現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在批評中醫(yī)的時候，經(jīng)常會說中藥成分復(fù)雜，各種藥物放在一起煎煮時不知道會不會發(fā)生反應(yīng)，這也是中醫(yī)備受質(zhì)疑的原因之一。但是，在批評中醫(yī)和中藥的同時，我們也經(jīng)常犯著類似的錯誤。
單獨使用某種藥物時，我們會比較容易知道它的作用、副作用，而當聯(lián)用多種藥物時，可能還有許多不確定副作用和潛在風(fēng)險。在兒科臨床上，經(jīng)常遇到需要聯(lián)用多種藥物，尤其是對于白血病等腫瘤性疾病化療期、骨髓移植和疾病危重狀態(tài)。對于這種聯(lián)用藥物導(dǎo)致的不確定性，我們很難預(yù)測，也較少有相關(guān)的研究。由于化療或骨髓抑制的病人，粒細胞極低，常常會誘發(fā)嚴重感染，有時候甚至是致命的。所以當這樣的病人發(fā)熱時，在搞清楚何種感染之前，都會經(jīng)驗性抗感染治療，通常會使用多種抗感染藥物。比如，筆者就曾在急診遇到一例患兒，同時使用利奈唑胺、亞胺培南西司他丁、阿奇霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑片和伏立康唑抗感染。當一個白血病患兒不明原因發(fā)熱時，如果用抗菌藥療效不佳，這時候可能會使用抗真菌藥——伏立康唑抗感染；而對于移植后不久或化療后骨髓抑制者，為了安全起見，甚至?xí)谝婚_始發(fā)熱便同時使用抗菌藥及伏立康唑抗真菌。伏立康唑最早就是用于急性白血病的不明原因發(fā)熱，并逐漸用于其他的抗真菌治療。我們今天一起來看一下聯(lián)用藥物的文獻，提示我們聯(lián)用藥物需要避免犯錯，如不慎，可能導(dǎo)致嚴重的后果。一項研究[1]對30例患者使用伏立康唑抗感染，在首次負荷量治療12小時后及用藥的14天后測量血藥濃度。在研究中，他們發(fā)現(xiàn)一個病人同時使用了伏立康唑和利福平。這個案例在首次使用400mg負荷量的伏立康唑后12小時，血藥濃度達到目標；在伏立康唑治療第7天，中心靜脈及血培養(yǎng)均檢出表皮葡萄球菌感染，臨床微生物學(xué)家沒有注意到病人在使用伏立康唑，臨床醫(yī)生采納了微生物學(xué)家的建議，給予加用利福平抗感染；直到伏立康唑治療第36天，才發(fā)現(xiàn)用藥錯誤。他們測量了血漿中伏立康唑及其三種代謝物的濃度，驚奇地發(fā)現(xiàn)伏立康唑用藥第36天，血液中伏立康唑濃度竟然下降了99%（D1-Cmax3.92ug/ml，D36- Cmax0.038 ug/ml；D1-AUC 0-inf 27.4 h ug/ml，D36-AUC 0-12 0.145h ug/ml），也就是說聯(lián)用了利福平后伏立康唑幾乎沒有抗真菌作用。圖一：上面曲線為單獨使用伏立康唑時血藥濃度；下面曲線為伏立康唑聯(lián)用利福平30天后的伏立康唑血藥濃度。這個案例告訴我們伏立康唑聯(lián)用利福平可以導(dǎo)致伏立康唑沒有抗真菌療效，這是由于利福平是肝酶誘導(dǎo)劑；其次，在聯(lián)用藥物時應(yīng)該充分考慮藥物間的相互作用。無獨有偶，有文獻[2]報道一例急性髓系白血病患者接受造血干細胞移植后，使用西羅莫司（0.4mg/d）治療移植物抗宿主病和伏立康唑抗真菌。隨后可疑耐甲氧西林金黃色葡萄球菌腦膜炎，加用萬古霉素和利福平，并將伏立康唑改為米卡芬凈（micafungin）。在加用利福平之前，西羅莫司保持很好的藥物濃度（3-12mcg/L），但是在開始使用利福平兩天后西羅莫司谷濃度便無法測及。將西羅莫司藥量增加至16-18mg/d（原劑量的40-45倍）后，西羅莫司才能達到原來的血藥濃度。在治療9天后，停用利福平，將西羅莫司改為常規(guī)劑量，整個隨訪期間維持治療水平。這是首例西羅莫司從受伏立康唑抑制向利福平誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變的報道，這再次提醒我們，白血病等腫瘤在使用多種藥物時，要充分考慮藥物間的相互作用。圖二：西羅莫司的劑量及谷濃度與伏立康唑及利福平之間的關(guān)系。條形柱代表藥物劑量，黑色實心正方形或菱形代表血藥濃度，VOR代表伏立康唑，RIF代表利福平。
