浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
浙江省胰腺病研究重點實驗室
浙江省重癥胰腺疾病診治技術(shù)研究中心
胰腺癌以惡性程度高、治療效果差為顯著特點，號稱“癌中之王”，5年總體生存率僅約6%。初診患者手術(shù)切除率僅約15%~20%，但即使腫瘤可根治性切除，患者術(shù)后5年生存率仍不足20%。鑒于胰腺癌高度的侵襲、轉(zhuǎn)移性及術(shù)后的高復(fù)發(fā)率，胰腺癌為“系統(tǒng)性疾?。╯ystemic disease）”的觀點漸成為共識，系統(tǒng)治療（systemic treatments）的地位也逐漸得到強化。對于可切除胰腺癌(RPC)或潛在可切除胰腺癌［包括可能可切除(BRPC)及部分局部進展期胰腺癌( LAPC)］而言，根治性切除病灶僅能夠?qū)崿F(xiàn)對腫瘤的局部控制；而系統(tǒng)治療則針對循環(huán)腫瘤細胞及微轉(zhuǎn)移灶，可實現(xiàn)對腫瘤的全身控制，包括術(shù)前的新輔助治療(NAT)及術(shù)后的輔助治療(AT)。CONKO-001研究也已奠定了術(shù)后AT在胰腺癌綜合治療中不可或缺的地位，而術(shù)前NAT在胰腺癌中的價值雖已有較多回顧性研究支持，但目前尚缺乏大型前瞻性多中心研究依據(jù)。此外，有關(guān)NAT的具體方案、治療周期及術(shù)后接續(xù)的AT方案等問題當前也無共識。本文將結(jié)合國際最新的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)和筆者中心的實踐經(jīng)驗，針對上述這些問題，對胰腺癌NAT的現(xiàn)狀做一評述，并展望NAT的未來發(fā)展趨勢，與各位同道共榷。
1 NAT在胰腺癌中的價值
近年來，隨著多學(xué)科聯(lián)合診療模式的興起，胰腺癌綜合治療的理念和手段不斷進步。NAT在胰腺癌中的價值日漸凸顯，適用范圍也不斷放寬。當前認為NAT在胰腺癌中的作用主要有三：（1）控制腫瘤進展甚至降低瘤荷，提高手術(shù)的根治性切除率；（2）提前評估化療效果，作為篩選措施，可避免預(yù)后極差的患者接受毫無意義的手術(shù)；（3）使局部進展期腫瘤降期至BRPC，甚至RPC，以獲得手術(shù)切除的機會。
NAT的價值已經(jīng)在各大權(quán)威指南推薦中明確體現(xiàn)。如美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的胰腺癌臨床實踐指南近年來對NAT在胰腺癌中的推薦范圍一再放寬。最新的2019年版NCCN指南建議對所有BRPC行NAT；針對RPC，NAT或手術(shù)均可選擇，但對具有高危因素（血清CA19-9水平明顯升高，腫瘤較大、區(qū)域淋巴結(jié)腫大、體質(zhì)量明顯減輕、劇烈疼痛）的RPC，優(yōu)先推薦NAT。再如，2016年美國臨床腫瘤學(xué)會潛在可治愈胰腺癌臨床實踐指南對符合下述任一條件的胰腺癌患者推薦NAT：（1）影像學(xué)檢查不能排除胰腺外轉(zhuǎn)移；（2）患者因體能評分差或伴隨合并癥暫不適宜接受腹部大手術(shù)；（3）影像斷層掃描提示原發(fā)灶與腸系膜血管接觸；（4）CA19-9水平較高（無黃疸）提示腫瘤播散可能。(證據(jù)等級：低；推薦程度：強烈推薦)
近年來，多項大樣本回顧性研究已凸顯NAT的價值。一項來自美國MD安德森癌癥中心的單中心大樣本回顧性研究共納入622例經(jīng)術(shù)前化療或化放療的患者，盡管BRPC和LAPC在接受NAT的患者中所占比例近年來越來越高，但患者的生存期逐年升高，中位生存期已由1990年-1994年的24.1個月躍升至2010年-2014年的43.4個月。