián)作用強(qiáng)烈影響葡萄糖代謝。這些主要在脂肪組織、腸道和免疫細(xì)胞中表達(dá)。GPR43和GPR119刺激促進(jìn)腸內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌腸促胰島素GLP-1。GLP-1增強(qiáng)葡萄糖誘導(dǎo)的β細(xì)胞胰島素釋放，抑制胰高血糖素分泌，保護(hù)β細(xì)胞免于凋亡，促進(jìn)β細(xì)胞增殖并延長(zhǎng)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間。
丁酸鹽和丙酸鹽對(duì)受體GPR41的刺激具有通過(guò)兩種不同的作用機(jī)制誘導(dǎo)腸道糖異生的能力。
首先，作為GPR41激動(dòng)劑，增強(qiáng)腸道糖異生基因表達(dá)
其次，通過(guò)涉及GPR41的腸-腦神經(jīng)回路
短鏈脂肪酸還可以直接影響肝臟葡萄糖代謝，減少糖酵解和糖異生，增加糖原合成，降低血漿脂肪酸濃度。干細(xì)胞因子具有激活副交感神經(jīng)活性的能力，從而增加食欲并促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌。
短鏈脂肪酸通過(guò)AMP激活蛋白激酶(AMPK)活性的作用，通過(guò)增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4型(GLUT4)的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)外周葡萄糖攝取。其次，在骨骼肌中，短鏈脂肪酸具有減少糖酵解的能力，導(dǎo)致葡萄糖-6-磷酸的二次積累，從而導(dǎo)致更大的糖原合成。
乙酸鹽
乙酸鹽是最豐富的短鏈脂肪酸，被腸上皮吸收，通過(guò)門靜脈輸送到肝臟，并最終分布到外周組織，在那里被代謝。全身性乙酸鹽具有穿過(guò)血腦屏障的能力，在那里它可以激活乙酰輔酶a羧化酶，導(dǎo)致神經(jīng)肽表達(dá)增強(qiáng)，從而誘導(dǎo)下丘腦神經(jīng)元激活并抑制食欲。
丁酸鹽
丁酸鹽是結(jié)腸細(xì)胞的主要底物和能量來(lái)源，提供結(jié)腸粘膜至少60-70%的能量需求，對(duì)其增殖和分化至關(guān)重要。丁酸鹽在維持結(jié)腸上皮穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，主要是利用其抗炎特性，從而防止氧化應(yīng)激產(chǎn)生活性氧和氮。在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)期間，大量產(chǎn)生丁酸鹽的微生物群與改善的胰島素反應(yīng)有關(guān)(這表明β細(xì)胞功能改善)。
餐后血漿丁酸濃度升高與丁酸腸桿菌Intestinimonas butyriciproducens 、Akkermansia muciniphila的豐度增加有關(guān)。值得注意的是，通過(guò)口服葡萄糖胰島素敏感性(OGIS)模型評(píng)估，丁酸鹽濃度與餐后胰島素敏感性直接相關(guān)。
丙酸鹽
腸道產(chǎn)生的丙酸鹽是已知的糖異生的首選前體，其中約50%以這種方式利用。丙酸鹽進(jìn)入三羧酸(TCA)循環(huán)，通過(guò)三個(gè)連續(xù)的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶a，生成的琥珀酰輔酶a重新進(jìn)入TCA循環(huán)，并轉(zhuǎn)化為草酰乙酸，即糖異生前體。
腸道丙酸酯釋放增加與β細(xì)胞功能增強(qiáng)和葡萄糖刺激的胰島素分泌有關(guān)，與GLP-1水平的變化無(wú)關(guān)。丙酸鹽還通過(guò)直接抑制炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡為人類胰島提供保護(hù)。
最后，用腸道丙酸鹽補(bǔ)充超重患者導(dǎo)致能量攝入減少和肥胖，并且肽YY (PYY)和GLP-1的血漿水平升高。
膳食纖維的細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生大量琥珀酸，通過(guò)激活腸道糖異生來(lái)改善血糖控制，對(duì)于丁酸和丙酸也是如此。