這篇文獻特別指出，對于移植后或腫瘤化療期病人，常常需要聯(lián)合多種藥物，如果忽略藥物之間相互作用，可能會導(dǎo)致化療或移植失敗，增加死亡率。本案例中涉及西羅莫司-伏立康唑、西羅莫司-利福平和利福平-伏立康唑，但迄今為止沒有關(guān)于西羅莫司在伏立康唑抑制和利福平誘導(dǎo)之間復(fù)雜關(guān)系相互作用的研究。伏立康唑在肝臟的代謝酶為CYP450酶2C19和3A4，以及CYP2C9，其他許多藥物也受這些酶的代謝，聯(lián)用可能導(dǎo)致代謝減慢和副作用增加。而利福平是肝酶誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)CYP450系統(tǒng)活化，可以減少伏立康唑的峰濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）分別降低93%和96%。事實上，伏立康唑說明書中將利福平列為絕對禁止聯(lián)用的藥物，因為利福平可使得伏立康唑的Cmax和AUC顯著下降，即使伏立康唑加倍也不能恢復(fù)至單用時的Cmax和AUC。那么，我們需要進一步了解，肝酶誘導(dǎo)劑包括哪些藥？伏立康唑與其他藥物聯(lián)用時要注意哪些問題？常見的肝酶誘導(dǎo)劑，如利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平。臨床上有時會用苯巴比妥治療黃疸，正是利用其肝酶誘導(dǎo)劑的原理，來加快膽紅素的代謝。此外，值得注意的是，乙醇（即酒精）也是肝酶誘導(dǎo)劑，在使用藥物時要教育患者需要戒酒。尤其值得一提的是，這類病人如果出現(xiàn)抽搐，應(yīng)該避免使用苯巴比妥。伏立康唑與其他藥物聯(lián)用時要注意哪些問題？筆者從UpToDate摘錄以下關(guān)于伏立康唑與其他藥物的相互作用，許多是說明書沒有提及的，臨床上應(yīng)用伏立康唑時應(yīng)該注意這些要點。鑒于內(nèi)容較多，筆者將臨床常用的藥物用紅色加粗字體標出。結(jié)果：合用可增加兩者的血漿暴露量[血藥峰濃度(Cmax)、曲線下面積(AUC)]。機制：口服避孕藥可抑制細胞色素P450(CYP) 2C19介導(dǎo)的本藥的代謝；本藥可抑制CYP 3A4介導(dǎo)的口服避孕藥的代謝。處理：推薦合用時監(jiān)測兩者的不良反應(yīng)和毒性。結(jié)果：體內(nèi)研究表明，合用茚地那韋對兩者暴露量無顯著影響；體外研究表明，合用其他蛋白酶抑制藥可能增加兩者的血漿暴露量。機制：合用可抑制CYP3A4介導(dǎo)的兩者的代謝。處理：合用茚地那韋時無需調(diào)整兩者的劑量，合用其他蛋白酶抑制藥應(yīng)頻繁監(jiān)測兩者的不良反應(yīng)和毒性。3.非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥(NNRTI，如地拉韋啶)：機制：合用可抑制CYP3A4介導(dǎo)的兩者的代謝。處理：合用時應(yīng)頻繁監(jiān)測兩者的不良反應(yīng)和毒性。結(jié)果：合用可顯著增加本藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)。機制：合用可抑制CYP2C9、CYP 2C19、CYP 3A4介導(dǎo)的本藥的代謝。處理：應(yīng)避免合用。給予最后1劑氟康唑后24小時內(nèi)開始監(jiān)測本藥的不良反應(yīng)和毒性。結(jié)果：合用可能增加麥角生物堿的血漿暴露量，可能導(dǎo)致麥角中毒。機制：合用可抑制CYP介導(dǎo)的麥角生物堿的代謝。6.經(jīng)CYP 3A4代謝的長效阿片類藥(如芬太尼、阿芬太尼、羥考酮)：結(jié)果：合用可增加此類藥物的血漿暴露量(Cmax、AUC)。機制：合用可抑制CYP3A4介導(dǎo)的此類藥物的代謝。處理：合用時應(yīng)考慮減少上述藥物的劑量，必要時應(yīng)增加對此類藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的時間和頻率。結(jié)果：合用可顯著增加環(huán)孢素的AUC，但對Cmax無顯著影響，可能導(dǎo)致腎毒性。機制：合用可抑制CYP3A4介導(dǎo)的環(huán)孢素的代謝。處理：已接受環(huán)孢素治療的患者合用本藥時環(huán)孢素的劑量應(yīng)減半，隨后應(yīng)頻繁監(jiān)測環(huán)孢素的血藥水平。停用本藥時，亦應(yīng)頻繁監(jiān)測環(huán)孢素的血藥水平，必要時應(yīng)增加其劑量。結(jié)果：合用可顯著增加他克莫司的血漿暴露量(Cmax、AUC)，可能導(dǎo)致腎毒性。機制：合用可抑制CYP3A4介導(dǎo)的他克莫司的代謝。處理：已接受他克莫司治療的患者合用本藥時他克莫司的劑量應(yīng)減至1/3，隨后應(yīng)頻繁監(jiān)測他克莫司的血藥水平。