近期一項利用美國國家腫瘤數(shù)據(jù)庫的大型傾向性評分-配對分析囊括了15 237例Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受NAT的患者中位總體生存期（OS）為26個月，直接手術(shù)結(jié)合輔助化療的患者中位OS為23個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.83， 95%CI： 0.73~0.89)。一項新近發(fā)表的薈萃分析共納入38篇臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAT不僅能夠改善接受手術(shù)切除RPC和BRPC患者的生存，意向性分析同樣提示NAT與直接手術(shù)相比具有生存優(yōu)勢。
不可否認，NAT的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不夠充足和強力。既往關(guān)于胰腺癌NAT的前瞻性臨床研究多為單中心、單臂設(shè)計的Ⅰ/Ⅱ期研究，樣本量較少，限制了研究結(jié)果的證據(jù)強度；而NAT的方案也千差萬別，包括不同的化療藥物組合和（或）聯(lián)合放療等，但這些有限的臨床數(shù)據(jù)均顯示NAT的安全性及耐受性良好，并可能改善患者的生存期及手術(shù)的R0切除率，為下一步的Ⅲ期隨機對照臨床研究打下了堅實的基礎(chǔ)。2008年，一項來自瑞士的Ⅱ期臨床試驗探索了NAT對RPC的價值，28例患者接受了吉西他濱聯(lián)合順鉑的新輔助化療，結(jié)果提示該方案可改善患者的生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀態(tài)，患者的無瘤生存期及總生存期均良好。2014年，一項來自美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心的非隨機前瞻性研究［應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑作為新輔助化療方案，38例RPC患者的中位疾病特異性生存期達30.6個月。來自日本東北大學(xué)的Ⅱ期前瞻性臨床研究［納入36例RPC和BRPC患者，新輔助化療方案為吉西他濱聯(lián)合替吉奧口服，結(jié)果顯示27例接受NAT患者的中位OS達34.7個月。新輔助放療也在多個單中心小型前瞻性臨床研究中得到應(yīng)用，但大多以與吉西他濱等化療藥物相結(jié)合的化放療形式進行。2008年，來自美國MD安德森癌癥中心的兩項研究均提示，以吉西他濱為基礎(chǔ)的新輔助化放療效果良好，患者的中位OS達34個月，且在此新輔助方案的基礎(chǔ)上添加順鉑并不能進一步改善患者生存。近期一項單中心前瞻性隨機對照研究［提示，新輔助化放療（吉西他濱聯(lián)合放療）并不能改善手術(shù)的R0切除率，但該研究未完成入組目標，樣本量少，研究結(jié)果缺乏效力。新近發(fā)表的一篇來自MD安德森癌癥中心的回顧性研究比較了新輔助化放療（88%）和新輔助化療（12%）的優(yōu)劣，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受新輔助化放療患者的R0切緣比例及淋巴結(jié)陰性比例明顯高于接受新輔助化療者(91% vs 79%, P＜0.01； 53% vs 23%, P＜ 0.01)，術(shù)后局部復(fù)發(fā)比例明顯低于接受新輔助化療者(16% vs 33%, P＜0.01)，2組的OS并無明顯差異(33.6個月 vs 26.4個月, P=0.09)。