必需氨基酸
據(jù)報(bào)道，包括堿性氨基酸和芳香族氨基酸在內(nèi)的少量必需氨基酸的增加與未來(lái)發(fā)展2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加五倍有關(guān)。血中堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平升高也被證明是胰島素抵抗的特征，與兩種特定的細(xì)菌相關(guān)，即普雷沃氏菌和擬桿菌。
胰島素抵抗患者表現(xiàn)出豐富的支鏈氨基酸生物合成，并被發(fā)現(xiàn)缺乏編碼這些特定氨基酸的細(xì)菌內(nèi)向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因。在嚙齒類動(dòng)物中，普雷沃氏菌可誘導(dǎo)胰島素抵抗，加劇葡萄糖耐受，并增加支鏈氨基酸水平。
吲哚丙酸
吲哚丙酸是細(xì)菌芳香族氨基酸分解代謝產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，與膳食纖維攝入高度相關(guān)，似乎可以降低患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。它提供了有效的自由基清除活性，提示它可以保護(hù)胰腺β細(xì)胞免受與代謝和氧化應(yīng)激相關(guān)的損傷。它還可能通過(guò)抑制電壓門控鉀通道，觸發(fā)GLP-1分泌，參與調(diào)節(jié)腸內(nèi)分泌L細(xì)胞的腸促胰島素分泌。
由腸道微生物群降解組氨酸產(chǎn)生的咪唑丙酸鹽，通過(guò)作為細(xì)胞內(nèi)胰島素受體信號(hào)級(jí)聯(lián)的抑制劑，損害了細(xì)胞正確響應(yīng)胰島素的能力。
膽汁酸
膽汁酸是類固醇羧酸，主要通過(guò)限速酶7α‐羥化酶(CYP7A1)的作用從膽固醇衍生而來(lái)，然后在分泌到膽汁中之前與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合。超過(guò)95%在末端回腸和結(jié)腸通過(guò)腸肝循環(huán)被重吸收。
膽汁酸的主要功能是小腸內(nèi)脂類和脂溶性維生素的消化和吸收。
乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌、擬桿菌、梭菌是影響膽汁酸合成、修飾和信號(hào)傳導(dǎo)的主要腸道微生物群。它們具有通過(guò)解偶聯(lián)過(guò)程控制初級(jí)膽汁酸(膽酸和鵝去氧膽酸)轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸(脫氧膽酸和石膽酸)的能力，以及代謝天然存在的FXR拮抗劑牛磺β-膽酸的能力。反過(guò)來(lái)，膽汁酸由于其強(qiáng)大的抗微生物活性，通過(guò)抑制細(xì)菌在腸道中的定居和生長(zhǎng)來(lái)促進(jìn)腸道穩(wěn)態(tài)。
除了在腸道消化和吸收中的作用外，膽汁酸還具有發(fā)揮激素作用的重要代謝作用的能力。
Xie C,et al., Nutrients. 2021
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研究表明，使用鋇螯合劑操縱鋇池可以改善2型糖尿病患者的血糖控制。鋇螯合劑在腸內(nèi)結(jié)合鋇，形成不可吸收的復(fù)合物，導(dǎo)致腸肝循環(huán)中斷。膽汁酸螯合劑降血糖作用的潛在機(jī)制知之甚少，但據(jù)信涉及膽汁酸庫(kù)組成的破壞、增強(qiáng)肝臟葡萄糖代謝、增加腸促胰島素激素的釋放和誘導(dǎo)腸道微生物群組成的改變。
05
菌群缺失導(dǎo)致胃腸屏障功能受損
腸粘膜內(nèi)層作為與潛在有害物質(zhì)不良相互作用的預(yù)防性屏障，在免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中起著不可或缺的作用。