停用本藥時，亦應(yīng)頻繁監(jiān)測他克莫司的血藥水平，必要時應(yīng)增加其劑量。結(jié)果：合用可增加美沙酮的血漿暴露量(Cmax、AUC)，可能導(dǎo)致毒性反應(yīng)(包括QT間期延長)。機制：合用可抑制CYP3A4介導(dǎo)的美沙酮的代謝。處理：推薦合用時頻繁監(jiān)測美沙酮的不良反應(yīng)和毒性，可能需降低美沙酮的劑量。結(jié)果：合用可顯著增加西羅莫司的血漿暴露量(Cmax、AUC)。機制：合用可抑制CYP3A4介導(dǎo)的西羅莫司的代謝。11.特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特、奎尼?。?/span>結(jié)果：合用可能增加上述藥物的血漿暴露量，導(dǎo)致QT間期延長，甚至尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。機制：合用可抑制CYP3A4介導(dǎo)的上述藥物的代謝。12.苯二氮卓類藥(如咪達唑侖、三唑侖、阿普唑侖)：結(jié)果：體外研究表明，合用可增加苯二氮卓類藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)。機制：合用可抑制CYP3A4介導(dǎo)的苯二氮卓類藥的代謝。處理：合用時應(yīng)頻繁監(jiān)測苯二氮卓類藥物的不良反應(yīng)和毒性(如鎮(zhèn)靜時間延長)，可能需調(diào)整其劑量。13.羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制藥(他汀類藥)：結(jié)果：體外研究表明，合用可增加HMG-CoA還原酶抑制藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)，可能導(dǎo)致橫紋肌溶解。機制：合用可抑制CYP3A4介導(dǎo)的HMG-CoA還原酶抑制藥的代謝。處理：合用時應(yīng)頻繁監(jiān)測HMG-CoA還原酶抑制藥的不良反應(yīng)和毒性，可能需調(diào)整其劑量。結(jié)果：體外研究表明，合用可增加二氫吡啶類鈣通道阻滯藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)。機制：合用可抑制CYP3A4介導(dǎo)的二氫吡啶類鈣通道阻滯藥的代謝。處理：合用時應(yīng)頻繁監(jiān)測HMG-CoA還原酶抑制藥的不良反應(yīng)和毒性，可能需調(diào)整其劑量。結(jié)果：合用可能增加長春花生物堿的血漿暴露量(Cmax、AUC)。機制：合用可抑制CYP3A4介導(dǎo)的長春花生物堿的代謝。處理：合用時應(yīng)頻繁監(jiān)測長春花生物堿的不良反應(yīng)和毒性(如神經(jīng)毒性)，可能需調(diào)整其劑量。結(jié)果：合用可能增加依維莫司的血漿暴露量(Cmax、AUC)。機制：合用可抑制CYP3A4介導(dǎo)的依維莫司的代謝。結(jié)果：合用可顯著增加奧美拉唑的血漿暴露量(Cmax、AUC)。機制：合用可抑制CYP2C19、CYP 3A4介導(dǎo)的奧美拉唑的代謝。處理：已接受奧美拉唑(40mg或40mg以上劑量)治療的患者合用本藥時，奧美拉唑的劑量應(yīng)減半。18.非甾體類抗炎藥(NSAID，包括布洛芬、雙氯芬酸)：結(jié)果：合用可增加NSAID的血漿暴露量(Cmax、AUC)。機制：合用可抑制CYP2C9介導(dǎo)的NSAID的代謝。處理：合用時應(yīng)頻繁監(jiān)測NSAID的不良反應(yīng)和毒性，可能需減少其劑量。結(jié)果：合用可顯著延長凝血酶原時間(PT)。機制：合用可抑制CYP2C9介導(dǎo)的華法林的代謝。處理：合用時應(yīng)監(jiān)測PT或其他凝血參數(shù)，可能需調(diào)整華法林的劑量。結(jié)果：合用可能增加磺酰脲類藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)。機制：合用可抑制CYP2C9介導(dǎo)的磺脲類藥物的代謝。處理：合用時應(yīng)頻繁監(jiān)測血糖及低血糖的體征和癥狀，可能需調(diào)整磺酰脲類藥的劑量。結(jié)果：利福布汀可顯著降低本藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)，本藥可顯著增加利福布汀的血漿暴露量(Cmax、AUC)。機制：利福布汀可誘導(dǎo)CYP介導(dǎo)的本藥的代謝；本藥可抑制CYP 3A4介導(dǎo)的利福布汀的代謝。