可喜的是，近期有多項大型多中心前瞻性隨機對照臨床研究正在進行中，初步結(jié)果令人鼓舞。一項來自荷蘭的PREOPANC-1研究共納入246例RPC或BRPC患者，NAT方案為放療（2.4 Gy×15 F）聯(lián)合吉西他濱同步化療10周，對照組為直接手術(shù)治療。意向性分析提示，NAT組中位OS為17.1個月，對照組中位OS為13.7個月 (HR=0.74, P=0.074)。針對接受手術(shù)切除（切緣為R0或R1）患者的亞組分析提示，NAT組的中位OS達42.2 個月，而對照組僅為16.8 個月 (P＜0.001)。來自日本的Prep-02/JSAP-05研究共納入269例無動脈侵犯的早期胰腺癌患者，NAT方案為2個周期的吉西他濱加替吉奧口服化療，術(shù)后AT方案為替吉奧口服化療。初步結(jié)果顯示，NAT組的中位OS為36.7個月，直接手術(shù)組為26.6個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.72, 95%CI：0.55~0.94, P=0.015)。2組的R0切除率及圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率均相仿。美國正在進行的SWOG S1505研究比較了改良FLOFIRINOX方案和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱（AG）方案作為NAT方案的優(yōu)劣，2個方案的治療時間均為12周，主要終點值為2年OS。前期結(jié)果提示，兩方案的耐受性及安全性均良好，NAT完成率84%，手術(shù)率77%，生存數(shù)據(jù)有待進一步觀察。
2 NAT在胰腺癌中的適用范圍
在NAT的適用范圍方面，雖然總體缺乏高等級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但各權(quán)威指南、共識大多建議BRPC接受NAT治療，并積極推動NAT在LAPC降期轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用。而針對RPC，有關(guān)NAT價值的討論仍較為激烈，這主要與缺乏強有力的循證依據(jù)有關(guān)。
由于回顧性研究存在較多偏倚，甚至利用同一個數(shù)據(jù)庫進行的回顧性分析結(jié)果也并不一致，這一點在RPC上體現(xiàn)的更為明顯。如Mokdad等利用美國國家腫瘤數(shù)據(jù)庫的回顧性分析提示，NAT可顯著提高Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者的生存期(26個月vs 23個月)。另一項同樣利用美國國家腫瘤數(shù)據(jù)庫的回顧性研究將2004年-2012年接受手術(shù)的非轉(zhuǎn)移性胰腺癌(NAT組:1541例；直接手術(shù)組：7159例)根據(jù)病理分期進行了亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在Ⅲ期胰腺癌中，NAT可明顯改善生存(中位OS：22.9個月 vs 17.3個月, P＜0.0001)，而NAT并未明顯改善Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者的生存。無獨有偶，近期另一項基于2000年-2014年美國國家腫瘤數(shù)據(jù)庫的回顧性研究顯示，對于美國癌癥聯(lián)合委員會TNM 分期Ⅰ期胰腺癌，NAT組（n=1196）和AT組（n=6222）的療效相當。上述大型回顧性研究的不足在于納入的臨床數(shù)據(jù)年代較為久遠，研究結(jié)果并不能反映近年來聯(lián)合化療方案的突破性進展?？上攵?，以FOLFIRINOX方案或AG方案為基礎(chǔ)的NAT與既往基于吉西他濱或鉑類的NAT效果已不可同日而語。雖然目前針對是否應(yīng)行NAT尚無共識，但筆者認為這將是大勢所趨。此外，一個不容忽視的現(xiàn)象是術(shù)前評估為RPC的真實分期事實上很多被低估。當前，胰腺癌的術(shù)前評估仍主要依賴于腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)。盡管斷層掃描的技術(shù)進步很大，3D重建、3D打印甚至影像組學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，但不可否認的是，由于胰腺癌固有的組織學(xué)特性（乏血供、間質(zhì)纖維化等）特點，當前的影像學(xué)檢查手段對腫瘤與血管關(guān)系的判斷仍存在較大偏差。