眾所周知，2型糖尿病具有顯著增強(qiáng)的腸道通透性，允許細(xì)菌穿過(guò)腸道上皮移位，導(dǎo)致引發(fā)低度炎癥的宿主代謝性內(nèi)毒素血癥。由此產(chǎn)生的影響可以引發(fā)β細(xì)胞破壞和胰島素抵抗。
如前所述，糞桿菌屬Faecalibacterium、羅氏菌屬Roseburia、雙歧桿菌屬都被認(rèn)為具有防止細(xì)菌移位和降低腸道通透性的能力。眾所周知，2型糖尿病患者體內(nèi)這些特殊微生物群的豐度已經(jīng)耗盡。
06
炎 癥 應(yīng) 答
2型糖尿病的特征是慢性低度炎癥狀態(tài)，伴有大量炎癥介質(zhì)的異常表達(dá)和產(chǎn)生?；加?型糖尿病的個(gè)體產(chǎn)丁酸鹽菌群數(shù)量減少，導(dǎo)致腸道輕度炎癥。
腸道微生物通過(guò)脂多糖(LPS)的活性激活宿主炎癥和胰島素抵抗，脂多糖是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的重要組成部分。細(xì)菌片段和脂多糖被先天toll樣受體(TLRs)識(shí)別，特別是TLR4，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路NF-κB的激活和促炎細(xì)胞因子的釋放。LPS的釋放還通過(guò)與在巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞上表達(dá)的NLRP3炎癥體和NOD樣受體(NLRs)的高親和力偶聯(lián)來(lái)刺激局部免疫反應(yīng)。炎性NF-κB級(jí)聯(lián)中血清激酶(Jnk和IKK)的激活誘導(dǎo)胰島素受體底物絲氨酸磷酸化，惡化胰島素抵抗。
促炎細(xì)胞因子的釋放會(huì)破壞葡萄糖代謝和胰島素信號(hào)。2型糖尿病患者表現(xiàn)出腫瘤壞死因子-α水平升高，這與糖耐量改變、胰島素抵抗增強(qiáng)和胰島功能障礙密切相關(guān)。腫瘤壞死因子-α具有上調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子-3 (SOCS-3)轉(zhuǎn)錄的能力，該抑制因子與胰島素受體的酪氨酸-960偶聯(lián)，防止胰島素受體結(jié)合。這導(dǎo)致IRS-1的降解和胰島素信號(hào)通路的破壞。
白細(xì)胞介素-1 (IL-1)是白細(xì)胞介素家族的一種炎性細(xì)胞因子，具有降低IRS-1表達(dá)、抑制GLUT-4向質(zhì)膜移位和減少胰島素刺激的葡萄糖攝取的潛力。最近的研究表明，IL-1受體拮抗劑(IL-1RA)和IL-1β特異性抗體治療改善了2型糖尿病患者的糖代謝和胰島素分泌。
IL-6已被確定為2型糖尿病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。它對(duì)IRS-1、GLUT4和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)的基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生長(zhǎng)期抑制作用，并顯著降低胰島素刺激的酪氨酸磷酸化和胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。
以上部分是微生物群的改變直接或間接影響2型糖尿病的發(fā)展，那么微生物群會(huì)受到哪些因素的影響呢？
影響腸道微生物群的因素
Huda MN, et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2021
以上因素都會(huì)改變腸道微生物群，其中如益生元、益生菌、FMT和間歇性禁食，都被認(rèn)為是2型糖尿病的潛在療法。
一些2型糖尿病的藥物改善循環(huán)血糖水平部分通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群，這進(jìn)一步支持了腸道菌群作為2型糖尿病治療的可能性。接下來(lái)我們看看它們?nèi)绾握{(diào)節(jié)腸道微生物群。
07
藥物引起腸道微生物群變化
腸道微生物的組成在個(gè)體之間有很大的差異，并被內(nèi)源性和外源性因素不斷改變。地理和環(huán)境因素，如飲食、疾病、生活方式、衛(wèi)生和藥物都會(huì)導(dǎo)致變化。抗生素治療能夠在給藥后幾年內(nèi)破壞腸道微生物群落。