結(jié)果：苯妥英可顯著降低本藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)；本藥可顯著增加苯妥英的血漿暴露量(Cmax、AUC)。機制：苯妥英可誘導(dǎo)CYP介導(dǎo)的本藥的代謝；本藥可抑制CYP 2C9介導(dǎo)的苯妥英的代謝。處理：合用時推薦本藥口服給藥維持劑量增至一次400mg(體重≥40kg)或200mg(體重＜40kg)，每12小時1次。推薦本藥靜脈滴注維持劑量增至一次5mg/kg，每12小時1次。此外，合用時應(yīng)頻繁監(jiān)測苯妥英的血藥水平和不良反應(yīng)。結(jié)果：與高劑量(一次400mg，每24小時1次)依非韋倫合用可顯著降低本藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)，顯著增加依非韋倫的血漿暴露量(Cmax、AUC)；與低劑量(一次300mg，每24小時1次)依法韋侖合用可輕微降低本藥的AUC，輕微增加依非韋倫的AUC。機制：依非韋倫可誘導(dǎo)CYP介導(dǎo)的本藥的代謝；本藥可抑制CYP 3A4介導(dǎo)的依非韋倫的代謝。處理：禁止與高劑量依非韋倫合用；與低劑量依非韋倫合用時應(yīng)將本藥口服給藥維持劑量增加至一次400mg，每12小時1次。結(jié)果：與高劑量(一次400mg，每12小時1次)利托那韋合用可顯著降低本藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)，未見本藥對利托那韋的Cmax、AUC有顯著影響；與低劑量(一次100mg，每12小時1次)利托那韋合用可降低本藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)，輕微降低利托那韋的Cmax、AUC。機制：利托那韋可誘導(dǎo)CYP介導(dǎo)的本藥的代謝；本藥可抑制CYP 3A4介導(dǎo)的利托那韋的代謝。處理：禁止與高劑量利托那韋合用；應(yīng)避免與低劑量利托那韋合用(除利大于弊外)。25.CYP誘導(dǎo)藥(利福平、卡馬西平、長效巴比妥類藥)：結(jié)果：合用可顯著降低本藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)。機制：合用可誘導(dǎo)CYP介導(dǎo)的本藥的代謝。結(jié)果：合用可顯著降低本藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)。機制：合用可誘導(dǎo)CYP、P-糖蛋白(P-gp)介導(dǎo)的本藥的代謝。結(jié)果：多劑量給藥且與高脂肪餐同時服用，本藥片劑的Cmax和AUC分別下降34%和24%，本藥干混懸劑的Cmax和AUC分別下降58%和37%。本文idea源自《小神論經(jīng)編輯部》微信群討論中胡琳燕老師的病例及杜志宏老師所分享的文獻和討論。1. Marcus J. P. Geist et al. Induction of VoriconazoleMetabolism by Rifampin in a Patient with Acute Myeloid Leukemia: Importance ofInterdisciplinary Communication To Prevent Treatment Errors with ComplexMedications.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2007, p. 3455–3456
2. Justin AWasko et al.Rifampin–sirolimus–voriconazole interaction in a hematopoietic cell transplantrecipient.Journal of Oncology Pharmacy Practice,2016, 0(0) 1–5
3. GlotzbeckerB, et al. Important drug interactions in hematopoietic stem cell transplantation:whatevery physician should know. Biol Blood Marrow Transpl 2012; 18: 989–1006.
4. 伏立康唑，2019，up to date.
本期小編：頭號小廝
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