近期一項利用美國國家腫瘤數(shù)據(jù)庫的大樣本回顧性研究顯示，術(shù)前判斷為Ⅰ期的胰腺癌65.5%術(shù)中發(fā)現(xiàn)為Ⅱ期以上；而診斷為Ⅱ期的胰腺癌33%術(shù)中發(fā)現(xiàn)為Ⅲ期或以上。若行NAT，則相應(yīng)的判斷失誤比例為46.7%和14%。多因素分析提示，接受NAT和腫瘤降期的患者可獲得更長的生存期。相似地，另一項新近研究采用了美國國家腫瘤數(shù)據(jù)庫2004年-2014年的數(shù)據(jù)，分析結(jié)果顯示有高達72.9%的術(shù)前臨床分期為Ⅰ期的胰腺癌病理證實為Ⅱ期及以上。
針對BRPC，當下的研究均認可NAT的價值，指南和共識的推薦也較為一致。以下僅介紹近期發(fā)表的研究數(shù)據(jù)。一項來自日本的多中心研究共納入884例BRPC患者，分析發(fā)現(xiàn)NAT可提高腫瘤的R0切除率，患者的OS也顯著延長（25.7個月 vs 19.0個月，P=0.015）。亞組分析顯示，新輔助化放療相較于新輔助化療可降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率，但對患者的生存期并無顯著影響。美國麻省總醫(yī)院完成的一項前瞻性、單中心、單臂Ⅱ期臨床研究的NAT方案為FOLFIRINOX化療8個周期，序貫放療聯(lián)合卡培他濱口服化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)R0切除率為97%（31/32），中位無進展生存期（PFS）為14.7個月，中位OS達37.7個月。迄今為止唯一一項前瞻性多中心研究成果來自美國國家臨床試驗網(wǎng)絡(luò)，該試驗為單臂設(shè)計，且具有中心質(zhì)控，14家會員單位共提供22例BRPC患者。NAT方案為4個周期的改良FOLFIRINOX化療序貫傳統(tǒng)放療（50.4 Gy/28 F）結(jié)合卡培他濱口服化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAT的轉(zhuǎn)化手術(shù)率為68%（15/22），聯(lián)合血管切除比例為80%（12/15），R0切除率93%（14/15），患者的中位OS達21.7個月。其中，2例患者實現(xiàn)病理上的完全緩解（13%），另有5例患者的標本殘留腫瘤細胞少于5%。
LAPC既往被歸為不可切除胰腺癌的范疇，但各種強效的多藥聯(lián)合化療方案的問世打破了這一認識。大量研究表明，NAT可使部分LAPC實現(xiàn)降期切除，并顯著改善患者的生存期。2016年發(fā)表的一項薈萃分析共納入13項研究（總計689例LAPC），分析提示LAPC應(yīng)用FOLFIRINOX方案化療的手術(shù)轉(zhuǎn)化率為26%，中位PFS為15個月，中位OS達24個月，這樣的生存數(shù)據(jù)已接近既往直接手術(shù)結(jié)合AT的RPC患者。一項來自德國的單中心回顧性研究顯示，14例LAPC患者應(yīng)用FOLFIRINOX作為新輔助化療方案，轉(zhuǎn)化手術(shù)率為29%（4/14），R0切除率100%，接受手術(shù)切除患者的中位OS長達31個月。新輔助放療結(jié)合化療同樣可使部分LAPC患者降期，研究顯示立體定向放療（ SBRT）聯(lián)合吉西他濱可使約26%（6/23）的LAPC成功降期至RPC，并降低術(shù)中陽性切緣概率。自2014年4月-2017年11月，本中心共41例LAPC患者接受了新輔助改良FOLFIRINOX化療，腫瘤的客觀反應(yīng)率為37.1%，手術(shù)轉(zhuǎn)化率達34.1%（14/41）。其中，轉(zhuǎn)化手術(shù)患者的中位OS為27.7個月，中位PFS為19.3個月；相應(yīng)的，未接受NAT的LAPC患者（n=19）中位OS和PFS分別僅8.9 和7.6 個月。