在斯堪的納維亞的2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)的擬桿菌屬、普雷沃氏菌屬和雙歧桿菌屬的數(shù)量明顯較少，這表明抗生素暴露與隨后的2型糖尿病發(fā)展之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。2型糖尿病的診斷與抗生素處方數(shù)量之間的關(guān)系需要進(jìn)一步建立因果關(guān)系。
抗生素可能使患者更容易發(fā)展為2型糖尿病，然而，在確診前幾年，有2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的患者可能更容易患病。
下面，來(lái)看看抗生素治療對(duì)腸道微生物群的影響，以及由此對(duì)肥胖和胰島素抵抗患者代謝參數(shù)的影響。
萬(wàn)古霉素顯著降低了微生物多樣性，厚壁菌門豐度降低，變形菌數(shù)量增多，尤其是乳桿菌屬，外周胰島素敏感性下降。包括雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、腸促胰島素類藥物、胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)受體激動(dòng)劑、二肽基肽酶-4抑制劑和噻唑烷二酮類在內(nèi)的降糖藥物都會(huì)影響腸道微生物群。
二甲雙胍
二甲雙胍是2型糖尿病患者最廣泛使用的口服藥物之一，不會(huì)有意改變腸道微生物群。
二甲雙胍增加有益菌
然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，微生物群可能會(huì)增強(qiáng)某些效應(yīng)。二甲雙胍增加了Akkermansia屬、雙歧桿菌屬和乳桿菌屬的相對(duì)豐度。其他豐富的關(guān)聯(lián)包括擬桿菌屬、丁酸球菌屬、普雷沃菌屬、巨球菌屬和丁酸桿菌屬。這些特殊的微生物群都具有產(chǎn)生短鏈脂肪酸的能力。
二甲雙胍改善菌群多樣性
二甲雙胍治療可改善腸道微生物多樣性，快速改變腸道菌群組成，通過(guò)增加短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，促進(jìn)內(nèi)分泌細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)膽紅酸(BA)的周轉(zhuǎn)，減少內(nèi)毒素血癥，改善腸道功能。
二甲雙胍治療減少脆弱擬桿菌
短期二甲雙胍治療與脆弱擬桿菌的豐度顯著降低相關(guān)，導(dǎo)致腸道中BA糖鏈酸水平的二次增加。GUDCA抑制腸法呢樣X(jué)受體(FXR)信號(hào)傳導(dǎo)，從而改善葡萄糖耐量。重新引入脆弱擬桿菌逆轉(zhuǎn)了使用二甲雙胍后葡萄糖代謝的改善。
二甲雙胍治療下的微生物轉(zhuǎn)移有助于改善血糖控制和不良反應(yīng)
Forslund K, et al., Nature. 2015
格列本脲
其他糖尿病藥物還沒(méi)有像二甲雙胍治療那樣被廣泛研究。格列本脲對(duì)腸道微生物群α多樣性的影響很小。它增加了Paraprevotellaceae 和普氏菌屬 Prevotella 的相對(duì)豐度。當(dāng)與二甲雙胍聯(lián)合使用時(shí)，達(dá)帕利沙星或格列齊特均未顯示能顯著改變2型糖尿病患者的腸道微生物群。
利拉魯肽
在高脂飲食(HFD)中，利拉魯肽降低了腸道微生物的多樣性，降低了擬桿菌門、變形菌門和放線菌門的豐度。所有與肥胖相關(guān)的菌(Romboutsia，Ruminiclostridium，Erysipelotrichaceae)的相對(duì)豐度也有所下降，同時(shí)與瘦相關(guān)的菌Blautia和Coprococcus有所增加。
接受GLP-1激動(dòng)劑聯(lián)合二甲雙胍治療的患者，Akkermansia豐度高于接受單一利拉魯肽治療的患者。
08
間接性禁食影響腸道菌群
間歇性禁食被定義為一種周期性的飲食限制，已被證明可以延長(zhǎng)壽命，并降低罹患包括2型糖尿病在內(nèi)的各種年齡相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
