抗擊“癌中之王”！《Narure》：免疫聯(lián)合療法對(duì)胰腺癌控制率達(dá)77%！
胰腺癌，被稱(chēng)為“癌中之王”不是沒(méi)有道理的。盡管隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，大部分癌癥生存率都在提高，但胰腺癌的生存率卻始終不到6%，甚至是所有惡性腫瘤中，生存率最差，死亡率最高的癌癥。胰腺癌的死亡率如此之高，而臨床上又缺乏有效應(yīng)對(duì)策略，常規(guī)的手術(shù)、放化療，甚至所向披靡的PD-1抑制劑，也拿胰腺癌這塊“硬骨頭”沒(méi)辦法。最近，一項(xiàng)發(fā)表于《Nature》的研究似乎打開(kāi)了征服胰腺癌的大門(mén)，研究人員發(fā)現(xiàn)，正是因?yàn)橐认侔┲蠧D8+T細(xì)胞數(shù)量太少，而使得它對(duì)免疫治療效果不敏感，而如果能夠激活腫瘤內(nèi)部T細(xì)胞數(shù)量，就能激發(fā)免疫反應(yīng)，達(dá)到治療效果。△ BL-8040，一種CXCR4拮抗劑，與派姆單抗聯(lián)合化療用于胰腺癌：COMBAT試驗(yàn)因此，采用“協(xié)同作戰(zhàn)”方式，將胰腺癌高表達(dá)的CXCR4抑制劑配合PD-1抑制劑和化療聯(lián)合使用，疾病控制率達(dá)到77%，其中35%的患者實(shí)現(xiàn)了客觀緩解，緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到7.8個(gè)月，這些數(shù)據(jù)都是胰腺癌治療多年來(lái)難得的進(jìn)步。01 胰腺癌為何如此難治？——腫瘤內(nèi)環(huán)境T細(xì)胞的缺失絕大部分患者在診斷胰腺癌半年內(nèi)就會(huì)死亡，它的高死亡率讓人“聞風(fēng)喪膽”。為何胰腺癌一發(fā)現(xiàn)就是晚期，還這么難治療呢？當(dāng)然，這與胰腺癌早期癥狀不明顯有一定關(guān)系，胰腺位于腸子后面，位置太深，內(nèi)臟感覺(jué)不敏感，平時(shí)又沒(méi)有痛感，很容易忽略，等到出現(xiàn)腹痛、黃疸等癥狀時(shí)，往往為時(shí)已晚。△ 胰腺癌在臨床是很難被發(fā)現(xiàn)，CT可幫助嚴(yán)格確診另外，胰腺癌有厚重的細(xì)胞外基質(zhì)作為防護(hù)殼，抑制性極強(qiáng)的免疫微環(huán)境，加上狡詐多端的癌細(xì)胞，增加了它的治療難度。胰腺癌的根治手術(shù)，被認(rèn)為是普外科里面最難，耗時(shí)最長(zhǎng)的手術(shù)之一。而且，癌細(xì)胞對(duì)放療和化療不敏感，放化療治療效果差，還缺乏特效的靶向治療藥物，除了手術(shù)治療，其他的治療手段效果都比較差。這些臨床上的的困難主要基于胰腺癌細(xì)胞的惡性程度，而經(jīng)過(guò)不斷探索，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)被忽視的重要因素——腫瘤微環(huán)境。在胰腺癌的腫瘤微環(huán)境中，CD8+T細(xì)胞的數(shù)量實(shí)在是太少，而我們知道，T細(xì)胞才是對(duì)抗腫瘤最有效最強(qiáng)力的“殺手”。難怪就連所向披靡的免疫檢查點(diǎn)抑制劑都拿胰腺癌沒(méi)辦法。因?yàn)榫退忝庖邫z查點(diǎn)抑制劑能穿越重重屏障抵達(dá)腫瘤部位，也很難調(diào)動(dòng)起足夠強(qiáng)大的抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)。02 “三聯(lián)療法”提升T細(xì)胞數(shù)量，胰腺癌控制率高達(dá)77%！這個(gè)發(fā)現(xiàn)，似乎給科學(xué)家們指引了新方向。在本次實(shí)驗(yàn)中，研究人員選擇了在癌細(xì)胞中普遍高表達(dá)的CXCR4抑制劑，這也是近年來(lái)頗受關(guān)注的新星。實(shí)驗(yàn)的原理是，通過(guò)抑制CXCR4一方面可以增加腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)還可以針對(duì)一下胰腺癌細(xì)胞外基質(zhì)中，大量存在的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）。這樣雙管齊下，就能削弱胰腺癌腫瘤微環(huán)境對(duì)于免疫治療的不利影響。△ 圖上的每一個(gè)要素，都可能對(duì)免疫治療效果有影響另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，CXCR4抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)合使用下，也存在協(xié)作增效性，效果也很不錯(cuò)。那么，如果加入化療，會(huì)不會(huì)有更大驚喜？于是，研究人員進(jìn)行了COMBAT試驗(yàn)。首先，實(shí)驗(yàn)人員需要驗(yàn)證BL-8040+帕博利珠單抗，作為后線治療的安全性和初步療效。在參與實(shí)驗(yàn)的29名患者中，BL-8040+帕博利珠單抗的整體疾病控制率為34.5%，效果不是很理想。但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，療效主要體現(xiàn)在二線治療的16名患者當(dāng)中，他們的中位生存期達(dá)到7.5個(gè)月，明顯優(yōu)于此前FDA批準(zhǔn)的伊立替康脂質(zhì)體+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案的生存期（6.1個(gè)月）。△ 三線及三線以上的患者，把左邊的患者整體生存期拉得好低各種檢測(cè)結(jié)果也提示，BL-8040+帕博利珠單抗的治療，增加了外周血中活化T細(xì)胞的水平，減少了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，浸潤(rùn)到腫瘤內(nèi)的CD8+T細(xì)胞也明顯增多。△ 活化T細(xì)胞是側(cè)面衡量療效的手段基于這些結(jié)果，研究人員又在BL-8040+帕博利珠單抗的基礎(chǔ)上，加用伊立替康脂質(zhì)體+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣的三藥化療方案進(jìn)行治療。在22名患者中有7名實(shí)現(xiàn)部分緩解，客觀緩解率為32%，而中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到了7.8個(gè)月，明顯優(yōu)于單純化療。再算上10名治療后病情未進(jìn)展的患者，整體的疾病控制率（DCR），達(dá)到了77%！△ 緩解和疾病控制，持續(xù)時(shí)間都不差三藥化療的方案明顯療效更為顯著，也更適合免疫治療的患者，雖然看似用藥很多，但實(shí)驗(yàn)中不良事件的發(fā)生率也比較低，該項(xiàng)治療方案也是安全可耐受的。我們普遍認(rèn)為T(mén)細(xì)胞是對(duì)抗腫瘤的主要力量，沒(méi)想到，在打入腫瘤內(nèi)部的T細(xì)胞，仍然可以發(fā)揮免疫應(yīng)答功能，在內(nèi)部瓦解癌癥老巢。相信隨著生物醫(yī)療的不斷發(fā)展，更多有趣又驚喜的新發(fā)現(xiàn)，將為徹底攻克難治型癌癥帶來(lái)新治療策略，給這部分癌癥患者重生的希望。
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)
點(diǎn)擊舉報(bào)。