3 胰腺癌NAT的方案
由于欠缺高等級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，胰腺癌NAT的具體方案當前并無明確共識。鑒于NAT的主要目的在于術(shù)前控制腫瘤進展、降低瘤荷，甚至使腫瘤降期，而其受眾又是體能較為良好的待手術(shù)患者，因此為了盡可能實現(xiàn)病理上的完全緩解和R0切緣，應(yīng)首選強效化療方案，并視情況追加放療等治療。2019版NCCN胰腺癌臨床實踐指南指出，因缺乏足夠的研究證據(jù)，無法明確推薦特定的NAT方案；但建議NAT應(yīng)在大型醫(yī)學(xué)中心進行，并鼓勵開展相應(yīng)臨床試驗。該指南建議的NAT 方案如下:（1）FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX±序貫化放療;（2）AG方案±序貫化放療。此外，對于存在乳腺癌易感基因1/2或乳腺癌易感基因相關(guān)蛋白2突變的患者，建議方案為：（1）FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX±序貫化放療;（2）吉西他濱聯(lián)合順鉑（≥2~6周期）±序貫化放療。
FOLFIRINOX方案的主要缺點是毒性較大，毒性反應(yīng)主要包括3級以上的粒細胞缺乏、血小板減少及神經(jīng)病變等。迄今已經(jīng)有多項研究嘗試對該方案進行適度的調(diào)整以降低毒性反應(yīng)，而不顯著影響化療效果。這些方案的調(diào)整包括去除5-FU團注、降低所有化療藥物的劑量、應(yīng)用生長因子或根據(jù)UGT1A1基因型調(diào)整伊立替康的劑量等。本中心通過去除5-FU團注并降低奧沙利鉑及伊立替康劑量的方式在國內(nèi)率先對FOLFIRINOX方案進行了成功改良，并在國際著名期刊上率先發(fā)表了應(yīng)用改良FOLFIRINOX方案治療進展期胰腺癌的中國經(jīng)驗。近期，本中心發(fā)表的應(yīng)用改良FOLFIRINOX作為LAPC患者新輔助化療方案的研究提示，該方案不僅安全性好，而且效果佳，轉(zhuǎn)化手術(shù)率達34.1%，患者的中位OS達27.7個月。
AG方案相對于FOLFIRINOX方案的毒性較小，且數(shù)據(jù)顯示在晚期胰腺癌患者上AG方案的效果至少與FOLFIRINOX相當。一項來自美國的小型多中心回顧性研究共納入32例不能耐受FOLFIRNOX方案的BRPC和LAPC，轉(zhuǎn)化手術(shù)率為28.1%（9/32），R0切除率為66.7%（6/9），疾病控制率達90.6%（29/32）。另一項來自日本的回顧性研究顯示，AG方案作為BRPC的新輔助化療方案安全、有效，AG新輔助化療組的R0切除率顯著高于直接手術(shù)組（100% vs 77%, P=0.01），AG化療并不增加圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及住院費用，且AG新輔助組的無瘤生存期和總體生存期均明顯優(yōu)于直接手術(shù)組。
放療在胰腺癌NAT中的價值仍不明確。既往包括調(diào)強放療（IMRT）在內(nèi)的傳統(tǒng)放療耗時長、單位面積劑量低、效果較差。SBRT等新技術(shù)的問世使這些傳統(tǒng)放療的劣勢得到了根本改變。SBRT的優(yōu)勢在于治療時間短、局部劑量高，且靶區(qū)定位精確。一項來自美國約翰霍普金斯醫(yī)院的回顧性研究比較了傳統(tǒng)的新輔助化放療（n=107）和新輔助SBRT（n=61）的安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管SBRT組的腫瘤分期更晚、血管侵犯率更高，但2組的圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率相當，表明SBRT作為NAT的安全性良好。