動(dòng)物研究表明，間歇性禁食可改善機(jī)體組成、糖脂代謝、減少炎癥和自噬，腸道菌群可能在這一過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。雖然大多數(shù)人類間歇性禁食研究顯示了一個(gè)有益的影響，結(jié)果還不完全確定。
最近一項(xiàng)使用糖尿病小鼠的研究報(bào)告稱，28天間歇性禁食干預(yù)通過(guò)增加氣球菌Aerococcus、棒狀桿菌Corynebacterium、Odoribacter、乳酸桿菌的豐度，減少鏈球菌、Rummeliibacillus和Candidatusarthromitu的豐度，重組了腸道微生物群，從而降低了血糖和胰島素水平，改善能量代謝。
間歇性禁食引起的細(xì)菌豐度變化與血漿次級(jí)膽汁酸濃度、絨毛長(zhǎng)度增加、腸道滲漏減少、血漿LPS水平降低相關(guān)，提示輕度炎癥改善。更重要的是，抗生素治療抑制了間歇性禁食對(duì)2型糖尿病的影響，提示微生物群是間歇性禁食改善2型糖尿病的誘因。
間歇性禁食的另一種選擇是禁食模擬飲食法，它含有非常低的熱量和低蛋白質(zhì)。禁食模擬飲食法通過(guò)增加 Parabacteroides和Blautia的數(shù)量，減少普雷沃氏菌科、Alistipes、Ruminococcaceae屬的數(shù)量，重建腸道微生物群，使血糖水平正?；?，改善血糖高db/db小鼠的胰島素敏感性和β細(xì)胞功能。
該研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了胰島細(xì)胞和β細(xì)胞的缺失可以通過(guò)禁食模擬飲食法介導(dǎo)的改變腸道微生物群來(lái)預(yù)防，提示禁食模擬飲食法通過(guò)胰腺β細(xì)胞的功能來(lái)改善2型糖尿病。
綜上，間歇性禁食可調(diào)節(jié)腸道菌群，改善2型糖尿病。然而，這些發(fā)現(xiàn)需要在人類隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證，使用縱向研究來(lái)確定間歇性禁食在影響2型糖尿病結(jié)果中的長(zhǎng)期有效性。
09
益生元、益生菌和合生元
益生元、益生菌和合生元能夠調(diào)節(jié)腸道微生物群組成，目的是為改善葡萄糖代謝創(chuàng)造環(huán)境。越來(lái)越多的文獻(xiàn)支持臨床使用添加益生元、益生菌和合生元來(lái)改善2型糖尿病患者的血糖控制。
然而，由于研究方法(研究時(shí)間、補(bǔ)充量、患者人口特征)之間的異質(zhì)性，阻礙了研究的比較，而且研究可用性差、單個(gè)研究的規(guī)模相對(duì)較小以及明顯缺乏微生物群數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)仍然有限，這是具有挑戰(zhàn)性的。
益生菌
益生菌是活的微生物，當(dāng)以足夠的量給藥時(shí)，對(duì)個(gè)體的健康有益。
證據(jù)表明，益生菌能夠改善腸道微生物群，從而實(shí)現(xiàn)更好的2型糖尿病控制，同時(shí)增強(qiáng)腸道完整性、降低循環(huán)LPS、降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和改善外周胰島素敏感性。
一項(xiàng)薈萃分析，重點(diǎn)是研究補(bǔ)充益生菌對(duì)2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平、空腹血糖和胰島素抵抗的影響。共納入了15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及902名患者。結(jié)果表明，益生菌可降低基線水平的糖化血紅蛋白(p = 0.02)、FBG(p=0.003)和胰島素抵抗(p < 0.00001)。
有限的研究評(píng)論了微生物群的變化。兩項(xiàng)研究提到了添加益生菌后的微生物群分析，并報(bào)告了細(xì)菌組成的變化。嗜酸乳桿菌Lactobacillus acidophilus的豐度從干預(yù)前的接近不可檢測(cè)的水平顯著增加。雙歧桿菌屬(4.5倍)和乳桿菌屬(兩倍)數(shù)量的顯著增加。