另一項來自美國科羅拉多大學(xué)醫(yī)院的回顧性研究比較了SBRT（n=75）與IMRT（n=16）作為NAT的優(yōu)劣，結(jié)果提示兩者在腫瘤的R0切除率和患者生存期等指標上結(jié)果相似。一項Ⅱ期前瞻性研究評估了新輔助SBRT作為BRPC術(shù)前局部控制手段的價值，結(jié)果顯示SBRT的耐受性良好，腫瘤的R0切除率為92%（11/12），但腫瘤的1年局部復(fù)發(fā)率高達60%（6/12），提示SBRT作為NAT手段仍需在靶區(qū)、劑量等方面進一步完善。由此可見，SBRT在胰腺癌NAT中的應(yīng)用雖有曙光，但距離大規(guī)模臨床應(yīng)用仍有很長的路要走。
當然，在大量高等級循證依據(jù)出現(xiàn)之前，討論哪個方案最適合作為胰腺癌NAT似乎為時尚早。目前正在進行的研究所采用的NAT方案種類繁多，例如PREOPANC-1研究采用放療加吉西他濱同步化療，Prep-02/JSAP-05研究采用吉西他濱聯(lián)合替吉奧口服，而SWOG S1505研究則比較改良FOLFIRINOX方案和AG方案作為NAT的效果。究竟哪個方案最優(yōu)？我們拭目以待。
4 胰腺癌NAT的治療周期
有關(guān)胰腺癌NAT的標準治療周期目前并無定論，已發(fā)表的研究數(shù)據(jù)從2個月、12周直至半年以上不等。NAT究竟需要多久？這實際上取決于如何科學(xué)評估NAT的效果。
當前，對NAT效果的評估主要依賴于影像學(xué)檢查和血清腫瘤相關(guān)指標的變化趨勢，但并無準確預(yù)測NAT后腫瘤可切除性的指標或指標組合。一項來自美國麻省總醫(yī)院新近發(fā)表的回顧性研究共納入141例BRPC和LAPC患者，試圖探索能夠準確預(yù)測NAT后腫瘤可切除性的指標。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管成功手術(shù)切除患者的術(shù)前CA19-9水平（21 U/ml vs 40 U/ml, P=0.03）及腫瘤直徑（2.3 cm vs 3.0 cm, P=0.03）明顯低于未成功切除者，但遺憾的是本研究未鑒定出任何能準確預(yù)測腫瘤可切除的指標。多因素分析提示，CA19-9＞100 U/ml及從腫瘤確診到手術(shù)的間隔時間＞8個月為影響患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素。此外，影像學(xué)上的明顯好轉(zhuǎn)也并非判斷NAT療效的必要條件，這一點已得到學(xué)術(shù)界的廣泛認同。因此，對NAT之后影像學(xué)評估無進展的胰腺癌應(yīng)積極開展手術(shù)探查。
CA19-9是評估胰腺癌對治療反應(yīng)的常用指標，但當前研究顯示只有CA19-9水平降至正常才能改善預(yù)后。一項來自美國加州大學(xué)洛杉磯分校的回顧性研究顯示，NAT的時間是影響患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素，研究者建議應(yīng)給予6個月或以上的NAT。但研究同時也發(fā)現(xiàn)，若CA19-9水平降至正常，無論NAT是否達到6個月患者的生存期相似。無獨有偶，一項來自美國威斯康星大學(xué)的回顧性研究共納入了131例接受NAT后手術(shù)的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CA19-9水平經(jīng)NAT后降至正常是改善患者預(yù)后的獨立預(yù)測指標，而CA19-9水平的顯著下降（未達正常）并不能顯著改善生存。此外，一項來自日本的研究同樣顯示，在吉西他濱聯(lián)合替吉奧新輔助化療后血清腫瘤指標降至正常是改善患者生存的獨立預(yù)測指標。