益生元
益生元是食物成分，如不易消化的多糖或纖維，通過(guò)選擇性刺激一個(gè)或有限數(shù)量的腸道微生物群的生長(zhǎng)和/或活性而有益地影響宿主。
補(bǔ)充益生元與改善血糖控制有關(guān)，然而，根據(jù)益生菌研究報(bào)告，方法學(xué)的異質(zhì)性也很大，導(dǎo)致文獻(xiàn)不確定。
迄今為止最全面的薈萃分析，包括33個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及1346名參與者，分布在健康、肥胖和2型糖尿病隊(duì)列中。僅關(guān)注糖尿病前期和2型糖尿病隊(duì)列，與對(duì)照組相比，補(bǔ)充后FBG、糖化血紅蛋白水平、空腹胰島素濃度和胰島素敏感性的相對(duì)降低，分別為基線值的7.15、7.00、16.58和25.34%。建議每日補(bǔ)充劑量大于10 g，持續(xù)時(shí)間至少42天，以持續(xù)改善血糖指標(biāo)。
目前尚不清楚觀察到的影響是與腸道微生物群的改變有關(guān)，還是因?yàn)榘l(fā)酵底物的可用性更高。文獻(xiàn)中一直缺乏微生物群分析，直接歸因于葡萄糖水平的改善。
研究表明，補(bǔ)充益生元六周可產(chǎn)生顯著的雙歧桿菌效果，并提高糞便短鏈脂肪酸濃度，但未觀察到對(duì)整體微生物多樣性的影響。其次，補(bǔ)充益生元可以增加細(xì)菌多樣性，如Shannon和inverse Simpson指數(shù)所評(píng)估的，并增加2型糖尿病患者的豐富度。然而，在飲食治療12周后，沒(méi)有觀察到葡萄糖控制的統(tǒng)計(jì)學(xué)改善。
合生元
合生元："包含活微生物和被宿主腸道微生物群選擇性利用以賦予'宿主健康益處’的底物的混合物"。
一種合生元給六十名高血壓前期患者2型糖尿?。▋煞N乳酸桿菌和雙歧桿菌各一種，一種鏈球菌和酵母，以及300毫克低聚糖）。據(jù)報(bào)道，干預(yù)后乳酸桿菌屬(32.6%)和雙歧桿菌屬(131.6%)均有所增加，腸道致病菌(44.6%)顯著減少，空腹血糖(3.3%)和HbA1c水平(14%)也有所改善。
越來(lái)越多的證據(jù)表明，添加益生元、益生菌和合生元可以改善血糖控制。需要進(jìn)行詳細(xì)的工作來(lái)設(shè)計(jì)穩(wěn)健的方法，以確定這些積極的變化是否直接歸因于腸道微生物群的改變和所涉及的復(fù)雜代謝機(jī)制。一旦這種關(guān)系被更好地理解，在2型糖尿病的管理中利用這些飲食補(bǔ)充的潛力就可以充分發(fā)揮。
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糞菌移植治療，有待深入研究
糞便微生物群移植(FMT)是將最低限度操作的預(yù)先篩選的供體糞便轉(zhuǎn)移到已確定的“患病”患者的腸道中，目的是糾正異常生物狀態(tài)，增加整體多樣性并恢復(fù)微生物群的功能。
被診斷為代謝綜合征的男性受體在接受異源菌群6周后，胰島素敏感性提高，產(chǎn)丁酸鹽菌群(Roseburia腸胃炎種)豐度增加。
其次，一項(xiàng)研究報(bào)告了代謝綜合征患者，觀察到異體糞菌移植后HbA1c水平顯著降低，并與腸道微生物群組成的變化相關(guān)。異體糞菌移植之前參與者基線微生物組中基因豐富度的降低與臨床結(jié)果的改善相關(guān)。
應(yīng)該注意的是，這兩項(xiàng)研究的臨床益處隨著時(shí)間的推移而惡化，并且存在相當(dāng)大的個(gè)體差異。
因此，糞菌移植治療雖有希望，但還需進(jìn)一步研究，例如：
確定最佳供體微生物群特征；
計(jì)算補(bǔ)充治療所需的適當(dāng)給藥頻率和閾值，以延長(zhǎng)微生物群植入的壽命；
受體宿主因子是否具有調(diào)節(jié)治療效果的能力。
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2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因素及預(yù)防措施
2型糖尿病是一種多因素疾病。這意味著不是僅僅停止吃糖或開(kāi)始鍛煉就可以來(lái)避免這種健康狀況。
以下是一些可能影響患2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的因素：
肥胖
肥胖或超重患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)很大
不良的飲食習(xí)慣
美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)強(qiáng)調(diào)，吃太多不健康的食物會(huì)增加你患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，經(jīng)常吃高熱量、加工食品和飲料的飲食，而完整的、富含營(yíng)養(yǎng)的食物卻吃的少，這樣的飲食習(xí)慣會(huì)顯著增加患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。
看電視時(shí)間過(guò)長(zhǎng)
哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院指出，長(zhǎng)時(shí)間看電視(和久坐)可能會(huì)增加肥胖、2型糖尿病和其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
缺乏足夠的鍛煉
就像體脂與胰島素和其他激素相互作用影響糖尿病的發(fā)展一樣，肌肉也是如此。通過(guò)心血管運(yùn)動(dòng)和力量訓(xùn)練可以增加的肌肉量，在保護(hù)身體抵抗胰島素抵抗和2型糖尿病方面發(fā)揮著作用。
睡眠習(xí)慣
美國(guó)國(guó)家睡眠基金會(huì)指出，睡眠障礙會(huì)增加對(duì)胰腺的需求，從而影響身體胰島素和血糖的平衡。隨著時(shí)間的推移，這會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病。
多囊卵巢綜合征(PCOS)
根據(jù)2017年8月發(fā)表在《臨床內(nèi)分泌與代謝雜志》上的一項(xiàng)研究，被診斷患有多囊卵巢綜合征(一種激素失衡疾病)的女性比她的同齡人患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更大。胰島素抵抗和肥胖是這些疾病的共同特征。
45歲以上
根據(jù)ADA的說(shuō)法，年齡越大，患2型糖尿病的可能性越大。但近年來(lái)，越來(lái)越多的兒童和青少年被診斷出患有前體糖尿病和2型糖尿病。
預(yù) 防
對(duì)于預(yù)防2型糖尿病，沒(méi)有萬(wàn)無(wú)一失的方法，但是根據(jù)上述風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，保持健康的體重，遵循健康的飲食，定期鍛煉，降低高膽固醇和高血壓等可以幫助預(yù)防這種疾病。
飲食
因?yàn)槟承┦澄铮缣妓衔?，直接影響你的血糖，所?strong style="box-sizing: border-box;">飲食是控制糖尿病最重要的因素之一。
重要的并不是不吃，而是盡可能均衡飲食。
一種簡(jiǎn)單的標(biāo)準(zhǔn)餐盤法控制飲食：
盤子的一半：不含淀粉的蔬菜
盤子的四分之一：瘦肉蛋白
盤子的四分之一：谷物或淀粉類蔬菜
按照上述方式吃完飯，如果你還覺(jué)得餓，可以再吃一點(diǎn)不含淀粉的蔬菜。重要的是，一定要慢慢吃，享受食物。
餐盤法可以幫助你增加纖維攝入量。富含纖維的食物可以幫助減緩血糖上升的速度。讓你有飽腹感，潛在地促進(jìn)減肥和提高胰島素敏感性。高纖維食物通常富含維生素和礦物質(zhì)，也可以增加營(yíng)養(yǎng)。
已有研究證明，鼓勵(lì)患者攝入高纖維飲食可以提高產(chǎn)生短鏈脂肪酸的菌群數(shù)量，從而通過(guò)增加GLP-1的產(chǎn)量來(lái)降低糖化血紅蛋白水平。接受高纖維飲食的患者HbA1c水平比對(duì)照組下降更大，更高比例的患者實(shí)現(xiàn)了充分的血糖控制(HbA1c < 7%)。
注：糖化血紅蛋白（HbA1c）是紅細(xì)胞中的血紅蛋白與血清中的糖類（主要指葡萄糖）通過(guò)非酶反應(yīng)相結(jié)合的產(chǎn)物。