除了影像學(xué)表現(xiàn)和腫瘤標志物水平，學(xué)術(shù)界也在積極探索新的療效評估指標。液體活組織檢查是精準醫(yī)療的一個重要方向，通過檢測外周血的循環(huán)腫瘤細胞、循環(huán)腫瘤DNA等有望實現(xiàn)對機體腫瘤負荷的準確監(jiān)測，但該技術(shù)尚處于探索階段。本中心通過對38例接受一線FOLFIRINOX化療患者的外周血進行循環(huán)腫瘤細胞游離DNA（cfDNA）檢測，發(fā)現(xiàn)cfDNA的含量與腫瘤負荷相關(guān)，且可用于監(jiān)測腫瘤對FOLFIRINOX化療的反應(yīng)。此外，NAT后機體組成的變化也可能用于評估NAT的療效及預(yù)測腫瘤的可切除性。近期研究提示，患者肌肉組織的增加與腫瘤的可切除性緊密相關(guān)；相應(yīng)地，脂肪含量的增加則將加大腫瘤無法切除的風險。
5 其他思考
關(guān)于胰腺癌NAT，除了上述幾方面內(nèi)容，還有很多需要關(guān)注的其他問題。筆者總結(jié)為以下幾點，相信隨著循證依據(jù)的增加和臨床經(jīng)驗的積累，這些問題也將迎刃而解。
首先，NAT患者術(shù)后的AT方案和療程目前尚無統(tǒng)一共識，關(guān)于這個問題的研究數(shù)據(jù)也極為有限。NCCN胰腺癌臨床實踐指南并未給出明確的推薦，僅指出AT方案要基于腫瘤對NAT方案的反應(yīng)及其他臨床考量。2016年美國臨床腫瘤學(xué)會潛在可治愈胰腺癌指南推薦包括術(shù)前NAT在內(nèi)總計6個月的AT(證據(jù)等級：低；推薦程度：強烈推薦)，但并未對具體的方案做出具體推薦。一項來自美國威斯康星大學(xué)的回顧性研究評估了NAT及根治性切除術(shù)后AT的價值。該研究共納入234例RPC和BRPC患者，均接受了術(shù)前NAT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受AT和未接受AT的患者中位OS分別為42.3和34.1個月（P=0.29），在淋巴結(jié)陽性的患者中2組的中位OS分別為29.5和 23.2個月（P=0.02），而淋巴結(jié)陰性的2組患者中位OS均為45個月（P=0.86）。該結(jié)果提示，在接受了NAT的患者中，AT可能僅對存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者有益。
其次，NAT需要腫瘤活組織檢查或細胞學(xué)檢查的結(jié)果，這對NAT的廣泛開展造成一定挑戰(zhàn)。對一些病灶小、位置差的腫瘤，獲得陽性病理結(jié)果并非易事；且穿刺導(dǎo)致的嚴重胰瘺、出血、感染等并發(fā)癥時有發(fā)生。這將不僅增加患者的風險和醫(yī)療負擔，影響NAT的及時給予，更有導(dǎo)致腫瘤播散的風險。
最后，現(xiàn)在學(xué)術(shù)界仍有反對NAT的聲音，擔心NAT會延誤手術(shù)治療。在不同的研究報道中亦有部分RPC或BRPC患者在NAT期間發(fā)生腫瘤進展而失去手術(shù)機會。但NAT的支持者認為這正體現(xiàn)了NAT的篩選作用，腫瘤對一線化療方案的抵抗提示預(yù)后不良，患者并不能從手術(shù)切除中獲益。
6 展望
總而言之，胰腺癌的NAT趨于常態(tài)性開展，該領(lǐng)域已成為胰腺癌研究領(lǐng)域的新“紅?！薄１M管尚缺乏強有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但當前的總體趨勢是學(xué)術(shù)界越來越接受NAT作為不伴遠處轉(zhuǎn)移的胰腺癌治療中不可或缺的一部分。盡管關(guān)于NAT尚有很多問題當前無法回答，但持續(xù)的臨床實踐會不斷充實NAT的根基。可以預(yù)見，在未來越來越多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的有力加持下，胰腺癌的NAT將更為安全、高效。
引證本文：梁廷波. 胰腺癌新輔助治療的現(xiàn)狀與展望[J]. 臨床肝膽病雜志, 2019, 35(5): 946-952.