進(jìn)一步的臨床研究，攝入地中海飲食(富含纖維)，也報(bào)告了高心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的葡萄糖和胰島素敏感性的改善。
因此，高纖維飲食用于控制2型糖尿病是可能的。
運(yùn)動(dòng)
運(yùn)動(dòng)對(duì)于利用胰島素(幫助將糖分轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中)和降低血糖至關(guān)重要。通過(guò)運(yùn)動(dòng)，新陳代謝加快，身體就會(huì)逐漸熟練地燃燒卡路里。此外，鍛煉有助于保持膽固醇含量，避免膽固醇過(guò)高和斑塊的形成（這些斑塊可能會(huì)阻礙血液順利通過(guò)動(dòng)脈）。
你可能會(huì)說(shuō)工作生活很忙，找時(shí)間鍛煉很困難，但不得不說(shuō)，運(yùn)動(dòng)非常重要。試著讓運(yùn)動(dòng)變得有趣，給自己足夠的動(dòng)力，或者把鍛煉計(jì)劃寫在本上，比如說(shuō)每周150分鐘的運(yùn)動(dòng)量。
常見(jiàn)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的生理成分
Andrew Williams et al., CLINICAL，2021
運(yùn)動(dòng)方式對(duì)2型糖尿病患者健康相關(guān)結(jié)果的影響
Andrew Williams et al., CLINICAL，2021
重要的是，要選擇適合自己的運(yùn)動(dòng)方式，比如說(shuō)肥胖的人可能會(huì)減少負(fù)重訓(xùn)練，從而減少與沖擊相關(guān)的肌肉骨骼問(wèn)題加重的風(fēng)險(xiǎn)。
有人認(rèn)為，2型糖尿病患者在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，但不良事件的發(fā)生率較低，定期運(yùn)動(dòng)的好處遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。
注：不穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定呼吸系統(tǒng)疾病、未經(jīng)治療的心力衰竭或心肌病、嚴(yán)重主動(dòng)脈狹窄和未控制的糖尿病患者，運(yùn)動(dòng)需要遵醫(yī)囑。
總之，運(yùn)動(dòng)計(jì)劃必須是有目標(biāo)的并且是自己感興趣的，才能堅(jiān)持下去。
腸道菌群健康檢測(cè)
定期進(jìn)行腸道菌群檢測(cè)，了解2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)，也是一種可行的預(yù)防措施。當(dāng)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)較高就及時(shí)調(diào)整，不恐慌不焦慮，對(duì)自身健康狀況了如指掌。
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結(jié) 語(yǔ)
2型糖尿病是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)疾病，如果不加以適當(dāng)?shù)淖R(shí)別和治療，可能會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥。特定的腸道微生物群可能通過(guò)葡萄糖代謝途徑的改變來(lái)避免2型糖尿病的惡化。
隨著對(duì)微生物群的了解逐漸深入，利用微生物群來(lái)識(shí)別“高危”人群以及通過(guò)微生物群靶向治療成為可能。對(duì)于益生菌，益生元等治療方案還需進(jìn)一步研究，最終目標(biāo)是在已確定的風(fēng)險(xiǎn)人群中簡(jiǎn)化早期干預(yù)，真正做到可防可控。
相關(guān)閱讀：
主要參考文獻(xiàn)
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